甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物及其製備方法和藥物應用的製作方法

2023-04-25 18:58:21

專利名稱：：甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物及其製備方法和藥物應用的製作方法
技術領域：
：本發明屬於藥物
技術領域：
，具體涉及一种放化療增敏劑藥物甘氨雙唑酸的衍生物鹽化合物，本發明進一步涉及它的製備方法和藥物應用。技術背景放射治療和化學治療是腫瘤治療中的重要方法，放化療效果的好壞直接影響著患者的康復和生存期，影響發射和化學療效的因素很多，其中一個重要的原因是腫瘤組織中含有1050%的乏氧細胞，這些乏氧細胞對射線和化療藥物的耐受性比腫瘤組織中的有氧細胞正常細胞強大三倍，對射線及放化療藥物有明顯的抗拒作用，因此，在常規放化療劑量治療時，乏氧細胞不能被有效殺死，而成為腫瘤轉移和存活的"庇護所"，這是腫瘤放化療效果不理想的主要原因，也是導致或加速導致腫瘤轉移和復發的主要原因，而放化療增敏劑是一種化學藥物，它能增強射線和放化療藥物對腫瘤的乏氧細胞的殺滅作用，而對有氧的正常組織一般損傷較小。中國專利申請號89102182.5公開了一种放化療增敏劑一甲硝唑胺酸的製備方法，採用氨三乙酸與甲硝唑在一定條件和環境下進行雙酯化反應而生成，由於甲硝唑氨酸(又稱甘氨雙唑酸)的水溶性差，在藥物製備和應用上十分不便，為提高其水溶性，臨床上採用甘氨雙唑酸的鈉鹽應用於臨床治療，甘氨雙唑酸鈉(CMNa)其注射劑已有國家食品藥品監督管理局批准上市，甘氨雙唑鈉的化學名稱為N，N-雙[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-l-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸鈉，其分子結構式如下分子式為C18H22NA。Na。注射用甘氨雙唑鈉是創新的硝基咪唑類放、化療增敏劑類藥物，對乏氧細胞有確切的放射增敏效果，甘氨雙唑酸的親電子基團能捕獲腫瘤細胞受損靶分子(核酸和蛋白質)上的電子，使其形成陽離子自由基，固定損傷，加速腫瘤細胞死亡，另外，還能抑制DNA修復酶，特別是聚合酶P，抑制腫瘤細胞潛在致死性損傷修復(PLDR)和亞致死性損傷修復(SLDR)，從而提高腫瘤乏氧細胞對輻射和化療藥物的敏感性，減少腫瘤的復發和轉移。甘氨雙唑鈉使用時用生理鹽水溶解後靜脈滴注，但是應當注意，甘氨雙唑鈉是甘氨雙唑酸的金屬鈉鹽結構，屬離子鹽化合物，其在水溶液中的穩定性較差，容易水解產生雜質，影響了藥物的質量穩定，對藥物的使用安全帶來隱患，同時也影響藥效的正常發揮。另外，中國專利公開號CN1580048提供了甘氨雙唑酸的葡甲胺加成鹽化合物及其製法和用途；中國專利公開號CN1660817提供了甘氨雙唑酸與鹼性胺基酸的復鹽化合物及其製法和用途；中國專利公開號CN1810790提供了甘氨雙唑酸的銨鹽、二乙胺鹽、乙二胺鹽等。然而，對於甘氨雙唑酸的葡甲胺加成鹽，由於葡甲胺易於吸潮，在製備時葡甲胺鹽常常以軟粘態的無定形體在反應溶劑中出現，需要在較高溫度下才能將其中的水除去或烘乾或凍幹，另外得到葡甲胺鹽製備時生成的葡甲胺鹽極易吸溼，不利於使葡甲胺鹽作為藥物原料使用和保存，影響產品質量；對於甘氨雙唑酸的鹼性胺基酸的復鹽，由於胺基酸中含有羧基，與甘氨雙唑酸中的羧基有對衝反應的效應，其與胺基酸反應成鹽的難度較大，且生成的胺基酸鹽穩定性差，在水溶液中放置易於發生甘氨雙唑酸的沉澱析出，尤其在葡萄糖注射液(葡萄糖注射液通常是中強度的酸性水溶液)易於發生甘氮雙唑酸的沉澱析出，而且，甘氨雙唑酸的鹼性胺基酸的復鹽也很容易吸溼，這些缺陷都嚴重影響了胺基酸鹽的臨床應用；對於甘氨雙唑酸的銨鹽、二乙胺鹽、乙二胺鹽，由於氨在常溫下是氣體，二乙胺、乙二胺常溫下是液體，它們與甘氨雙唑酸的成鹽性能差，其熱穩定差，即使在常溫下就易於降解為甘氨雙唑酸，並且，二乙胺、乙二胺鹽作為藥物使用時對血管的刺激性十分強烈，嚴重影響了它們在注射劑藥物中的應用。吸溼性是選擇鹽的幾個重要原則之一。易於吸溼的藥物，不僅在製劑製備時難於操作(例如稱取、混合、乾燥等操作)，而且也影響到原料藥的穩定性、儲存等。參見K.Morris等人，"選擇新藥物候選物的最佳鹽形式的合併途徑"，In.J.Pharm.，105巻，209-217(1994年)。任何藥物物質的吸溼性已經明顯影響了藥物產品的壽命和穩定性。基於現有的上述技術的不足，本發明提供一種新的氨雙唑酸的非離子鹽化合物
發明內容本發明的目的是提供一種甘氨雙挫酸的非離子鹽化合物，具體是提供一種甘氨雙唑酸的氨丁三醇鹽化合物，不僅具有較好的水溶性，而且屬於甘氨雙唑酸的非金屬的復鹽結構，吸溼性差，穩定性好，尤其在水溶液中的穩定性良好。本發明進一步提供了甘氨雙唑氨丁三醇鹽的製備方法，還提供了甘氨雙唑氨丁三醇鹽在藥物中的應用。甘氨雙唑酸分子結構中存在有酸性中心(羧基)，本發明創造性地將甘氨雙唑酸與具有鹼性基團的氨丁三醇結合而製成甘氨雙唑酸氨丁三醇鹽化合物，簡稱甘氨雙唑氨丁三醇鹽，它具有如下的化學結構式分子式為UH23N(VC4HuN03。應當說明的是，氨丁三醇，又名三(羥甲基)氨基甲垸，化學名為2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇，分子式C4HuN03，氨丁三醇屬於鹼性物質，穩定性好，不吸潮，對人體安全性高，注射或口服均安全無毒，亦無附加的藥理作用。本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽是甘氨雙唑酸與氨丁三醇以1:1的摩爾比形成的加成鹽化合物，由於基團間的電荷位移效應，甘氨雙唑氨丁三醇鹽的分子結構式也可表示為IIYIIc(oCOOHformulaseeoriginaldocumentpage8eQQ_，以上三個結構式被認為是相同或等同的，均表示的是甘氨雙唑算與氨丁三醇以l:l的摩爾數形成的加成鹽化合物。本發明還提供了甘氨雙唑氨丁三醇鹽的製備方法，其製備方法是將甘氨雙唑酸與氨丁三醇在合適的溶劑中充分混合，使甘氨雙唑酸與氨丁三醇在液體環境中接觸反應形成鹽，再將溶劑除去並乾燥得到固體形態的反應物(例如通過過濾或蒸發或冷凍乾燥等方法除去)，即得到固體形態的甘氨雙唑氨丁三醇鹽，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺中的一種或幾種溶劑的混合物，在製備時，甘氨雙唑酸和氨丁三醇的投料反應量以摩爾比為1:1或接近1:1的量投料反應。所述摩爾比接近1:1是指摩爾數之比的上下範圍在l:l的5%以內，即1:(0.951.05)。具體的，本發明提供以下甘氨雙唑氨丁三醇鹽的製備方法，它包括下列順序步驟(1)配製將甘氨雙唑酸和氨丁三醇在適量的溶劑中於055。C完全溶解，使混合液呈淡黃色的澄明溶液，並攪拌；其中甘氨雙唑酸與氨丁三醇摩爾比為1:(0.951.05)，優選甘氨雙唑酸與氨丁三醇摩爾比為l:l，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺中的一種或幾種溶劑的混合物。(2)析出固化方法一:將澄明溶液減壓蒸餾除去部分溶劑，當溶液產生混濁時停止減壓蒸餾，置於5'C以下的環境中使其產生沉澱，優選置於0-C以下的環境中使其產生沉澱，得到析出物，將析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇或甲醇洗滌後，乾燥，得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽；在上述製備中，其中乾燥方法選自加熱乾燥、減壓乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥中的一種或幾種。方法二:將澄明溶液減壓蒸餾除去溶劑，使其產生沉澱，得到析出物，將析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇、乙醚或甲醇洗滌後，乾燥，得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽；在上述製備中，其中乾燥方法選自加熱乾燥、減壓乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥中的一種或幾種。方法三:在混合澄明溶液中加入乙酸乙酯、丙酮、乙醇或乙醚直至出現混濁液，靜置混濁液使其充分沉澱，去除上清液，即得到析出物，將析出物用丙酮、乙醇或乙醚洗滌後，採用乾燥或冷凍乾燥的方法得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽；方法四將混合澄明溶液直接採用冷凍乾燥的方法得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽。上述製備方法的配製步驟(l)中，可以將甘氨雙唑酸、氨丁三醇先分別與溶劑混合後再進行反應，也可將甘氨雙唑酸、氨丁三醇直接加入溶劑中進行反應，均可得到甘氨雙唑氨丁三醇鹽。進一步的，本發明提供甘氨雙唑氨丁三醇鹽在製備腫瘤放、化療治療中作為增敏劑的藥物中的應用。尤其在製備實體腫瘤放、化療治療中作為增敏劑的藥物中的應用，例如在製備肺癌、頭頸部腫瘤或食道癌放、化療治療中作為增敏劑的藥物中的應用。進一步的，本發明提供的甘氨雙唑氨丁三醇鹽，它作為活性成份用於治療時，一般不直接給予患者單純的甘氨雙唑氨丁三醇的衍生物鹽化合物上述，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現，因此，本發明還提供了相應的藥物組合物和製備方法。本發明提供了一種含有上述甘氨雙唑氨丁三醇鹽的藥物組合物，可以通過任意合適的途徑給藥本發明所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽，但通常通過口服或非腸道途徑，例如通過注射使用。為了進行這類應用，一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使用本發明所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽，不過，該組合物的確切形式自然取決於給藥形式。本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽通常不以單純的化學品給患者使用，而是將其加工成患者易於接受的組合物(製劑)形式，故本發明還提供了甘氨雙唑氨丁三醇鹽為活性成份(原料藥)在藥物組合物(製劑)中的應用。以本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽為活性成份(原料藥)，以及含有一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體，配製成經任何適當途徑給藥的形式，可製備藥劑學上可以接受的任何藥物劑型，包括注射製劑、口服製劑、非口服的液體製劑，等等，如注射劑，包括注射用粉針劑和注射液，又如口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑等等；等等；再如非口服的透皮吸收的乳膏、凝膠、乳液、乳膠劑、貼劑等，又如滴眼液、滴鼻液、滴耳液等等。也可以是以上各種劑型的速釋、緩釋、控釋等劑型，例如口服的分散片、緩釋片、咀嚼片、緩釋膠囊、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片、泡騰顆粒，等等。特別地，按本領域己知方法製備，優選用於製備藥劑學上使用的片劑(包括分散片、緩釋片、咀嚼片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等；透皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、乳液劑、乳膠劑、貼劑等，以滿足臨床使用上的各種需要。本發明提供了一種含有上述甘氨雙唑氨丁三醇鹽的藥物組合物，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體，其中本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的含量為101000mg，例如10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、715mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg，等等。應當理解，對於口服或注射劑，按照本領域熟知的方法，藥用載體是保持藥物劑型的基質或輔料，通常根據不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性的包括賦形劑或稀釋劑，例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐、果糖、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、澱粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環糊精及其衍生物，等等；還可包括粘合劑，例如聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠，等等；還包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉，等等；還可包括崩解劑，例如羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、預膠化澱粉，等等；還包括表面活性劑，例如十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯-80，等等；還可包括pH值調節劑或緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝液、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸鹽緩衝液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C，等等；還可包括口味調節劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規的、恰當的添加劑。還應當理解，物劑型是片劑或膠囊劑時，可以是膜包衣的。用於膜包衣的材料，包括適合的包衣劑，例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等；還包括適宜的增溶劑，如聚山梨醇酯-80;還可包含適宜的色素，如二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素，等等。應當理解，上述"可選擇性的包括"是指即可以視需要選擇使用，也可以不使用。如上所述的藥物組合物，含有一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體，配製成經任何適當途徑給藥的形式，可製備藥劑學上可以接受的任何藥物劑型，本發明所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽的衍生物鹽是其中的活性物質，藥物組合物中還可以包含其它具有藥學活性的物質，形成一種複方的藥物組合物，來聯合治療。如上所述的藥物組合物的製備方法，該方法包括將甘氨雙唑氨丁三醇鹽與藥學上可接受的藥用載體充分混合製成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優選的藥物劑型是注射劑(包括注射用粉針劑和注射液，例如以葡萄糖、氯化鈉、果糖、轉化糖、木糖醇、麥芽糖等作為滲透壓調節劑的靜脈注射使用的水溶液，)；片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑；透皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、乳液劑、乳膠劑、貼劑等。特別的，並且優選的，本發明提供了將甘氨雙唑氨丁三醇鹽的注射劑藥物組合物，尤其是注射使用的凍乾粉針劑。因為，將甘氨雙唑氨丁三醇鹽作為放化療增敏劑的藥物活性成份，口服使用起效緩慢而不適宜與放化療治療同步應用，注射使用是其最佳的應用方式，然而甘氨雙唑酸分子結構中含有不穩定的酯基，在水溶液中穩定性較差，易於分解，水溶液形式的注射劑存在儲存時間短，包裝、運輸、貯存不便，故水溶液注射劑影響了藥物的安全和有效使用，而粉針劑可以避免上述問題，但也不適宜採用高溫滅菌法製成注射用無菌粉末。本發明經過研究，發現採用冷凍乾燥的方法將將甘氨雙唑氨丁三醇鹽製成注射用粉末製劑，可以解決上述缺陷。本發明的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑含有作為活性成份甘氨雙唑氨丁三醇鹽、pH值調節劑和其它藥用載體，其中可藥用載體選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、泊洛沙姆、氯化鈉、環糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羥丙基纖維素鈉、水解明膠中的一種或幾種，但並不限於此。藥用載體的含量為190%，優選藥用載體的含量為280%，優選藥用載體的含量為570%。概念性的，本發明所述可藥用載體是指是指在凍乾粉針劑中，除主藥成份之外的、可以用來進行賦形、支架、填充、抗氧化、調節PH等的藥用輔料。與前述含量一致性的，本發明提供的甘氨雙唑氨丁三醇鹽粉針劑，其中甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物的含量規格為1001000mg，並且該粉針劑是通過凍幹方法製備得到的，優選甘氨雙唑氨丁三醇鹽的含量規格為200900mg，更優選甘氨雙唑氨丁三醇鹽的含量規格為300800mg。這種劑量規格在用於成人的腫瘤放化療增敏劑的治療中，每次使用甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑只需14支，使用方便、經濟和高效，易於臨床使用，尤其更方便醫務人員配製藥液，減少醫務人員配製藥液的煩鎖性。由於甘氨雙唑氨丁三醇鹽是呈鹼性的化合物，因此調節甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑的pH值範圍是必需的，本發明pH值調節劑為水溶性調節劑，選自鹽酸、枸櫞酸、磷酸、醋酸、門冬氨酸、穀氨酸、枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸鈉、酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀、酒石酸鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，但並不限於此。但pH調節劑的量不可過多加入，否則pH值過高，當用100ml0.9%氯化鈉(生理鹽水)或5%葡萄糖注射劑稀釋時，pH值不能降至正常機體可以承受的範圍以內，因此將本品在凍幹前的水溶液的pH定為612.5，最適宜pH值在6.512，最適宜pH值在7.711，這樣就可以使甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑溶解後pH值在10以下，在機體可以承受的範圍以內，且能保證溶解後6小時保持穩定，以保證臨床靜脈滴注使用。為了保證藥物製劑的穩定，本發明注射用甘氨雙唑氨丁三醇鹽還可以含有金屬離子絡合劑，優選依地酸二鈉、依地酸鈣鈉；還可以含有抗氧劑，選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C;還可以含有氮氣作為保護性氣體。本發明還提供了甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑的製備方法。本發明所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑的製備方法包括稱取處方量的甘氨雙唑氨丁三醇鹽加注射用水溶解，製成甘氨雙唑氨丁三醇鹽溶液，加入適量的藥用載體，調節pH值6.512.5，優選調節pH值為7.712，無菌灌裝，進行冷凍乾燥，真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，壓鋁蓋貼籤即得成品。具體地，本發明所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑的冷凍乾燥的工藝包括藥液置於凍幹箱，預凍16小時，使溫度下降至-30-55°C;第一次升華812小時，溫度上升至-5°C;第二次升華68小時，溫度上升至2530°C，真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，貼籤即得成品。本發明還提供另一種製備方法，它包括:稱取處方量的甘氨雙唑氨丁三醇鹽加注射用水溶解，製成甘氨雙唑氨丁三醇鹽溶液，加入適量的藥用載體，調節pH值為6.512.5，優選調節pH值為7.711，加入0.10.5%(w/v)針用活性炭，206(TC下攪拌2080分鐘，用經滅菌的0.6um濾膜脫炭，調節濾液pH值為6.512.5，以0.22um濾膜過濾除菌，灌裝於玻璃管制瓶中，送入冷凍乾燥機凍幹，加蓋或充氮氣加蓋後取出，貼標籤即得，其中凍幹工藝曲線如下表l:表ltableseeoriginaldocumentpage13本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的顯著優點或特點1.本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽，是所選用氨丁三醇作為甘氨雙唑酸的鹼性配位體的衍生物鹽化合物，化合物結構中無金屬離子，是甘氨雙唑酸的非金屬鹽化合物，而且氨丁三醇安全，對人體沒有額外的副作用和藥理作用。2.本發明採用氨丁三醇作為甘氨雙唑酸的加成鹽的配位體，沒有改變甘氨雙唑酸的藥作用，但形成的甘氨雙唑氨丁三醇鹽的水溶性良好，易於藥物的應用和製劑的製備。3.穩定性本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽在水溶液中的穩定性好，對於保證藥物在使用過程中的質量穩定和藥效的正常發揮具有重要意義。為說明本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽在水溶液中的穩定性效果，特提供以下實驗資料。取甘氨雙唑氨丁三醇鹽淺黃色固體粉末，測定其常溫常壓下在水中的溶解度大於30%，可完全滿足其在製備藥劑上的應用。現通過實驗來考察其在水溶液中的穩定性，並以甘氨雙唑鈉作照品比較。實驗方法精密稱取甘氨雙唑氨丁三醇鹽和甘氨雙唑鈉，用蒸餾水分別製成濃度約為1%的溶液，並調節溶液PH^8.5土0.2，每隔4小時分別測定兩種溶液的濃度，分別觀察其中甘氨雙唑氨丁三醇鹽和甘氨雙唑鈉的含量變化。含量測定方法照高效液相色譜法測定。系統適用性條件用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，乙腈-0.05mol/L醋酸銨(15:85)為流動相，檢測波長為316nm，理論塔板數按甘氨雙唑酸峰計應不小於1200，記錄色譜圖，按外標法以甘氨雙唑酸峰面積計算，即得含量，換算得數據如下表2:甘氨雙唑氨丁三醇鹽和甘氨雙唑鈉在水溶液中穩定性比較tableseeoriginaldocumentpage14由表2數據可看出，在12^時甘氨雙唑鈉的含量下降值為4.215%，而甘氨雙唑氨丁三醇鹽的含量下降值僅為1.961%，表明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的穩定性遠遠優於甘氨雙唑鈉在水溶液中的穩定性，這對於甘氨雙唑氨丁三醇鹽具有兩方面的重要意義，一是在製備藥物製劑和使用保存方面能更加保證藥品的質量穩定；二是藥物進入人體後也能夠保持相對好的穩定性，能更多地以原型藥物聚集在腫瘤實體內，達到更好的放、化療增敏效果。4.吸溼性本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽是固體粉末態，在室溫、大氣壓下，相對於甘氨雙唑酸葡甲胺鹽、甘氨雙唑酸的鹼性胺基酸的復鹽(如精氨酸鹽)等，本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽是非吸溼的，以下面的實驗說明。分別取大約lg的甘氨雙唑氨丁三醇鹽、甘氨雙唑酸葡甲胺鹽、甘氨雙唑酸精氨酸鹽，置於玻璃表面皿中，放置在室溫、大氣壓下、相對溼度為50%的環境中，觀測三種鹽的吸溼狀況。分別在0hr、0.5hr、1.5hr觀測三種鹽的外觀、吸溼度。結果如下-表3:三種鹽的吸溼性能比較tableseeoriginaldocumentpage15注吸溼度=[(吸溼後的重量一原粉末重量)/原粉末重量]X100%由表3可以看出，甘氨雙唑氨丁三醇鹽的吸溼性遠低於甘氨雙唑酸葡甲胺鹽和甘氨雙唑酸精氨酸鹽，表現出良好的吸溼穩定性。進一步的，通過下面的試驗來進一步說明本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽及其凍乾粉針劑製備、應用方面的特性和優點。1.相關質量及穩定性考察含量測定方法:用專屬性強的高效液相色譜法(HPLC)測定。系統適用性條件用十八烷基矽垸鍵合矽膠為填充劑，乙睛-0.05mol/L醋酸銨(15:85)為流動相，檢測波長316mn，理論塔板數按甘氨雙唑酸峰計應不小於1200，記錄色譜圖，按外標法以甘氨雙唑酸峰面積計算，即得含量，換算即得。根據《中華人民共和國藥典》2005年版的有關格式和要求，對本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的凍乾粉針劑的性狀、鑑別、檢査和含量測定等進行了研究，均符合要求。根據《中華人民共和國藥典》2005年版的有要求，對本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的凍乾粉針劑的穩定性進行了研究，考察了60°C、強光(4500Lx)照射、高溼朋75%、加速試驗(模擬上市包裝在4(TC條件下放置)、室溫留樣考察等項目，測定了降解產物、含量等，本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的凍乾粉針劑在加速試驗和室溫留樣試驗中是穩定的，性狀無變化，降解產物沒有明顯變化。2.安全性考察(1)血管刺激性試驗取健康雄性家兔4隻，體重22.3Kg，分成兩組，每隻家兔右耳為給藥組，給予本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的凍乾粉針劑，左耳為生理鹽水對照組，每隻家兔右耳靜脈注射等容量的生理鹽水。每日一次，連續三日，然後觀察動物耳部血管刺激反應症狀，並取標本進行病理組織學檢查。試驗結果給藥組、生理鹽水對照組家兔耳部血管均無充血，結節、水腫及組織變性或壞死等反應症狀，病理學檢查也無異常改變，表明供試品無明顯血管刺激性，符合規定要求。(2)過敏試驗取健康豚鼠12隻，雌雄兼用，雌無孕，健康，體重220250g。按無菌操作，給藥組每隻動物均隔日腹腔注射供試品溶液0.5ml(1%甘氨雙唑氨丁三醇鹽的凍乾粉針劑，以甘氨雙唑氨丁三醇鹽計)，共3次，陽性對照組每隻動物隔日腹腔注射1%卵白蛋白0.5ml共3次；其中給藥組的第一組於首次給藥後14日靜脈注射供試品2ml進行攻擊，第二組於首次給藥後21日同法攻擊;陽性對照組的第一組於首次給藥後14日靜脈注射1%白蛋白2ml進行攻擊，第二組於首次給藥後21日同法攻擊，觀察攻擊後動物的過敏反應症狀。試驗結果:給藥給動物在注射後均無豎毛、呼吸困難、痙攣、休克及死亡等過敏反應症狀，而陽性對照組動物在注射後均有不同程度的豎毛、抓鼻、痙攣等過敏症狀，表明供試藥品無明顯過敏性，符合規定要求。(3)溶血試驗取健康家兔l只，自心臟採血約5ml，置三角燒瓶中，除去纖維蛋白元，然後將血液移至刻度離心管內，加入生理鹽水5ml，混勻後，離心5分鐘(2000rpm)除去上清液，再加生理鹽水混勻離心，反覆洗35次至上清液呈無色透明為止。將所得紅胞用生理鹽水稀釋成2%(紅細胞1.6ml加生理鹽水80ml)混懸液備用。取7隻試管，編號排列於試管架，按表4加入各種試液(1%甘氨雙唑氨丁三醇鹽的凍乾粉針劑，以甘氨雙唑氨丁三醇鹽計)，第6管不加供試品溶液作為空白對照，第7管仍不加供試品溶液，並用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血的陽性對照組。將各管輕輕搖勻，在3637C恆溫水浴保溫，觀察0.5、1、2、3小時各管有無沉澱和細胞凝集溶血現象，結果如下表4所示表4tableseeoriginaldocumentpage17注(-)不溶血；(i)難以判斷；(+)部分溶血；(++)全部溶血由表可見，體外溶血試驗均未見溶血及血球凝集現象，與生理鹽水組比較無明顯差別，常規方法作紅細胞鏡檢，未見紅細胞破裂及形態異常。蒸餾水組則完全溶血，產生紅色透明溶液。結果表明本發明的藥品無沉澱、細胞凝集和溶血現象。3.細菌內毒素的測定採用兩個廠家鱟試劑，對本發明的藥品連續三個批號進行了幹擾試驗，結果表明對鱟試劑試驗無幹擾作用，可進行細菌內毒素檢査。根據試驗結果，確定本發明藥品檢査方法如下取本品，依法檢查(《中國藥典》2005年版附錄)每lml中含內毒素量應小於250EU，符合規定。更進一步的，以下面的動物實驗來說明本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽的在腫瘤治療中的增敏效應。(一)受試藥物甘氨雙唑氨丁三醇鹽(以下稱CMT),陽性對照藥甘氨雙唑鈉(以下稱C麗a)。根據DrudAndStatisticsVerl.0軟體動物等效量程序換算，得到甘氮雙唑鈉(CMNa)注射液小鼠治療劑量為200mg/Kg，等價的CMT注射液小鼠治療劑量為238mg/Kg。(注CMT與C麗a的效價換算關係1克CMT相當於0.84克CMNa)(二)實驗動物1、近交系小鼠，體重20±2克，四周齡，雌性，二級清潔動物，由中國醫學科學院實驗動物中心繁育場提供，合格證SCXK(京)2005-0013。2、飼養條件動物飼養於清潔級動物室中，由獲得資格認可的人員詞養。動物室掛置溫溼度計，每天早8:0010:00測定記錄1次，室溫控制在22.6±0.4°C，溼度75.8±6.2%，12小時照明，12小時黑暗。標準詞養盒內餵養，每盒5隻，盒內保持清潔，試驗時按動物實驗室使用規定操作。3、飼料清潔級鼠料，軍事醫學科學院實驗動物中心，生產許可證號京動(2000)第015號。4、飲水由飲用水瓶供應電滲析超濾淨化水，每日衝洗飲水瓶、換水一次。(三)實驗主要步驟1、瘤株及實體腫瘤移植方法Lewis肺癌由中國醫學科學院腫瘤研究所中心實驗室常規保存。腫瘤細胞從液氮內取出，37"C迅速解凍復甦後，接種於小鼠的右側腋窩皮下，當移植腫瘤生長達1.5cm直徑左右，處死小鼠，在無菌條件下，剝離腫瘤按常規方法傳代。2、腫瘤接種造模與分組處死荷瘤小鼠在無菌條件下剝離腫瘤，生理鹽水清洗數次，剔除壞死的組織，選擇生長良好的腫瘤組織，用手術刀片將腫瘤組織切割成34mm3大小的組織塊，玻璃勻漿器研磨製備細胞懸液，接種腫瘤細胞於小鼠右後肢肌肉。隨機分為4組，每組10隻，g卩生理鹽水組、放射10Gy組、CMNa+放射10Gy組、CMT+放射10Gy組。3、治療方案當腫瘤直徑生長7.58mm左右時在清醒狀態下對荷瘤小鼠進行腫瘤局部放射治療。單周兩次放射治療，兩次放射間隔期為3天，放射前1小時分別腹腔注射CMNa和CMT。正常組織完全鉛屏蔽，腫瘤表面覆蓋1.5cm厚蠟板。8MevX線，SSD=100，劑量率250cGy/min。隔天測量腫瘤大小，接種腫瘤後28天處死動物，DAS.verl.0藥學軟體做統計學處理。4、藥物判定標準根據國家食品藥品監督管理局頒布的《〈抗腫瘤藥物藥效學指導原則〉徵求意見稿》和《細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究指導原則》。給藥組平均瘤體積(1)腫瘤抑制率^(1-------------------------)X10096，生理鹽水組平均瘤體積(2)用遊標卡尺定期測定各組腫瘤直徑，腫瘤體積計算公式V二(AXB2)/2，A為長徑，B為短徑。5、觀察時間28天。(四)實驗結果見下表。表5:CMT合併分次放射(10GyX2)治療小鼠肺癌(Lewis)的放射增敏效應(『10)tableseeoriginaldocumentpage19*(p生理〈0.001),氺氺(;p放射〈o.oi;)實驗結論1.與生理鹽水組比較單純分次放射10GyX2組:腫瘤抑制率為35.4%(P生理〈0.001);2.與生理鹽水組比較分次放射C麗a+10GyX2組腫瘤抑制率為47.4%(P生理〈0.001);3.與生理鹽水組比較分次放射CMT+10GyX2組腫瘤抑制率為49.2%(P生理〈0.001);4.分次放射C麗a+10GyX2與放射組比較P放射<0.01;5.分次放射CMT+10GyX2與放射組比較P放射〈0.01。由以上可以看出，本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽對小鼠肺癌(Lewis)的放射治療具有顯著的增敏效果。具體實施方式在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的範圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的並且是容易迸行的。通過下面的實施例來對本發明甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物及其製備方法和藥物應用做進一步具體說明，但並不表示實施例對本發明的限制。實施例1.甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物及其製備首先，進行甘氨雙唑酸的合成:將30g氨三乙酸(O.157mol)及100ml二甲基甲醯胺加入到反應瓶中，於4548-C攪拌下緩慢滴加44ml的醋酐滴畢反應56h，然後將53g甲硝唑(0.31mol)加入反應瓶中保溫反應3h，薄層檢驗反應終止後，將二甲基甲醯胺減壓蒸出得甘氨雙唑酸粗品，將粗品用95%乙醇溶解並加活性炭脫色，過濾，濾液重結晶操作，得淺黃色晶體物，6(TC減壓烘乾，即得甘氨雙唑酸。其氫譜圖特徵如下鍵R(DMSO-de)S:2.44(s,6H)，3.38(s，2H)，3.47(s，4H)，4.37(t,4H)，4.56(t，4H),7.99(s，2H)，12.29(brs，1H)。甘氨雙唑氨丁三醇鹽的製備向lOmL甲醇中加入lg氨丁三醇，加熱至回流，待氨丁三醇完全溶解後，加入4g甘氨雙唑酸，在6(TC下攪拌lh左右。將反應液減壓濃縮得到膠狀殘留物，向該殘留物中加入8mL甲醇，攪拌使其溶解，緩慢加入約50毫升乙酸乙酯，在這個過程中有微黃色固體析出，攪拌30min，抽濾，在減壓下乾燥，得微黃色粉末狀的固體(mp859(TC分解)。W麗R(DMS0-d6)S:2.44(s，6H)，3.39(s，8H)，3.49(s，4H)，4.37(t，J二4.8Hz，4H)，4.56(t，J=4.8Hz，4H)，5.98(brs，6H)，7.99(s，2H)。13CNMR(DMS0—d6)S:14.04，14.23，44.94，54.22,56.55，60.19，60.46，62.25，133.15，138.62，151.85，170.59，174.23。(注:由於甘氨雙唑酸與氨丁三醇均為對稱結構，因此有9個碳元素的峰形重疊。)實施例2.取甘氨雙唑酸lg(2mmol)和氨丁三醇0.24g(2mmol)加入77ml無水乙醇，於3550'C加熱攪拌使其完全溶解呈淡黃色澄明溶液，繼續攪拌1030min，緩慢攪拌下減壓蒸除部分無水乙醇，當溶液出現混濁時將其置於冰箱中過夜產生沉澱，將析出物用丙酮洗滌後，真空乾燥，得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽。元素分析結果%理論值C:42.72H:5.54N:18.12%實測值C:42.57H:5.69N:18.07。氫譜與碳譜與實施例1一致。實施例3.甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物及其製備將甘氨雙唑酸4.lg(8.26mmo1)、氨丁三醇lg(約8.26咖o1)加入蒸餾水10ml，在58'C下攪拌反應15min使反應液澄清，在澄明溶液中加入丙酮直至出現混濁液，靜置混濁液使其充分沉澱，去除上清液，即得到析出物，將析出物用丙酮洗滌後，45。C真空乾燥得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽。元素分析結果%理論值C:42.72H:5.54N:18.12%實測值C:42.68H:5.77N:18.15。氫譜與碳譜與實施例1一致。實施例4.甘氮雙唑氨丁三醇鹽化合物及其製備將甘氨雙唑酸4.lg(8.26mmo1)、氨丁三醇lg(約8.26咖o1)加入蒸餾水15ml，在l5t:下攪拌反應15min使反應液澄清，過濾，濾液冷凍乾燥得淺黃色或類白色固體即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽。元素分析結果%理論值C:42.72H:5.54N:18.12%實測值C:42.52H:5.71N:18.10。氫譜與碳譜與實施例1一致。實施例5.甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物及其製備將甘氨雙唑酸4.lg(8.26mmo1)、氨丁三醇lg(約8.26mmo1)加入二甲基甲醯胺75ml，加熱使其完全溶解呈澄明溶液，將澄明溶液置於旋轉蒸發儀，減壓蒸除去溶劑，使其產生沉澱，得到析出物，將析出物用乙醚洗滌後，乾燥，得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽。元素分析結果%理論值C:42.72H:5.54N:18.12%實測值C:42.60H:5.66N:18.24。氫譜與碳譜與實施例1一致。實施例6.甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑及其製備方法甘氨雙唑氨丁三醇鹽300g甘露醇100g磷酸二氫鈉適量注射用水加至1700ml取處方量的甘氨雙唑氨丁三醇鹽、甘露醇加1500ml注射用水溶解，加1M磷酸二氫鈉水溶液調節pH為8.59，加注射用水至1700ml,以微孔濾膜過濾除菌，在百級條件下進行無菌灌裝至1000支西林瓶中，檢査裝量後加入膠塞，留孔，將玻瓶送入已消毒的凍幹箱內進行凍乾燥預凍5小時，溫度下降至-35。C，第一次升華8小時，溫度上升至-5'C;第二次升華7小時，溫度上升至25'C，真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，壓鋁蓋貼籤即得成品，每瓶凍乾粉針含甘氨雙唑氨丁三醇鹽300mg。實施例7.甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑及其製備方法tableseeoriginaldocumentpage22製備方法取處方量的賦性劑(處方一:氯化鈉、葡萄糖；處方二:泊洛沙姆、甘露醇;處方三泊洛沙姆、木糖醇)加處方量的80%的注射用水使完全溶解，再加入處方量的甘氨雙唑氨丁三醇鹽和金屬離子絡合劑或抗氧劑，完全溶解，用O.1M鹽酸調節pH為89，加注射用水至處方量，用0.3。/。(w/v)針用活性炭攪拌20分鐘，用經滅菌的0.6um濾膜脫炭，以0.22um濾膜過濾除菌後，測調pH為89，濾液灌裝於1000支管制西林瓶中，送入冷凍乾燥機凍幹，加蓋或充氮氣後加蓋取出，貼標籤即得，其中凍幹的工藝方法如下tableseeoriginaldocumentpage23上述製得的的凍乾粉針，每瓶含甘氨雙唑氨丁三醇鹽為700mg或350mg。實施例8.甘氨雙唑氨丁三醇鹽注射液取1瓶實施例5製備的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針，加入2ml注射用水溶解，得淺黃色澄明溶液，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽注射液。實施例9.甘氨雙唑氨丁三醇鹽氯化鈉注射液取1瓶實施例7的處方一製備的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針，另市購100ml氯化鈉注射液(0.9%)1瓶，將甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針以5ml氯化鈉注射液溶解後注入l瓶100ml氯化鈉注射液中，搖勻，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽氯化鈉注射液，100ml含甘氨雙唑氨丁三醇鹽700mg、氯化鈉0.9g，供靜脈注射用。實施例10.甘氨雙唑氨丁三醇鹽葡萄糖注射液取1瓶實施例7的處方二製備的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針，另市購250ml葡萄糖注射液(5y。)l瓶，將甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針以3ml葡萄糖注射液溶解後注入l瓶250ml葡萄糖注射液中，搖勻，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽葡萄糖注射液，250ml含甘氨雙唑氨丁三醇鹽350mg、葡萄糖12.5g，供靜脈注射用。實施例11.甘氨雙唑氨丁三醇鹽轉化糖注射液取1瓶實施例7的處方三製備的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針，另市購100ml轉化糖注射液(590l瓶，將甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針以3ml轉化糖注射液溶解後注入l瓶100ml轉化糖注射液中，搖勻，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽轉化糖注射液，100ml含甘氨雙唑氨丁三醇鹽350mg、轉化糖5g，供靜脈注射用。實施例12.實施例1、2、3、4、5製備的甘氨雙唑氨丁三醇鹽及其實施例6、7、8、9、10、11製備的甘氨雙唑氨丁三醇鹽製劑組合物在製備腫瘤放化療治療中作為增敏劑的藥物中的應用。與化療藥物或放射治療時同時使用，提高化療藥物或放射治療的治療效果。權利要求1.一種甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物，其化學結構式如下2.—種製備權利要求1所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽的製備方法,它包括將甘氨雙唑酸與氨丁三醇在合適的溶劑中充分混合，使甘氨雙唑酸與氨丁三醇在液體環境中接觸反應形成鹽，再將溶劑除去並乾燥得到固體形態的反應物，即得到甘氨雙唑氨丁三醇鹽，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺中的一種或幾種溶劑的混合物，並且甘氨雙唑酸和氨丁三醇的投料反應量以摩爾比為1:1或1:(0.951.05)的量投料反應。3.—種製備權利要求1所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽的製備方法,它包括(1)配製將甘氨雙唑酸和氨丁三醇在適量的溶劑中於055'C完全溶解，使混合液呈淡黃色的澄明溶液，並攪拌；其中甘氨雙唑酸與氨丁三醇摩爾比為1:(0.951.05)，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺中的一種或幾種溶劑的混合物。(2)析出固化方法一:將澄明溶液減壓蒸餾除去部分溶劑，當溶液產生混濁時停止減壓蒸餾，置於5°C以下的環境中使其產生沉澱，優選置於0°C以下的環境中使其產生沉澱，得到析出物，將析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇或甲醇洗滌後,乾燥，得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽；在上述製備中，其中乾燥方法選自加熱乾燥、減壓乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥中的一種或幾種。方法二:將澄明溶液減壓蒸餾除去溶劑,使其產生沉澱,得到析出物，將析出物用丙酮、乙腈、甲苯、乙醇、乙醚或甲醇洗滌後，乾燥，得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽；在上述製備中，其中乾燥方法選自加熱乾燥、減壓乾燥、真空乾燥、冷凍乾燥中的一種或幾種。方法三:在混合澄明溶液中加入乙酸乙酯、丙酮、乙醇或乙醚直至出現混濁液，靜置混濁液使其充分沉澱，去除上清液，即得到析出物，將析出物用丙酮、乙醇或乙醚洗漆後，採用乾燥或冷凍乾燥的方法得到淺黃色的固體,即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽；方法四將混合澄明溶液直接採用冷凍乾燥的方法得到淺黃色的固體，即得甘氨雙唑氨丁三醇鹽。上述製備方法的配製步驟(1)中，可以將甘氨雙唑酸、氨丁三醇先分別與溶劑混合後再進行反應，也可將甘氨雙唑酸、氨丁三醇直接加入溶劑中進行反應，均可得到甘氨雙唑氨丁三醇鹽。4.權利要求1所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽在製備腫瘤放化療治療中作為增敏劑的藥物中的應用。5.—種藥物組合物，含有權利要求1所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽的和一種或多種藥學上可接受的載體，並且甘氨雙唑氨丁三醇鹽的含量為101000mg。6.—種製備權利要求5所述的藥物組合物的製備方法，它包括將甘氨雙唑氨丁三醇鹽與藥學上可接受的藥用載體充分混合製成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優選的藥物劑型是注射劑。7.—種凍乾粉針劑，其特徵在於含有甘氨雙唑氨丁三醇鹽、PH值調節劑和其它藥用載體，其中可藥用載體選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、泊洛沙姆、氯化鈉、環糊精、果糖、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、羥丙基纖維素鈉、水解明膠中的一種或幾種，並且藥用載體的含量為190%，優選藥用載體的含量為280%，優選藥用載體的含量為570%。8.權利要求7所述的甘氨雙唑氨丁三醇鹽凍乾粉針劑,其凍幹前的水溶液的pH為612.5，優選凍幹前的水溶液的pH為6.512，優選凍幹前的水溶液的pH為7.711。9.一種製備權利要求7所述的甘氨雙唑氨丁三醇凍乾粉針劑的方法，該製備方法包括:稱取處方量的甘氨雙唑氨丁三醇加注射用水溶解，製成甘氨雙唑氨丁三醇溶液，加入適量的藥用載體，調節pH值6.512.5，優選調節pH值為7.712，無菌灌裝，進行冷凍乾燥，真空壓蓋或充氮氣壓蓋後取出，壓鋁蓋貼籤即得凍乾粉針劑，其中冷凍千燥的工藝包括:藥液置於凍幹箱，預凍16小時，使溫度下降至-30-55t:;第一次升華812小時，溫度上升至-5'C;第二次升華68小時，溫度上升至2530°C。10.—種製備權利要求7所述的甘氨雙唑氨丁三醇凍乾粉針劑的方法,該製備方法包括:稱取處方量的甘氨雙唑氨丁三醇鹽加注射用水溶解，製成甘氨雙唑氨丁三醇鹽溶液,加入適量的藥用載體，調節pH值為6.512.5，優選調節pH值為7.711，加入0.10.5。/。(w/v)針用活性炭，2060。C下攪拌2080分鐘，用經滅菌的0.6um濾膜脫炭，調節濾液pH值為6.512.5，以0.22um濾膜過濾除菌，灌裝於玻璃管制瓶中，送入冷凍乾燥機凍幹，加蓋或充氮氣加蓋後取出，貼標籤即得，其中凍幹工藝曲線如下tableseeoriginaldocumentpage4全文摘要本發明提供甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物，選取對人體安全無毒的鹼性配位物質氨丁三醇與甘氨雙唑酸形成的衍生物鹽化合物不僅水溶性良好，而且提高了藥物穩定性，不改變甘氨雙唑酸的藥理作用，有利於藥物的應用和製劑的製備。本發明還提供了甘氨雙唑氨丁三醇鹽化合物的製備方法，以及甘氨雙唑氨丁三醇鹽在藥物中的應用，包括藥物組合物，尤其是凍乾粉針劑、藥物組合物製備、用途等。文檔編號C07C215/00GK101514189SQ20091000892公開日2009年8月26日申請日期2009年2月13日優先權日2008年2月18日發明者楊喜鴻申請人:楊喜鴻