蛋白酶抑制劑、組合物及使用方法
2023-04-25 11:42:56 2
專利名稱：蛋白酶抑制劑、組合物及使用方法
蛋白酶抑制劑、組合物及使用方法相關申請本申請要求於2009年6月沈日提交的美國臨時專利申請第61/221，027號的利益和優先權，其內容併入本文以作參考。對警聯邦政府資助的研究中所作出的發明的權益聲明本工作部分得到美國國家衛生研究院/NIGMS資助金的支持，資助金號 P41GM086210。政府在本發明中享有一定權力。
背景技術：
蛋白酶涉及多種過程，例如血液凝固、細胞周期、感染和神經退行性病症(Turk等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2006,5,785-799 ；Lopez-Otin 等人，J. Biol. Chem. 2008，283， 30433-30437)。因此它們是具有吸引力的藥物靶標。然而，對於蛋白酶的非選擇性抑制會引起嚴重的副作用。例如，對於金屬蛋白酶的非選擇性抑制被認為是在對於癌症治療所評估的早期基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑中見到的肌骨胳副作用的原因(Coussens等人， Science 2002，295，2387-239 。修飾肽具有用作蛋白酶抑制劑的潛力。已經致力於在由海洋藍細菌產生的天然產物中尋找蛋白酶抑制劑(參見Matthew等人，J. Nat. Prod. 2007，70，124-127 ；和Taori等人，J. Nat. Prod. 2007，70，1593-1600)。已知該類生物產生大量次生代謝物，其中有具有有效細胞毒性的親脂性修飾肽(Luesch 等人，J. Am. Chem. Soc. 2001，123，5418-5423 ；Taori 等人，J. Am. Chem. Soc. 2008，130，1806-1807)。近年來，隨著分離科學、光譜技術、和基於微板的超靈敏體外檢測領域的新發展， 對於天然產品開發的興趣已經有顯著的復甦，例如，以尋找可以用作選擇性蛋白酶抑制劑的新天然產物。
發明內容
一方面，本發明提供分離的和/或純化的選自具有以下結構的草抑制素 (grassystatin)A (1)、B (2)、和C (3)或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異
構體、或溶劑合物的化合物
權利要求
1. 一種分離的化合物，選自如下的草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物。
2.一種藥物組合物，包括選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
3.一種在受試者中治療天冬氨酸蛋白酶相關的疾病或病症的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、 立體異構體、或溶劑合物的化合物。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述天冬氨酸蛋白酶相關的疾病或病症與組織蛋白酶D或組織蛋白酶E相關。
5.ー種在受試者中治療金屬蛋白酶相關的疾病或病症的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述金屬蛋白酶相關的疾病或病症是TACE相關的疾病或病症。
7.ー種在受試者中治療疾病或病症的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物，其中所述疾病或病症選自血液凝固病症、細胞周期病症、感染、神經退行性病症、 自身免疫病症、過敏性疾病、癌症、HIV感染、AIDS、阿爾茨海默移植排斥、和細胞內病原體相關的疾病。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述疾病或病症是類風溼性關節炎或哮喘。
9.一種在受試者中抑制T細胞増殖的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物。
10.一種降低受試者中或細胞中IL-17產生的方法，所述方法包括對所述受試者或所述細胞施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物。
11.一種減少受試者中或細胞中IFN-Y產生的方法，所述方法包括對所述受試者或所述細胞施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物。
12.—種抑制組織蛋白酶E和/或組織蛋白酶D的方法，所述方法包括使組織蛋白酶E 和/或組織蛋白酶D與選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、 立體異構體、或溶劑合物的化合物接觸。
13.一種在受試者或細胞中抑制Y分泌酶的方法，所述方法包括使所述細胞與選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物接觸。
14.ー種在受試者中治療Y分泌酶相關疾病或病症的方法，所述方法包括對所述受試者施用有效量的選自草抑制素A、B和C、或其藥學上可接受的鹽、酷、醯胺、水合物、立體異構體、或溶劑合物的化合物。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述γ分泌酶相關的疾病或病症是阿爾茨海默ラ丙。
全文摘要
本發明涉及草抑制素A、B和C，以及它們的分離或純化形式。本發明的化合物可用作天冬氨酸蛋白酶、γ分泌酶、或金屬蛋白酶抑制劑。還公開了使用該化合物及其組合物的方法。
文檔編號C07D207/10GK102596904SQ201080037390
公開日2012年7月18日 申請日期2010年6月26日 優先權日2009年6月26日
發明者H·盧徹, J·C·誇恩, V·J·保羅 申請人:佛羅裡達大學研究基金會公司