基於氯高鐵血紅素衍生物的抗微生物劑的製作方法
2023-04-26 01:28:06 1
專利名稱：基於氯高鐵血紅素衍生物的抗微生物劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及生物有機化學領域，並涉及新穎的抗微生物劑和氯高鐵血紅素衍生物組合物的開發以及新穎的氯高鐵血紅素衍生物的生產。
背景技術：
已知人類和動物的許多危險疾病是由微生物(諸如細菌和微真菌)造成。細菌會造成流行病，諸如霍亂、傷寒、副傷寒、瘟疫、白喉、土拉菌病、布魯桿菌病、以及肺結核、敗血症(血液中毒)、麻風、梅毒和其它流行病。在動物中，細菌會造成馬鼻疽、炭疽、肺結核和其它疾病。真菌病主要影響皮膚和黏膜，具體實例是角膜黴菌病、小孢子菌病(miciOsporum)、髮癬菌病和隱球菌病。與微生物鬥爭的策略包括施用抗微生物劑，諸如抗細菌劑(包括抗生素)和抗真菌劑。但是，許多已知的藥劑具有缺點，諸如毒性、對蛋白水解酶的敏感性、溶血效應和抗微生物活性範圍不足。具體地，細菌會迅速地形成對已知抗微生物劑(主要是抗生素)的抗性。在該背景下，不會造成抗性的新穎的無毒的且生物相容的抗微生物劑的搜尋具有極大利益。已知氯高鐵血紅素具有針對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗微生物活性[Y· Nitzan, H. Ladan, S. Gozansky 和 Z. Malik, 「Characterization of HeminAntibacterial Action on Staphylococcus aureus,，，FEMS Microbiol. Lett. ,1987,Vol. 48 (3)，第401-406頁]。但是，氯高鐵血紅素作為抗細菌劑的應用，受到它的水不溶性、溶血活性和短期抗細菌效應的阻礙。為了設計生物活性衍生物，已經嘗試通過用胺基酸和肽進行綴合來修飾氯高鐵血紅素。作為通過製備對應的醯胺來修飾氯高鐵血紅素的羧基的結果，已經製備和表徵了通式⑴的化合物，其中RjPR2相同地或不同地是-OH或胺基酸或肽部分，且其中札和民不可同時是_0H。
權利要求
1.通式(I)化合物或其異構體或異構體混合物或者其藥學上可接受的鹽作為抗微生物劑的應用，
2.根據權利要求I所述的應用，其中所述抗微生物劑是抗細菌劑。
3.根據權利要求2所述的應用，其中所述抗細菌劑對革蘭氏陽性的葡萄球菌屬、芽孢桿菌屬、腸球菌屬和/或微球菌屬細菌屬有活性。
4.根據權利要求3所述的應用，其中所述細菌選自金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和藤黃微球菌種。
5.根據權利要求3所述的應用，其中所述細菌是金黃色葡萄球菌209P、糞腸球菌BKM B-871、藤黃微球菌BKM Ac-2230、金黃色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黃色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533、幾腸球菌No. 559或屎腸球菌No. 569株。
6.根據權利要求I所述的應用，其中所述抗微生物劑是抗真菌劑。
7.根據權利要求6所述的應用，其中所述抗真菌劑對念珠菌屬和/或隱球菌屬微真菌屬有活性。
8.根據權利要求7所述的應用，其中所述微真菌是新型隱球菌或白色念珠菌。
9.根據權利要求6所述的應用，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隱球菌No. 3465 株。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的應用，其中在通式(I)化合物中 R1 和 R2 中的任一個是-OH，且另一個是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短桿菌妝 D)、-N5-環-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短桿菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ； 或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe, -NHCH (CH2OH) CH2OH、-NHCH2CH (OH)CH2OH> -Glu (ArgOMe) -ArgOMe、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是組胺部分一HN_CH2 —CH2
11.一種抗微生物劑，它是通式(I)的氯高鐵血紅素衍生物
12.根據權利要求11所述的抗微生物劑，它是抗細菌劑。
13.根據權利要求12所述的抗微生物劑，它對革蘭氏陽性的葡萄球菌屬、芽孢桿菌屬、腸球菌屬和/或微球菌屬細菌屬有活性。
14.根據權利要求13所述的抗微生物劑，其中所述細菌選自金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和藤黃微球菌物種。
15.根據權利要求13所述的抗微生物劑，其中所述細菌是金黃色葡萄球菌209P、糞腸球菌BKM B-871、藤黃微球菌BKM Ac-2230、金黃色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黃色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533、幾腸球菌No. 559或屎腸球菌No. 569株。
16.根據權利要求11所述的抗微生物劑，它是抗真菌劑。
17.根據權利要求16所述的抗微生物劑，它對念珠菌屬和/或隱球菌屬微真菌屬有活性。
18.根據權利要求17所述的抗微生物劑，其中所述微真菌是新型隱球菌或白色念珠菌。
19.根據權利要求17所述的抗微生物劑，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隱球菌No. 3465株。
20.根據權利要求11-19中任一項所述的抗微生物劑，其中在通式(I)化合物中， R1 和 R2 中的任一個是-OH，且另一個是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短桿菌妝 D)、-N5-環-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短桿菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ； 或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe, -NHCH (CH2OH) CH2OH、-NHCH2CH (OH)CH2OH> -Glu (ArgOMe) -ArgOMe、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是組胺部分一
21.一種具有抗微生物活性的藥物組合物，它包含式(I)化合物或其異構體或異構體混合物或者其藥學上可接受的鹽作為活性成分，所述活性成分配製在藥學上可接受的載體或賦形劑中，
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，它是抗細菌劑。
23.根據權利要求22所述的藥物組合物，它對革蘭氏陽性的葡萄球菌屬、芽孢桿菌屬、腸球菌屬和/或微球菌屬細菌屬有活性。
24.根據權利要求23所述的藥物組合物，其中所述細菌選自金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和藤黃微球菌物種。
25.根據權利要求23所述的藥物組合物，其中所述細菌是金黃色葡萄球菌209P、糞腸球菌BKM B-871、藤黃微球菌BKM Ac-2230、金黃色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黃色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533或幾腸球菌No. 559或屎腸球菌No. 569株。
26.根據權利要求21所述的藥物組合物，它是抗真菌劑。
27.根據權利要求26所述的藥物組合物，它對念珠菌屬和/或隱球菌屬微真菌屬有活性。
28.根據權利要求27所述的藥物組合物，其中所述微真菌是新型隱球菌或白色念珠菌。
29.根據權利要求27所述的藥物組合物，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隱球菌No. 3465株。
30.根據權利要求21-29中任一項所述的藥物組合物，其中在通式(I)化合物中， R1 和 R2 中的任一個是-0H，且另一個是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短桿菌妝 D)、-N5-環-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短桿菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ；或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe (XV)、-NHCH (CH2OH) CH2OH, -NHCH2CH (OH) CH2OH,-Glu (ArgOMe)-ArgOMe(XVIII)、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是組胺部分一HN_CH2 —CH2
31.一種用於治療或預防由細菌或微真菌造成的疾病的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用根據權利要求11-20中任一項所述的試劑或根據權利要求21-30中任一項所述的藥物組合物。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述疾病是由細菌造成的疾病。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述細菌是革蘭氏陽性的葡萄球菌屬、芽孢桿菌屬、腸球菌屬或微球菌屬。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述細菌選自金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和藤黃微球菌物種。
35.根據權利要求33所述的方法，其中所述細菌是金黃色葡萄球菌209P、糞腸球菌BKM B-871、藤黃微球菌BKM Ac-2230、金黃色葡萄球菌No. 25923ATCC、金黃色葡萄球菌No. 100KC、表皮葡萄球菌No. 533、幾腸球菌No. 559或屎腸球菌No. 569株。
36.根據權利要求31所述的方法，其中所述疾病是由微真菌造成的疾病。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述微真菌是念珠菌屬或隱球菌屬。
38.根據權利要求37所述的方法，其中所述微真菌是新型隱球菌或白色念珠菌。
39.根據權利要求37所述的方法，其中所述微真菌是白色念珠菌No.927或新型隱球菌No. 3465 株。
40.根據權利要求31-39中任一項所述的方法，其中在通式(I)化合物中， R1 和 R2 中的任一個是-OH，且另一個是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中 X = Trp 或 Phe 或Tyr (短桿菌妝 D)、-N5-環-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短桿菌妝 S)、-Arg-Gly-Asp-OH或-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH ； 或 R1 和 R2 各自是-NHCH2CH20H、-GlyOMe, -NHCH (CH2OH) CH2OH、-NHCH2CH (OH)CH2OH> -Glu (ArgOMe) -ArgOMe、-HA 或-Arg-ArgOMe, 其中HA是組胺部分
41.一種殺菌的和/或消毒的組合物，其包含如在權利要求I中要求保護的通式(I)化合物。
42.根據權利要求41所述的殺菌的和/或消毒的組合物，其包含如在權利要求10中要求保護的通式(I)化合物。
43.通式(I)的氯高鐵血紅素衍生物或其異構體或異構體混合物，或者其藥學上可接受的鹽
44.根據權利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一個是-Arg-Gly-Asp-OH，或其異構體或異構體混合物或者其藥學上可接受的鹽。
45.根據權利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一個是-Val-Gly-Ala-(D-Leu)-Ala-(D-Val)-Val-(D-Val)-Trp-(D-Leu)-X-(D-Leu)-Trp-(D-Leu)-Trp-NHCH2CH2OH,其中X = Trp、Phe或Tyr (短桿菌肽D),或其異構體或異構體混合物或者其藥學上可接受的鹽。
46.根據權利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一個是-Ns-環-(Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val) 2 (短桿菌肽S)，或其異構體或異構體混合物或者其藥學上可接受的鹽。
47.根據權利要求43所述的化合物，其中R1= R2 = -NHCH2CH2OH,或者其藥學上可接受的鹽。
48.根據權利要求43所述的化合物,其中R1= R2 = -GlyOMe,或者其藥學上可接受的鹽。
49.根據權利要求43所述的化合物，其中R1= R2 = -NHCH(CH2OH) CH2OH,或者其藥學上可接受的鹽。
50.根據權利要求43所述的化合物，其中R1= R2 = -NHCH2CH(OH) CH2OH,或者其藥學上可接受的鹽。
51.根據權利要求43所述的化合物,其中R1=民=-Glu (ArgOMe)-ArgOMe,或者其藥學上可接受的鹽。
52.根據權利要求43所述的化合物,其中R1= R2 = -HA,或者其藥學上可接受的鹽。
53.根據權利要求43所述的化合物，其中R1和R2之一是-0H，且另一個是-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Phe-OH,或其異構體或異構體混合物或者其藥學上可接受的鹽。
54.根據權利要求43所述的化合物,其中R1= R2 = -Arg-ArgOMe,或者其藥學上可接受的鹽。
55.一種用於生產在權利要求43-54的任一項中要求保護的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使在羧基處被活化的氯高鐵血紅素衍生物與氨基組分反應。
56.根據權利要求55所述的方法，其中所述活化的氯高鐵血紅素衍生物是氯高鐵血紅素6，7- 二 -N-氧基琥珀醯亞胺酯或氯高鐵血紅素6 (7)-單-N-氧基-5-降冰片烯-2，3- 二甲醯亞胺酯，且所述溶劑是N，N- 二甲基甲醯胺。
57.根據權利要求55所述的方法，其中使用焦碳酸二叔丁酯來活化氯高鐵血紅素的羧基之一，該方法在有吡啶存在下在N，N-二甲基甲醯胺中進行。
全文摘要
本發明涉及新穎的基於通式(I)的氯高鐵血紅素衍生物的抗微生物劑(包括抗細菌劑和抗真菌劑)和組合物，也涉及新穎的氯高鐵血紅素衍生物的生產。基於氯高鐵血紅素衍生物的抗細菌劑的優點是它們的生物相容性、生物可降解性、對危害人類的抗性細菌和廣泛傳播的微真菌的高度有效性以及沒有毒性和副作用。
文檔編號A61K38/42GK102906110SQ201080048604
公開日2013年1月30日 申請日期2010年9月8日 優先權日2009年9月10日
發明者V·E·尼伯爾辛, G·A·哲爾塔基納 申請人:製藥有限責任公司