磺胺多辛的製備方法

2023-04-25 22:43:01

專利名稱：磺胺多辛的製備方法
技術領域：
本發明屬於磺胺類抗菌藥物製備技術領域，具體涉及一種磺胺多辛的製備方法。
背景技術：
磺胺多辛(SDM)的化學名為4-(對氨基磺醯胺基)5，6- 二甲氧基嘧啶；英文名稱為Sulfadoxine ;拉丁名為Sulphamethoxinum 或 Sulfadimoxine ;分子式為 C12H14O4N4S ；分子量為310. 33。
磺胺多辛也稱周效磺胺、磺胺鄰二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6 二甲氧基嘧啶，為白色或類白色結晶性粉末，味微苦、無臭、遇光漸變色，微溶於水、甲醇和乙醇，不溶於乙醚，可溶於氫氧化鈉和稀無機酸中，屬於磺胺類抗菌藥物。磺胺多辛具有療效長和毒性低的特點，可以治療一般的炎症，如上呼吸道感染扁導體炎、菌痢腸炎和皮膚感染等，並且與其他藥配伍對治療肺結核淋巴結核等具有一定的療效，亦能治療瘧疾。此外還可作為風溼性病的預防用藥。我國將磺胺多辛列入《中國高新技術產品出口目錄》(2003)中。磺胺多辛在已公開的中國專利文獻中甚少，經檢索，僅檢取有ZL200410014838. 2介紹的周效磺胺的製備方法。目前公知的也即被業界所採用的磺胺多辛的製備方法大致有以下四種第一種方法是將甲氧乙酸甲酯與草酸二乙酯經克氏、環合(即環合反應，用於製備5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶二鈉，也稱4，6_ 二氯-5-甲氧基礎嘧啶)、氯化、縮合和甲氧化反應製得；第二種方法是將丙二酸二乙酯與甲醯胺環合經溴化、氯化、縮合和甲氧化反應製得；第三種方法是將甲氧乙酸甲酯經溴化、氰化、環合、脫硫、氯化、縮合和水解酸析反應製得；第四種方法是將4-磺胺-6甲氧基嘧啶(即長效磺胺)溴化、甲氧化和水解酸析反應製得。上述四種方法的後三種方法有著共同的特點，S卩，都存在溴化和單羥基嘧啶氯化反應步驟，由於需要使用溴素作為原料，因此對設備要求較高，並且對人體具有一定的毒害性。此外，單羥基嘧啶氯化反應的收率僅為40%左右，難以適合工業化放大生產要求，更確切地講沒有工業化生產的價值。因此，人們並不器重於後三種方法，而普遍使用第一種方法，前述的ZL200410014838. 2即屬於第一種方法。第一種方法步驟雖然比較多，但是所用原料均較易獲得，工藝亦較為成熟，收率也較為穩定，此外對設備要求不高，易於進行生產。上述第一種方法所存在的欠缺基本上由發明專利申請公布號CN102311393A公布的「磺胺多辛的製備方法」所消除。但是CN102311393A、CN102304094A (周效磺胺及其中間體的製備方法)和CN102304095A (—種周效磺胺的製備方法)的環合反應步驟存在以下通弊一是由於物料難以在較短的時間內達到均勻的混合效果，因此只能通過延長時間予以彌補，從而導致反應過程冗長並且浪費能源；二是由於甲醯胺及甲氧基丙二酸甲乙酯以滴加方式加入到甲醇鈉中有失合理性，致使液滴顆粒粗大，增加攪拌難度並且影響反應效果(即難以完全反應);三是難以保障產品純度，因為，由於在環合反應中採用了酸析，並且對母液套用，使物料(產物)粘性增大而易對雜質包裹，最終將雜質帶入產品中；四是環合反應中採用酸析會造成對設備的嚴重腐蝕；五是溶劑回收時間冗長，耗能大；六是成品或稱產品磺胺多辛純度很難再有提升的餘地或稱空間。鑑上，有必要對已有技術中的磺胺多辛的製備方法加以改進，下面將要介紹的技術方案便是在這種背景下產生的。

發明內容
本發明的任務在於提供一種有助於使物料在短時間內達到均勻的混合效果而藉以縮短反應時間並且體現節約能源、有利於改善甲醯胺及甲氧基丙二酸甲乙酯加入到甲醇中的加入方式而藉以保障液滴顆粒細微並且使反應更加完全、有便於摒棄酸析而藉以避免套用母液以確保產品純度並且顯著減輕對設備的嚴重腐蝕和有益於縮短溶劑回收時間而藉以減少能源消耗的磺胺多辛的製備方法。本發明的任務是這樣來完成的，一種磺胺多辛的製備方法，包括環合反應，特徵在於:
所述的環合反應為首先向具有雙螺帶攪拌器的反應釜中投入甲醇鈉溶液，並且在攪拌狀態下加熱，接著以噴霧方式將甲醯胺和甲氧基丙二酸甲乙酯以霧狀同時加入到反應釜內，並且控制反應溫度，同時對反應過程中產生的溶劑進行回收，回收至盡後加水冷卻結晶，離心甩幹，出料並且在真空狀態下烘乾，得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉。在本發明的一個具體的實施例中，所述的控制反應溫度是將反應溫度控制為40-100 0C
在本發明的另一個具體的實施例中，所述的固體甲醇鈉、甲醯胺和甲氧基丙二酸甲乙酯三者的重量比為O. 5-1. 2 O. 5-1 O. 9-1. I0在本發明的又一個具體的實施例中，所述的固體甲醇鈉的含量為> 98. 5%。在本發明的再一個具體的實施例中，所述的冷卻結晶的溫度為5_25°C。在本發明的還有一個具體的實施例中，所述的烘乾所用的設備為雙錐迴轉乾燥器，所述的真空的真空度為彡-O. 08MPa，烘乾溫度為80-140°C。在本發明的更而一個具體的實施例中，所述的對反應過程中產生的溶劑進行回收是指對反應過程中產生的甲醇及氨氣進行回收。本發明提供的技術方案的優點之一，由於使用了帶有雙螺帶攪拌反應釜，因而能使物料相互擴散、對流、剪切、錯位和輻射狀運動，從而在極短的時間內達到混合均勻的效果，使反應時間縮短；之二，採用噴霧方式加入甲醯胺和甲氧基丙二酸甲乙酯，使噴出的物料以水霧狀態，液滴顆粒極其細微，噴射角度寬而均勻，增加攪拌的有效性，使反應更加完全；之三，變已有技術中的的酸析為鹼析，因而無需套用母液而不會引起產物粘性增大進而產生對雜質包裹，並且使生成的帶有結晶性顆粒的雙羥基鈉鹽易脫水乾燥，減少雜質的帶入成品，從而可保障產品純度；之四，由於採用了鹼析，因此有利於避免損及設備，延長設備的使用壽命；之五，由於採用了固體甲醇鈉，因而可減少溶劑的回收時間，節約能源；之六，由於得到的5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶的純度高而得以保障所製備的最終成品磺胺多辛的純度高，有關物質< O. 5%，符合國外藥典標準要求。
具體實施例方式為了使專利局的審查員尤其是公眾能夠更加清楚地理解本發明的技術實質和有益效果，申請人將在下面以實施例的方式作詳細說明，但是對實施例的描述均不是對本發明方案的限制，任何依據本發明所作出的僅僅為形式上的而非實質性的等效變換都應視為本發明的技術方案範疇。實施例1 :
本發明提供的磺胺多辛的製備方法包括環合反應。環合反應為
將按重量計的並且含量為99. 5%的固體甲醇鈉171kg投入到帶有雙螺帶攪拌器的反應釜中，並且在攪拌狀態下加熱至40°C，接著通過流體噴霧嘴將按重量計的甲醯胺310kg和甲氧基丙二酸甲乙酯310kg同時以霧狀加入到反應釜內反應，反應溫度即為前述的40°C，同時對產生的甲醇與氨氣進行回收，噴霧結束，回收溶劑至盡加水，攪拌冷卻結晶，冷卻結晶溫度25°C，結晶完全析出後離心甩幹，出料倒入雙錐迴轉乾燥器內，在真空度彡-O. 08MPa和溫度110°C烘乾，得到278kg環合反應產物即得到5-甲氧基_4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用即用於下一工序的氯化反應，其中收率為84. 85%。本實施例中所述的固體甲醇鈉優選而非限於地使用由中國山東省淄博市精超化工有限公司生產的含量大於99. 5%，游離鹼為小於O. 5%的固體甲醇鈉，而所述的雙錐迴轉乾燥器優選而非絕對限於地使用由中國山東省萊州市三盛化工機械有限公司生產的雙錐迴轉乾燥機。實施例2
將按重量計的並且含量為98. 5%的固體甲醇鈉342kg投入到帶有雙螺帶攪拌器的的反應釜中，並且在攪拌狀態下加熱至100°C，接著通過流體噴霧嘴將按重量計的甲醯胺215kg和甲氧基丙二酸甲乙酯279kg同時以霧狀加入到反應爸內反應,反應溫度即為前述的100°C，同時對產生的甲醇和氨氣進行回收，噴霧結束，回收溶劑至盡加水，攪拌冷卻結晶，冷卻結晶溫度15°C，結晶完全析出後離心甩幹，出料倒入雙錐迴轉乾燥器內，在真空度彡-O. 08MPa，溫度80°C烘乾，得到255kg環合反應產物即得到5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為86. 48%。其餘均同對實施例I的描述。實施例3:
將按重量計的並且含量為99%的固體甲醇鈉256. 5kg投入到帶有雙螺帶攪拌器的反應釜中，並且在攪拌狀態下加熱至70°C，接著通過流體噴霧嘴將按重量計的甲醯胺120kg和甲氧基丙二酸甲乙酯341kg同時以霧狀噴入到反應釜內反應，反應溫度即為前述的70°C，同時對產生的甲醇和氨氣進行回收，噴霧結束，回收溶劑至盡加水，攪拌冷卻結晶，冷卻結晶溫度5°C，結晶完全析出後離心甩幹，出料倒入雙錐迴轉乾燥器內，在真空度彡O. 08MPa,溫度140°C烘乾，得到301kg環合反應產物即得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為83. 52%。其餘均同對實施例I的描述。實施例4
將按重量計的並且含量為98. 5%的固體甲醇鈉256. 5kg投入到帶有雙螺帶攪拌器的反應釜中，並且在攪拌狀態下加熱至100°C，接著通過流體噴霧嘴將按重量計的甲醯胺310kg和甲氧基丙二酸甲乙酯279kg同時以霧狀噴入到反應爸內反應,反應溫度即為前述的100°C，同時對產生的甲醇和氨氣進行回收，噴霧結束，回收溶劑至盡加水，攪拌冷卻結晶，冷卻結晶溫度15°C，結晶完全析出後離心甩幹，出料倒入雙錐迴轉乾燥器內，在真空度彡-O. 08MPa，溫度80°C烘乾，得到251kg環合反應產物即得到5-甲氧基_4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為85. 12%。其餘均同對實施例I的描述。實施例5 將按重量計的並且含量為99%的固體甲醇鈉342kg投入到帶有雙螺帶攪拌器的反應釜中，並且在攪拌狀態下加熱至80°C，接著通過流體噴霧嘴將按重量計的甲醯胺215kg和甲氧基丙二酸甲乙酯310kg同時以霧狀噴入到反應釜內反應，反應溫度即為前述的80°C，同時對產生的甲醇和氨氣進行回收，噴霧結束，回收溶劑至盡加水，攪拌冷卻結晶，冷卻結晶溫度25°C，結晶完全析出後離心甩幹，出料倒入雙錐迴轉乾燥器內，在真空度彡-O. 08MPa,溫度110°C烘乾，得到281kg環合反應產物即得到5-甲氧基-4，6-二羥基嘧啶二鈉，待用，其中收率為85. 77%。其餘均同對實施例I的描述。按《中國藥典2010版》磺胺多辛成品(有關物質的檢測方法取本品，加乙醇-濃氨溶液(9:1)製成每Iml中約含2. 5mg的溶液，作供試品溶液；精密量取適量，用乙醇_濃氨溶液(9:1)定量稀釋製成每Iml中約含2. 5μ g的溶液，作對照品溶液。照薄層色譜法(S0P-QC-214-01)試驗，吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點於同一以O. 1%羧甲基纖維素為黏合劑的矽膠H薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-二甲基甲醯胺(20:2:1)為展開劑，展開，晾乾，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛使顯色。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。)對採用由本發明的實施例1-5得到的5-甲氧基_4，6-二氯嘧啶二鈉所製備的磺胺多辛成品檢測，有關物質< O. 5%。
權利要求
1.一種磺胺多辛的製備方法，包括環合反應，其特徵在於 所述的環合反應為首先向具有雙螺帶攪拌器的反應釜中投入甲醇鈉溶液，並且在攪拌狀態下加熱，接著以噴霧方式將甲醯胺和甲氧基丙二酸甲乙酯以霧狀同時加入到反應釜內，並且控制反應溫度，同時對反應過程中產生的甲醇和氨氣進行回收，回收至盡後加水冷卻結晶，離心甩幹，出料並且在真空狀態下烘乾，得到5-甲氧基-4，6- 二羥基嘧啶二鈉。
2.根據權利要求I所述的磺胺多辛的製備方法，其特徵在於所述的控制反應溫度是將反應溫度控制為40-100°C。
3.根據權利要求I所述的磺胺多辛的製備方法，其特徵在於所述的固體甲醇鈉、甲醯胺和甲氧基丙二酸甲乙酯三者的重量比為O. 5-1. 2 O. 5-1 O. 9-1. I。
4.根據權利要求I或3所述的磺胺多辛的製備方法，其特徵在於所述的固體甲醇鈉的含量為彡98. 5%。
5.根據權利要求I所述的磺胺多辛的製備方法，其特徵在於所述的冷卻結晶的溫度為5-25。。。
6.根據權利要求I所述的磺胺多辛的製備方法，其特徵在於所述的烘乾所用的設備為雙 錐迴轉乾燥器，所述的真空的真空度為彡-O. 08MPa，烘乾溫度為80-140°C。
7.根據權利要求I所述的磺胺多辛的製備方法，其特徵在於所述的對反應過程中產生的溶劑進行回收是指對反應過程中產生的甲醇及氨氣進行回收。
全文摘要
一種磺胺多辛的製備方法，屬於磺胺類抗菌藥物製備領域。包括環合反應，特點環合反應為首先向具有雙螺帶攪拌器的反應釜中投入甲醇鈉溶液，並且在攪拌狀態下加熱，接著以噴霧方式將甲醯胺和甲氧基丙二酸甲乙酯以霧狀同時加入到反應釜內，並且控制反應溫度，同時對反應過程中產生的溶劑進行回收，回收至盡後加水冷卻結晶，離心甩幹，出料並且在真空狀態下烘乾，得到5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉。優點能使物料相互擴散、對流、剪切、錯位和輻射狀運動，從而在極短的時間內達到混合均勻的效果，使反應時間縮短；反應更加完全；保障產品純度；延長設備的使用壽命；減少溶劑的回收時間，節約能源；保障所製備的最終成品磺胺多辛的純度高。
文檔編號C07D239/69GK102617488SQ20121005664
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月6日 優先權日2012年3月6日
發明者李濤 申請人:常熟市金申醫化製品有限責任公司