新的滷代苯乙酮衍生物及其合成方法

2023-04-25 11:17:16 2

專利名稱：新的滷代苯乙酮衍生物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及苯乙酮衍生物及其製備方法，特別是多滷代苯乙酮及其製備方法。
喹諾酮羧酸是製備喹諾酮類抗感染藥物重要的中間體，文獻報導的喹諾酮羧酸的合成基本上是從滷代苯甲酸開始，這種路線反應步驟多，對最終產品產生很大的負面影響。
為解決現有技術中以上問題，本申請發明人經過無數次試驗後發現了一種合成喹諾酮羧酸的新的中間體，此中間體的製備方法反應步驟少，產品收率高，製造成本低，從而開闢了另一個合成喹諾酮羧酸特別是8-氰基喹諾酮羧酸和莫西羧酸的原料來源。
因此，本發明的目的之一是提供合成喹諾酮羧酸新的中間體式Ⅰ化合物 其中，X選自F,Cl；Y選自F,Cl；Z選自CN或OR，其中R為低級烷基。
本發明的另一目的是提供合成式Ⅰ化合物的方法。
根據本發明，式Ⅰ化合物通過下式化合物 與下式醯化試劑反應製得，CH3COA其中，A選自滷原子。
在本發明的式Ⅰ化合物中，R為低級烷基，通常包括1-8個碳原子的烷基，優選地，R為C1-C4烷基，即甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，新丁基，異丁基，叔丁基，R最好為甲基。
X,Y選自Cl或F，優選地，X,Y同時為F或Cl，最優選地，X,Y同時為Cl。
本發明還提供合成式Ⅰ化合物的方法，包括以下式化合物 與通式為CH3COA的醯基化試劑反應。
式CH3COA中，A選自滷原子，包括氟，氯，溴，碘，優選地，X選自氯原子或溴原子，X最好為氯原子。
上述醯化反應可在鎂和滷化亞銅存在下進行，所述滷化亞銅通常使用氯化亞銅和溴化亞銅，優選使用氯化亞銅。
在本發明中，目的化合物的合成路線如下 化合物1的製備可以通常將相應的前體化合物通過溴化反應進行，此為現有技術中常規方法。在本發明中，溴化反應用溴和溴酸鉀進行，反應溫度通常在40℃左右。
化合物2可通過氰基化反應或烷氧基化反應完成。氰基化反應以氰化亞銅為氰基化試劑，反應溶劑優選使用DMF，反應溫度可在60℃到溶劑回流的溫度下進行。如使用DMF，則反應可在100℃下進行。烷基化反應以相應的醇基為烷基化試劑，通過苯環上的親核取代反應完成，優選的反應溶劑為相應的醇類。
製備化合物3的還原反應，可在常規的還原反應條件下進行。本發明中，優選在鈀-炭催化劑存在下通過加氫完成。
化合物4的製備通過重氮化和溴化步驟進行，兩步反應之間不分離產物，其反應條件可參照常規類似反應選擇。
目的化合物Ⅰ的製備可在鎂和滷化亞銅存在下，用乙醯滷作為醯化劑完成。鎂和滷化亞銅與化合物4的反應在室溫下通過攪拌引發，反應應保持在低溫下進行，通常可在-80℃～-5℃，優選在-50℃～-10℃下進行。醯化步驟可在-50℃到常溫下進行。
以下通過具體實施例對本發明作進一步的說明。實施例1製備3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮a．製備2,4-二氯-5-氟硝基苯將濃硝酸60毫升(1.41克分子)，濃硫酸93毫升(1.75克分子)及水16.5毫升配成混酸。在40℃以下滴加2,4-二氯氟苯58.3毫升(0.50克分子)，在50-60℃反應2小時。將物料倒入冰中，過濾，水洗至中性，乾燥得淡黃色結晶2,4-二氯-5-氟硝基苯99.9克(0.476克分子)，收率95.1％。mp39-42℃。b．製備3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯將2,4-二氯-5-氟硝基苯96.6克(0.46克分子)和1150毫升含有9.7毫升溴素的冰醋酸攪拌混合，再慢慢加入690毫升濃硫酸與464毫升水配成的溶液。在40℃下將67.5克溴酸鉀分七次加入反應液中(每次9.65克)，約2小時加完。8小時後停止反應。慢慢將物料倒入溶有46.0克亞硫酸氫鈉的大量水溶液中，放置過夜。過濾，用溫水(30℃左右)洗滌3-4次，烘乾，得淡黃色3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯122.1克(0.423克分子)，收率91.9％。mp51.0-53.5℃。c．製備3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯將3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯120克(0.415克分子)，無水氰化亞銅36.9克(0.46克分子)和200毫升DMF在無水條件下攪拌加熱到100℃，反應6小時。TLC跟蹤反應完全。將物料冷到室溫，倒入三氯化鐵(83克)和濃鹽酸(5.5毫升)以及830毫升水配成的水溶液，在50-60℃攪拌30分鐘。再用乙醚萃取，有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸出溶劑，殘留物用矽膠作固定相、甲苯為流動相進行柱層析。得到的粗產品再用甲醇重結晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯58.5克(0.249克分子)，熔點，收率60.0％。d．製備3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺將3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯27.0克(0.247克分子)，500毫升乙醇和2.18克鈀-炭催化劑，在氫壓3MPa下，60℃反應3小時。反應物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺48.0克(0.234克分子)，收率94.7％。e．製備3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯將3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺47.2克(0.23克分子)，加到70℃的150毫升鹽酸-水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀。冷到0-5℃，在30分鐘內滴加亞硝酸鈉16.7克(0.242克分子)和46毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加到溴化亞銅(0.275克分子)和147毫升氫溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時，放置過夜。水蒸汽蒸餾，用甲苯萃取餾出液，油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸出溶劑，殘餘物在甲苯中重結晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯53.3克(0.198克分子)，收率86.2％。f．製備3-氰基-2,4二氯-5-氟苯乙酮將3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯0.18克分子，鎂粉0.198克分子，氯化亞銅0.216克分子和四氫呋喃216毫升在室溫下攪拌引發後，立即快速冷卻，使反應在-30±10℃下進行。TLC跟蹤反應完全。再滴加溶於45毫升甲苯中的乙醯氯21.2克(0.27克分子)，在-30±10℃下反應8小時。使反應溫度升到室溫，攪拌3小時，將物料倒入含有75毫升稀硫酸(25％濃度)的150克碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機層，水層用甲苯萃取。合併有機層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸出溶劑，殘餘物在乙醇中重結晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮0.148克分子，收率82.3％。mp94.3-96.0℃。實施例2製備3-氰基-2,4,5-三氟苯乙酮a．製備2,4,5-三氟硝基苯將按實施例1方法製得的126克2,4-二氯-5-氟硝基苯(0.6mol),15000毫升環丁碸和87.2克氟化鉀(1.5mol)攪拌混合，在200℃反應6小時。反應物料冷卻後濾出固體殘渣。濾液加水洗滌5層(400毫升×3)。有機層用無水硫酸鎂乾燥，精餾，得2,4,5-三氟硝基苯86.3克(0.488mol),b.p.193.0-195.5℃，收率81.3％。b．製備3-溴-2,4,5-三氟硝基苯以類似於實施例1步驟b的方法，以2,4,5-三氟硝基苯85.0克(0.48mol)代替其中的2,4-二氯-5-氟硝基苯進行溴化，得到淡黃色3-溴-2,4,5-三氟硝基苯110.4克，收率為89.9％，mp.37-39.1℃。c．製備3-氰基-2,4,5-三氟硝基苯將3-溴-2,4,5-三氟硝基苯106.2克(0.415克分子)，無水氰化亞銅36.9克(0.46克分子)和200毫升DMF在無水條件下攪拌加熱到85℃，反應9小時。TLC跟蹤反應完全。將物料冷到室溫，倒入三氯化鐵(83)克和濃鹽酸(5.5毫升)以及830毫升水配成的水溶液，在50-60℃攪拌30分鐘。再用乙醚萃取，有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥。蒸出溶劑，殘留物用矽膠作固定相、甲苯為流動相進行柱層析。得到的粗產品再用甲醇重結晶，得3-氰基-2,4,5-三氟硝基苯60.8克(0.301克分子)，收率72.5％。d．製備3-氰基-2,4,5-三氟苯胺將3-氰基-2,4,5-三氟硝基苯49.9克(0.247克分子)，500毫升乙醇和2.18克鈀-碳催化劑，在3Mpa氫壓下，55℃反應4小時。反應物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得3-氰基-2,4,5-三氟苯胺40.7克(0.237克分子)，收率95.9％。e．製備3-氰基-2,4,5-三氟溴苯將3-氰基-2,4,5-三氟苯胺39.6克(0.23克分子)，加到70℃的150毫升鹽酸--水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀。冷到0-5℃，在30分鐘內滴加亞硝酸鈉16.7克(0.242克分子)和46毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加入溴化亞銅(0.275克分子)和147毫升氫溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時，放置過夜。水蒸汽蒸餾，用甲苯萃取餾出液，油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸出溶劑，殘餘物在甲苯中重結晶，得3-氰基-2,4,5-三氟溴苯45.4克(0.193克分子)，收率83.7％。f．製備3-氰基-2,4,5-三氟苯乙酮將3-氰基-2,4,5-三氟溴苯0.18克分子，鎂粉0.198克原子，氯化亞銅0.216克分子和四氫呋喃216毫升在室溫下攪拌引發，然後快速冷卻，使反應在-30±10℃下進行。TLC跟蹤反應完全。再滴加溶於45毫升甲苯中的乙醯氯21.2克(0.27克分子)，在-30±10℃下反應8小時。使反應溫度升到室溫，攪拌2小時，將物料倒入含有75毫升稀硫酸(25％濃度)的150克碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機層，水層用甲苯萃取。合併有機層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸出溶劑，殘餘物在乙醇中重結晶，得3-氰基-2,4,5-三氟苯乙酮0.155克分子，收率86.1％。mp.77.8-80.9℃。實施例3製備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮a．製備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯將3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯120克(0.415摩爾)(製備方法同實施例1)，甲醇500毫升，氫氧化鈉1.66g(0.042摩爾)和甲醇鈉26.9克(0.498摩爾)攪拌混合，在60℃反應4小時。用乙醚萃取反應產物，在依次用水，稀鹽酸和水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。蒸出溶劑，殘餘物在乙醇中重結晶，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯73.5克(0.306摩爾)，收率73.8％。b．製備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺將2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯72.0克(0.3摩爾)，500毫升甲醇和2.65克鈀-炭催化劑，在氫壓為3MPa下，60℃反應3小時。反應物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺58.5克(0.279摩爾)，收率92.9％。c．製備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯將2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺52.5克(0.25摩爾)，加到70℃的165毫升鹽酸-水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀，冷到0-5℃。在30分鐘內滴加亞硝酸鈉18.2克(0.263摩爾)和50毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加到溴化亞銅(0.299摩爾)和160毫升氫溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時，放置過夜。水蒸汽蒸餾，餾出液用甲苯萃取。油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸出溶劑，殘餘物用矽膠作固定相，正己烷-二氯甲烷作流動相，進行柱層析，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯58.1克(0.212摩爾)，收率84.9％。d．製備2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮將2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯0.20摩爾，鎂粉0.22摩爾，氯化亞銅0.24摩爾和四氫呋喃240毫升在室溫下攪拌引發，然後快速冷卻，使反應在-30±10℃下進行。TLC跟蹤反應完全。再滴加溶於50毫升甲苯中的乙醯氯(0.3摩爾)，在-30±10℃反應8小時。使反應升到室溫，攪拌3小時。將物料倒入170克含有75毫升25％的硫酸的碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機相，水層用甲苯萃取。合併有機層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉的水溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸出溶劑，殘餘物在乙醇中重結晶，得2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮38.7克(0.163摩爾)，收率81.6％。mp36.7-39.4℃。實施例4製備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯乙酮a．製備2,4,5-三氟-3-甲氧基硝基苯將3-溴-2,4,5-三氟硝基苯106.2克(0.415克分子)(製備方法同實施例2)，甲醇500毫升，氫氧化鈉1.66g(0.042克分子)和甲醇鈉26.9克(0.498克分子)攪拌混合，在55℃反應6小時。用乙醚萃取反應產物，再依次用水，稀鹽酸溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸出溶劑，殘餘物在乙醇中再結晶，得2,4,5-三氟-3-甲氧基硝基苯66.2克(0.320克分子)，收率77.1％。b．製備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺將2,4,5-三氟-3-甲氧基硝基苯62.1克(0.3克分子)，500毫升甲醇和2.65克鈀-碳催化劑，在3Mpa氫壓下，55℃反應4.5小時。反應物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺49.7克(0.281克分子)，收率93.6％。c．製備2,4,5-三氟-3-甲氧基溴苯將2,4,5-三氟-3-甲氧基苯胺44.3克(0.25克分子)，加到70℃的165毫升鹽酸-水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀，冷到0-5℃。在30分鐘內滴加亞硝酸鈉18.2克(0.263克分子)和50毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加到溴化亞銅(0.299克分子)和160毫升溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時，放置過夜。水蒸汽蒸餾，餾出液用甲苯萃取。油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸出溶劑，殘餘物用矽膠作固定相，正己烷-二氯甲烷作流動相，進行柱層析，得2,4,5-三氟-3-甲氧基溴苯52.8克(0.219克分子)，收率87.7％。d．製備2,4,5-三氟-3-甲氧基苯乙酮將2,4,5-三氟-3-甲氧基溴苯0.20克分子，鎂粉0.22克原子，氯化亞銅0.24克分子和四氫呋喃240毫升在室溫下攪拌引發，然後快速冷卻，使反應在-30±10℃下進行。TLC跟蹤反應完全。再滴加溶於50毫升甲苯中的乙醯氯(0.3克分子)，在-30±10℃反應8小時。使反應升到室溫，攪拌2小時。將物料倒入170克含有75毫升25％的硫酸碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機相，水層用甲苯萃取。合併有機層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸出溶劑，殘餘物在乙醇中重結晶，得2,4,5-三氟-3-甲氧基苯乙酮33.5克(0.164克分子)，收率82.0％。mp.32.0-35.1℃。
權利要求
1．式Ⅰ化合物 其中，X選自F,Cl；Y選自F,Cl；Z選自CN或OR，其中R為低級烷基。
2．根據權利要求1的化合物，其中R為C1-C4烷基。
3．根據權利要求2的化合物，其中R為甲基。
4．根據權利要求1的化合物，其中X、Y同時為Cl或F。
5．根據權利要求3的化合物，其中X,Y同時為Cl或F。
6．式Ⅰ化合物的製備方法 其中，X選自F,Cl；Y選自F,Cl；Z選自CN或OR，其中R為低級烷基，包括將下式化合物 (其中，X、Y、Z定義同上)與下式化合物反應CH3COA其中A選自滷素。
7．根據權利要求6的方法，其中X、Y同時為Cl或F。
8．根據權利要求7的方法，其中R為C1-C4烷基。
9．根據權利要求8的方法，其中R為甲基。
10．根據權利要求6的方法，其中A為F或Cl。
全文摘要
本發明提供了合成喹諾酮羧酸新的中間體式Ⅰ化合物及其製備方法:其中X選自F或Cl;Y選自F或Cl;Z選自CN或OR(R選自低級烷基)。
文檔編號C07C255/00GK1320591SQ00106180
公開日2001年11月7日 申請日期2000年4月26日 優先權日2000年4月26日
發明者王允才, 陳榮業, 張玉良, 南海軍, 趙成文, 於秉藩 申請人:大連綠源實業有限公司