一種含美託洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋製劑的製作方法

2023-04-26 00:49:31 1

專利名稱：一種含美託洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種含美託洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋制齊U。本發明還涉及該製劑的製備方法和用途。
背景技術：
高血壓是最常見的心血管疾病之一，也是導致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤等發病率和病死率升高的主要危險因素。長期以來，高血壓藥物治療採用的階梯治療和序貫治療策略均是以單一藥物治療為基礎。單一藥物治療的優點是簡便、花費少，但亦有許多缺點①單一用藥一般僅可控制40% -60%甚或更少患者的血壓，對重度高血壓效果更差；②目前常用藥物量效曲線低平，效果不好增加劑量時，療效增加不多，而副作用可按對數級增加；③藥物降壓後，機體代償 機制，可產生反調節(Counter regulatory),如交感與RAS系統活化及水鈉儲留等,可降低甚至抵銷降壓效果患者並存疾病或危險因素常難兼顧，從而限制充足劑量的使用。近年來，國內外高血壓病的防治經驗和流行病學、大規模臨床試驗的科研成果均表明多種抗高血壓藥物聯合應用可以通過不同的降壓途徑大大提高血壓控制率，並且聯用的每種藥物劑量皆低於單藥治療，因而又可以大幅度減少各種不良反應的發生。聯合用藥作為目前臨床普遍採用的策略，已成為長期有效實施降壓藥物治療的主要手段之一。理論上聯合用藥有如下優點(I)作用機制不同的藥物降壓作用可能累加、協同或互補，有效提高血壓控制率，對重度高血壓效果更好；(2)小劑量聯合可減少單一用藥時劑量加大導致的不良作用；(3)並用藥物可鈍化反調節，互相限制另一藥物誘導的不良代償；(4)有利於兼顧患者存在的多種危險因素與並存疾病；(5)改善患者依從性與生活質量。上述各方面最終均可促進預後改善。國際上許多大的製藥公司已開始在這方面進行了研究。上世紀90年代，瑞典Ast ra製藥公司據此研發的複方非洛地平一美託洛爾緩釋片(Logimax,規格FEL 5mg/MET50mg或FEL 10mg/MET IOOmg)在國外已成為高血壓病的一線治療藥。專利US4942040中公開了一種這種控釋製劑及其製備方法，即將難溶性二氫吡啶類藥物如非洛地平分散於非離子型表面活性劑中後與包含於丸芯的美託洛爾共同分散於凝膠基質中，壓製成片即可。公開號為CN1633994A的專利公開了一種含有非洛地平和美託洛爾的複方經皮控釋帖片。非洛地平(FEL)和美託洛爾(MET)分別屬於二氫吡啶類鈣拮抗劑和β _受體阻滯齊U，其作用機制不同。鈣拮抗劑可減少外周阻力，而β-受體阻滯劑主要是降低心率，進而減少心輸出量，聯用時兩藥降壓有累加作用，並中和彼此觸發的反調節機制如鈣拮抗劑可逆轉β-受體阻滯劑引起的外周血管收縮和防止心率過緩，而後者可消除前者所致心率加快，對伴心絞痛患者更有利。β-受體阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑合用較與非二氫吡啶類鈣拮抗劑合用更有利於避免對傳導系統的不良作用。FEL和MET合用總有效率顯著高於藥物單方使用時加量，而副作用的發生率亦顯著低於後者。另外，FEL劑量加倍後其費用較合用美託洛爾高許多，非一般患者所能接受，因此從降壓療效及患者的經濟承受能力等多方面考慮，FEL與MET合用較藥物單方使用時加大劑量治療高血壓更為有效合理。FEL和MET在臨床上聯用治療高血壓和穩定型心絞痛等心血管疾病的療效已得到長期認可和廣泛應用。但是，由於沒有找到合適種類和含量的粘合劑和助懸劑，以及與之聯用的合適種類和含量的助溶劑和促滲透劑，難以實現美託洛爾和非洛地平在單層滲透泵製劑中的同步恆速釋放，因此，迄今尚無關於美託洛爾和非洛地平的單層滲透泵製劑的報導。

發明內容
本發明人經過創造性的勞動和大量的試驗，發現合適配比的羥丙甲纖維素、聚維酮和羧甲基纖維素鈉能夠有效地實現美託洛爾和非洛地平的同步釋放，並且能夠與促滲透劑一起實現這兩種主藥的恆速釋放。特別地，當甲纖維素、聚維酮和羧甲基纖維素鈉與合適的增溶劑(例如泊洛沙姆188或十二烷基硫酸鈉)聯用時，美託洛爾和非洛地平的同步釋放達到了十分令人滿意的水平。由此提供了下述發明本發明的一個方面涉及一種單層滲透泵控釋製劑，由片芯和半透性薄膜包衣構成，其中，所述片芯包含如下組分
美託洛爾或其可藥用鹽50 - 100重量份
非洛地平5-10重量份
羥丙甲纖維素3-10重量份
聚維酮5 - 25重量份
羧甲基纖維素鈉5-25重量份。不拘於理論的約束，羥丙甲纖維素、聚維酮和羧甲基纖維素鈉兼起粘合劑和助懸劑的作用。根據本發明任一項所述的控釋製劑，其中，優選地，所述片芯包含如下組分
美託洛爾或其可藥用鹽50 - 100重量份
非洛地平5-10重量份
羥丙曱纖維素5-8重量份
聚維酮10-20重量份 羧曱基纖維素鈉10-20重量份。根據本發明任一項所述的控釋製劑，其中，所述羥丙甲纖維素優選為HPMC K4M，所述聚維酮優選為PVP K30，所述羧甲基纖維素鈉優選為低粘度羧甲基纖維素鈉。在本發明中，術語「低粘度羧甲基纖維素鈉」是指這樣的羧甲基纖維素鈉，當將其配製成濃度為2%的溶液時，溶液粘度為300-600mPa · S。根據本發明任一項所述的控釋製劑，其還包含如下組分增溶劑10-30重量份。
優選地，為10-30重量份。根據本發明任一項所述的控釋製劑，其中，所述增溶劑選自泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、和聚氧乙烯蓖麻油；優選為泊洛沙姆或十二烷基硫酸鈉；更優選為泊洛沙姆188。根據本發明任一項所述的控釋製劑，其滿足如下的(1)-(6)項中的任一項或多項(I)所述控釋製劑還包含如下組分促滲透劑50-110重量份，其中，所述促滲透劑選自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、聚環氧乙烷、聚羥基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧酸聚合物、聚丙烯酸、以及聚環氧乙烷聚合物中的一種或多種，其中優選的是乳糖；優 選地，所述促滲透劑為50-110重量份；(2)所述控釋製劑還包含如下組分填充劑10-20重量份，其中，所述填充劑選自澱粉、預膠化澱粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、以及葡萄糖中的一種或多種；(3)所述控釋製劑還包含如下組分潤滑劑5-10重量份，其中，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化植物油、滑石粉、微粉矽膠、石蠟中的一種或多種；(4)所述美託洛爾或其可藥用鹽選自美託洛爾、酒石酸美託洛爾、琥珀酸美託洛爾、以及富馬酸美託洛爾；(5)所述半透性薄膜包衣重量為片芯重量的3% -20%，優選為5% _15%，更優選為 10% ；(6)所述半透性薄膜包衣上帶有一個或多個釋藥孔，所述釋藥孔是在片芯的一側或兩側機械鑽孔或雷射打孔。根據本發明任一項所述的控釋製劑，其中，所述半透性薄膜包衣的包衣液中每IOOml包衣液中非揮發性成分組成為(重量/mg)或體積/ml)
權利要求
1.一種單層滲透泵控釋製劑，由片芯和半透性薄膜包衣構成，其中，所述片芯包含如下組分
2.根據權利要求I所述的控釋製劑，其片芯包含如下組分
3.根據權利要求I或2所述的控釋製劑，其中，所述羥丙甲纖維素為HPMCK4M，所述聚維酮為PVP K30，所述羧甲基纖維素鈉為低粘度羧甲基纖維素鈉。
4.根據權利要求I或2所述的控釋製劑，其還包含如下組分 增溶劑5-80重量份； 優選地，為10-30重量份。
5.根據權利要求4所述的控釋製劑，其中，所述增溶劑選自泊洛沙姆、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、和聚氧乙烯蓖麻油；優選為泊洛沙姆或十二烷基硫酸鈉；更優選為泊洛沙姆188。
6.根據權利要求I所述的控釋製劑，其滿足如下的(1)-(6)項中的任一項或多項 (1)所述控釋製劑還包含如下組分 促滲透劑25-200重量份， 其中，所述促滲透劑選自乳糖、甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鉀、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、聚環氧乙烷、聚羥基甲基丙烯酸烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧酸聚合物、聚丙烯酸、以及聚環氧乙烷聚合物中的一種或多種，其中優選的是乳糖；優選地，所述促滲透劑為50-110重量份； (2)所述控釋製劑還包含如下組分 填充劑10-20重量份， 其中，所述填充劑選自澱粉、預膠化澱粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、以及葡萄糖中的一種或多種； (3)所述控釋製劑還包含如下組分 潤滑劑5-10重量份， 其中，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氫化植物油、滑石粉、微粉矽膠、石蠟中的一種或多種； (4)所述美託洛爾或其可藥用鹽選自美託洛爾、酒石酸美託洛爾、琥珀酸美託洛爾、以及富馬酸美託洛爾； (5)所述半透性薄膜包衣重量為片芯重量的3%-20%，優選為5% -15%，更優選為10% ； (6)所述半透性薄膜包衣上帶有一個或多個釋藥孔，所述釋藥孔是在片芯的一側或兩側機械鑽孔或雷射打孔。
7.根據權利要求I所述的控釋製劑，其中，所述半透性薄膜包衣的包衣液中每IOOml包衣液中非揮發性成分組成為(重量/mg)或體積/ml)包衣材料10 - 7 Omg增塑劑I-40ml致孔劑5 - 25mg著色劑0-20mg。
8.根據權利要求7所述的控釋製劑，其滿足如下的(1)-(4)項中的任一項或多項 (1)所述包衣材料選自醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、琥珀酸酯醋酸羥甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、聚碳酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、以及乙烯基乙酸酯中的一種或多種； (2)所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸乙酯、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙醯化甘油酸酯、矽油、司盤、甘油、丙二醇、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、以及分子量400-10000的聚乙二醇中的一種或多種； (3)所述致孔劑選自分子量4000-6000的聚乙二醇、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、尿素、司盤、甘油、丙二醇、中的一種或多種； (4)所述著色劑選自水溶性色素、水不溶性色素、色澱中的一種或多種，例如檸檬黃、或者氫氧化鋁、滑石粉或硫酸鈣吸附各類色素而成的色澱。
9.根據權利要求7所述的控釋製劑，其片芯的組分及含量如下面的(1)-(3)組中的任一組所示 (I)美託洛爾100非洛地平10HPMC K4M8 低粘度羧曱基纖維素鈉 20 乳糖92
10.權利要求I至9中任一項所述的控釋製劑的製備方法，包括下述步驟(I)將美託洛爾、非洛地平、羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、增溶劑、促滲透齊U、填充劑以等量加減法混和，過篩，充分混勻，用乙醇和水混合溶液制軟材，20目制粒，烘乾40°C -55°C，加潤滑劑，18目整粒，充分混勻，壓成片芯； (2)將包衣材料、致孔劑、著色劑與增塑劑溶於丙酮-水的混合溶媒中，將片芯置於包衣鍋或流化床內進行包衣； (3)將包衣片在30-50°C條件下乾燥8-24小時使包衣膜固化；和 (4)使用機械鑽孔或雷射打孔機在片芯的一側或者兩側製備一個或多個直徑O. 05-1. Omm 的小孔。
11.權利要求I至9中任一項所述的控釋製劑在製備治療高血壓、心絞痛、心律失常、月巴厚型心肌病、或甲狀腺機能亢進的藥物中的用途。
全文摘要
本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種含美託洛爾和非洛地平的單層滲透泵控釋製劑。具體地，所述控釋製劑由片芯和半透性薄膜包衣構成，其中，所述片芯包含如下組分美託洛爾或其可藥用鹽50-100重量份，非洛地平5-10重量份，羥丙甲纖維素3-10重量份，聚維酮5-25重量份，羧甲基纖維素鈉5-25重量份。本發明還涉及該製劑的製備方法和用途。本發明的控釋製劑能夠實現美託洛爾和非洛地平的同步恆速釋放，並且與將美託洛爾包於丸芯後再與非洛地平共同製備成片劑或製備成雙層滲透泵片相比，大大簡化了製備工藝。
文檔編號A61K9/22GK102784143SQ20111012518
公開日2012年11月21日 申請日期2011年5月16日 優先權日2011年5月16日
發明者李志平, 顏琨 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所