前列腺素類似物組合物和治療上皮相關症狀的方法

2023-05-10 23:47:21

專利名稱：前列腺素類似物組合物和治療上皮相關症狀的方法
技術領域：
本發明涉及用於治療上皮相關症狀的前列腺素類似物的製劑和送藥。在一些實施 方式中，本發明的組合物用於刺激毛髮生長。在一些實施方式中，本發明的組合物用於讓失 色素的毛髮恢復發色。本發明還涉及用於降低眼內壓的前列腺素類似物的製劑和送藥。
背景技術：
毛髮，僅在哺乳動物上發現的蛋白質的絲狀產物，覆蓋在我們全身，並且對我們的 自尊心和自信心有深遠影響。非人哺乳動物物種類的毛髮通常被稱為毛皮。在一些種類中， 生命的某些階段是沒有毛髮的。毛髮從真皮深處的毛囊長出，並從皮膚表皮穿出。人類的皮膚有兩種類型的毛髮 毫毛和終毛。人的毛髮大多數是較短、未失色素的毫毛，而不是終毛。人類毛髮最引人注目 的部分是頭上的毛髮，它可以長得比大多數哺乳動物上的長，且比身體其他部分發現的大 多數毛髮更加濃密。術語「頭皮」指的是頭上部的外皮，通常包括相關的皮下結構。在解剖 學上，頭皮是以前方的臉、側面和後面的頸為界的區域。毫毛是短、細、「桃絨毛」樣的體毛。它是非常柔軟、一般呈現蒼白的短髮，生長在兩 性人體的大多數部位。它通常不到2釐米長，且毛囊不與皮脂腺相連。在婦女和兒童中最 容易觀察到毫毛，因為他們有較少的終毛掩蓋它。還可在青春期前期和男人型脫髮中發現毫毛。終毛是發育好的毛髮，一般比短且細的毫毛長、粗、厚且黑。終毛生長階段比毫毛 生長階段更加明顯，它通常有一個較長的生長初期階段。它有相連的皮脂腺，而毫毛沒有。 在某些條件下，如青春期，一些毫毛可能成為雄性毛髮。在其他條件下，如男人型脫髮，它可 能會恢復到毫毛樣的狀態。每根毛髮包括兩種結構在皮膚中的毛囊和我們能看到的毛幹。毛囊包含幾個層。 在毛囊底部是一個稱為毛乳頭的突出物，其含有毛細血管或小血管，用來滋養細胞。毛髮的 生活部分，即圍繞毛乳頭的部分被稱為毛球，是唯一被毛細血管滋養的部分。毛球內的細胞 每23-72小時分裂一次，遠遠快於身體內的任何其他細胞。毛囊被兩種毛根鞘-內毛根鞘和 外毛根鞘包圍。這些毛根鞘保護生長中的毛幹並決定其形狀。內毛根鞘緊挨毛幹，終止於 皮脂(油)腺開口以下，皮脂腺產生皮脂，這是一種天然調節劑，有時終止於大汗腺(氣味 腺)開口以下。外毛根鞘一直長到腺體。立毛肌附於腺體下部到圍繞外毛根鞘的纖維層。 當此肌肉收縮，它會使毛髮直立。毛纖維的主要成分是角蛋白。角蛋白是蛋白質，即胺基酸的長鏈聚合物。毛幹具 有三層角蛋白。內層稱為髓質，可能不存在。下一層是皮質，這構成了毛幹的大部分。最外 層是角質層，這是由以類似於屋頂瓦的重疊結構緊密排列的毛鱗片形成的。多數護髮產品都試圖影響角質層。色素細胞分布在皮層和髓質中，賦予毛髮特徵性的顏色。術語「眉毛」是指眼睛上方沿眉脊形狀的粗糙皮膚毛髮區域。眉毛的主要功能是 防止水，主要是鹹的汗水和雨水流入視力的關鍵器官-眼睛。眉毛的典型彎曲形狀(一側 為斜面)和眉毛毛髮的走向非常關鍵，它可以確保水沿眼睛周圍、沿頭部側面以及沿鼻子 流淌。眉毛也防止諸如頭皮屑和其他小物體的碎片進入眼睛，以及提供更加靈敏的感覺以 檢測接近眼睛的物體，如小昆蟲。眉毛在溝通、加強面部表情如意外、混亂或憤怒中也有重 要的促進作用。術語「眼睫毛」和「睫毛」可互換使用，表示一種生長在眼瞼邊緣的毛髮。睫毛保 護眼睛免受碎片危害，並提供警告表示有物品(如昆蟲或塵蟎)接近眼睛(然後眼睛條件 反射地閉起)。鼻內具有稱為鼻纖毛的小毛髮。這些纖毛和鼻粘液清潔我們吸入鼻子並最終到達 肺部的空氣中的微小顆粒，包括灰塵、花粉和汙染物。毛髮生物學毛髮生長有三個階段毛髮生長中期、靜止期和生長初期。生長初期是毛髮積極生長的階段，期間毛髮根部的細胞快速分裂。生長初期的毛 發深深錨入皮下脂肪，無法輕易拔出。當一根新的毛髮形成時，它將杵狀毛推到毛囊上方並 最終推出。在這一階段，每28天毛髮生長約1釐米。頭髮在這種積極生長階段能維持2-6 年。毛髮長度難以超過一定長度的人的積極生長期較短。毛髮非常長的人的積極生長期較 長。手臂、腿部、睫毛和眉毛的積極生長期較短，約30-45天，這就是為什麼它們會比頭髮短 很多。生長初期之後是毛髮生長中期。毛髮生長中期是持續約2-3周的過渡階段。總體 毛髮中有約3%永遠處於該階段。此時生長停止，外毛根鞘搜索並附於毛髮根部。這就是杵 狀毛形成的原因。毛髮生長中期之後毛髮進入靜止期。靜止期是休息階段，佔全體毛髮的10-15%。 頭髮的靜止期約為100天，而眉毛、睫毛、臂毛和腿毛的靜止期要長得多。在該階段，毛囊完 全休息，完全形成杵狀毛。與生長初期的毛髮相比，靜止期毛髮在皮膚中的位置較高，可以 相對容易得拔出。拔出該階段的毛髮能在根部看到固態、硬質、乾燥的白色物質。通常每天 會掉落約25-100根處於靜止期的毛髮。在正常頭皮上，約80-90%的毛囊在生長(生長初期)，約5-10%在休息(靜止 期)，並有約1-3%發生退化(毛髮生長中期)。每天有最多75根靜止期的頭髮從頭皮上脫 落，並有大約相同數量的毛囊進入生長初期。術語「脫髮」是一個醫學術語，表示包括睫毛、眉毛和頭髮在內的毛髮由於疾病、功 能性紊亂、或遺傳因素而消失或脫落。例如，術語「先天性脫髮」表示睫毛髮育低下。正在 接受癌症治療或者患有AIDS等需要使用殺細胞劑或細胞毒劑的其他疾病的患者通常發生 脫髮。脫髮通常被歸類為疤痕性或非疤痕性。疤痕性禿髮，也稱為「斑禿」，是脫髮紊亂的 總稱，佔脫髮患者的3%。它發生在全球範圍內所有年齡段的其他方面都健康的男性和女 性身上。雖然有許多形式的疤痕性禿髮，但通常是由於潛在的持久性且不可逆的毛囊破壞 以及它們被瘢痕組織替代。例子包括大皰性疾病、化學性脫髮、盤狀紅斑狼瘡、毛囊炎(嚴
13重)、毛髮扁平苔癬、解剖蜂窩組織炎和腫瘤。術語「非疤痕性禿髮」指沒有毛囊永久性破壞的毛髮脫落。例子包括再生期脫髮、 雄激素性脫髮、化學性脫髮、毛囊炎(輕度)、毛幹的遺傳病、靜止期脫髮、斑禿和創傷性脫髮。術語「再生期脫髮」指的是與造成生長初期毛髮立即破壞和掉落的化療劑有關的 脫髮。術語「雄激素性脫髮」指的是成人的頭髮密度隨終毛轉化為毫毛而逐步降低，演變 為毛囊對青春期後雄激素分泌的易感性呈家族性升高而造成的脫髮。雄激素性脫髮的最常 見的形式是男性禿頂。女性中雄激素性脫髮最常見的形式是女性型禿髮，即頭皮中間區域 的彌散性部分脫髮，而額角和太陽穴髮際線的頭髮得以保存。當發生在女性中時，它與雄激 素活性過度有關，如多毛症。術語「靜止期脫髮」是指頭皮上大量生長初期毛髮突然轉變為靜止期毛髮，同時生 長初期毛髮與靜止期毛髮的比例從正常的90 10變為70 30而導致的情況。這種形式 的脫髮一般從重大疾病或其他應激(如手術，分娩，體重迅速下降，營養不足，發高燒，或出 血)或激素紊亂後大約3個月時開始；也曾經報導見於開始用某些藥物治療之後。術語「斑禿」是指一種以局限性、非瘢痕性、通常不對稱區域的頭髮、眉毛和面部串 珠狀部分的脫髮為特徵的不明病因的常見症狀。身體上任何具有毛髮的部位都可能受到影 響。它被認為是一種發生在身體區域(通常是頭皮)的自身免疫性疾病，發病時患者的免 疫系統攻擊毛囊，從而抑制和阻礙毛髮生長。脫髮患者經常遇到尷尬和害怕因看起來不同而被他人嘲笑。有些人可能戴上超大 眼鏡試圖隱藏不存在的睫毛和/或眉毛。鼻纖毛缺失可能更容易感染呼吸道疾病。目前治療脫髮的方法主要針對頭皮。其中包括局部米諾地爾(Rogain )，抗雄激素 藥(包括雄激素受體阻滯劑螺內酯、醋酸環丙孕酮和氟他胺)，以及5 α -還原酶抑制劑非那 雄胺(Propecia ，默克公司(Merck & Co.))，孕酮和/或雌激素製品，以及毛髮移植。前列腺素是一類在體內經酶作用從必需脂肪酸衍生的脂質化合物。每個前列腺素 含有20個碳原子，包括一個5-碳環。前列腺素的作用廣泛，其中包括但不限於肌肉收縮， 介導驗證，鈣遷移，激素調節和控制細胞生長。前列腺素作用於許多細胞，包括血管平滑肌 細胞(引起收縮或擴張)，血小板(導致凝聚或解聚)，和脊髓神經元(引起疼痛)。科學家在研究作為眼內壓(IOP)-降低藥物治療青光眼和高眼壓症患者的前列腺 素F2a類似物時偶爾發現它具有增厚毛髮的作用。前列腺素F2a類似物具有具有以下化學通式，其中，單一直線表示大致在表面平 面內的鍵；虛線鍵表示可採取順式或反式構型的單鍵或雙鍵，其中有至少一個雙鍵；楔形 鍵指向表面平面的前方(粗端朝向觀察者)；而陰影線鍵指向表面平面的後方(遠離觀察 者)
1權利要求
一種用於治療上皮相關症狀的局部組合物，所述組合物包含(a)至少一種式I的化合物或式I的鹽(式I)式中X是NHR4，其中R4是OH、烯基、芳基、環烷基、烷基環烷基、環烯基、雜環、或氨基甲酸酯基；表示為 N(R4)2的環狀取代基，其中氮原子是該環的一部分，其中(R4)2是 (CH2)k ，其中k是2 10；或OR5，其中R5是烯基、芳基、烷基環烷基、雜環或氨基甲酸酯基；和R1、R2和R3各自獨立為H、C1 C6烷基、磷酸酯基、單糖、二糖或多糖；單一直線表示大致在表面平面內的鍵；虛線鍵表示可採取順式或反式構型的單鍵或雙鍵，其中有至少一個雙鍵；楔形鍵指向表面平面前方；而陰影線鍵指向表面平面的後方；B是 O 、 S 、 (CH2)a ，其中a是0、1或2，或 NR6 ，其中R6是H或C1 C6烷基； SO 或S(O)2，從而只要存在手性中心便包括旋光異構體；Wm，其中m是0或更大，表示芳環上的任意碳原子可被至少兩個選自N、S或O的雜原子取代；n是0 5的整數；和Y是以下基團中的一個或多個C1 C5烷基，C1 C5滷代烷基，C1 C5烷氧基，C1 C5滷代烷氧基，C1 C5脂族醯氨基，硝基，滷原子，具有5 6個環原子並具有至少一個雜原子的芳族雜環基，所述雜原子是N、O或S；任選被C1 C5烷基取代的C3 C7環烷烴或C3 C7環烯烴。(b)和載體其中所述組合物能促進施加該組合物的上皮表面上的毛髮生長。FPA00001178470700011.tif
2.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R4是0H、烯基、芳基、 環烷基、烷基環烷基、環烯基、雜環、或氨基甲酸酯基。
3.如權利要求2所述的局部組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R\R2和R3各自獨立 為H，B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
4.如權利要求2所述的局部組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R\R2和R3各自獨立 為Η，Β是-0-，m和η是0。
5.如權利要求2所述的局部組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R\R2和R3各自獨立為H，B是-S-，m和η是0。
6.如權利要求2所述的局部組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R\R2和R3各自獨立 為 H，B 是-SO-，m 禾口 η 是 0。
7.如權利要求2所述的局部組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R\R2和R3各自獨立 為 H，B 是-S (02)-，m 禾口 η 是 0。
8.如權利要求2所述的局部組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R\R2和R3各自獨立 為H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
9.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是(CH2) a，a是0、1或2，m和η是0。
10.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是_0_，m禾口 η是0。
11.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是_則1 4)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-S-, m禾口 η是0。
12.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-SO-, m禾口 η是0。
13.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-S (O)2-, m和η是0。
14.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-, 其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，R1，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和 η是0.
15.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，當X是OR5時，其中R5是烯基、芳基、 烷基環烷基、雜環或氨基甲酸酯基。
16.如權利要求15所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為H，B是-(CH2) a_，其中a是0、1或2，m和η是0。
17.如權利要求15所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為扎8是-0-，111和11是0。
18.如權利要求15所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為扎8是-5-，111和11是0。
19.如權利要求15所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-OR52時，R1、! 2和R3各自獨 立為H，B是-SO-, m和η是0。
20.如權利要求15所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
21.如權利要求15所述的局部組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
22.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，所述組合物是眼用組合物。
23.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，所述組合物讓失色素的毛髮恢復發色。
24.如權利要求1所述的局部組合物，其特徵在於，所述組合物包含至少一種選擇下組 的化合物16-苯氧基四去甲PGF2a環丙基醯胺，17苯基三去甲PGF2a環丙基醯胺；16-苯氧基四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；17苯基三去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基醯胺和(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去 甲PGF2a)環丙基甲基醯胺。
25.如權利要求24所述的眼用組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 16-苯氧基四去甲PGF2a環丙基醯胺。
26.如權利要求24所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a環丙基醯胺。
27.如權利要求24所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是16-苯氧 基四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
28.如權利要求24所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
29.如權利要求24所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去甲PGF2a)環丙基醯胺。
30.如權利要求24所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基甲基醯胺。
31.一種用於降低眼內壓的眼用組合物，所述組合物包含(a)至少一種式I的化合物或式I的鹽
32.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R4是0H、烯基、芳 基、環烷基、烷基環烷基、環烯基、雜環、或氨基甲酸酯基。
33.如權利要求32所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R1,R2和R3各自獨 立為H，B是-(CH2) a_，其中a是0、1或2，m和η是0。
34.如權利要求32所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R1,R2和R3各自獨 立為扎8是-0-，111和11是0。
35.如權利要求32所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R1,R2和R3各自獨 立為扎8是-5-，111和11是0。
36.如權利要求32所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R1,R2和R3各自獨 立為H，B是-SO-, m和η是0。
37.如權利要求32所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R1,R2和R3各自獨 立為 H，B 是-S (O2) -，m 禾口 η 是 0。
38.如權利要求32所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是NHR4時，R1,R2和R3各自獨 立為H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
39.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10時，R1、! 2禾口 R3各自獨立為H，B是(CH2) a，其中a是0、1或2，m和η是0。
40.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是_0_，m和η是0。
41.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10時，R2和R3各自獨立為H，B是-S-, m和η是0。
42.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-SO-, m和η是0。
43.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10時，R1、R2禾口 R3各自獨立為H，B是-S (0) 2_，m和η是0。
44.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(CH2) k_，其中k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，R1，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m 禾口 η是0。
45.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是OR5時，R5是烯基、芳基、烷 基環烷基、雜環或氨基甲酸酯基。
46.如權利要求45所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為H，B是-(CH2) a_，其中a是0、1或2，m和η是0。
47.如權利要求45所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為扎8是-0-，111和11是0。
48.如權利要求45所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨立為扎8是-5-，111和11是0。
49.如權利要求45所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-OR52時，R1、! 2和R3各自獨 立為H，B是-SO-, m和η是0。
50.如權利要求45所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
51.如權利要求45所述的眼用組合物，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨 立為H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
52.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，所述組合物包含至少一種選擇下 組的化合物16_苯氧基四去甲PGF2a環丙基醯胺，17苯基三去甲PGF2a環丙基醯胺；16-苯 氧基四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；17苯基三去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基醯胺和(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去 甲PGF2a)環丙基甲基醯胺。
53.如權利要求31所述的眼用組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 16-苯氧基四去甲PGF2a環丙基醯胺。
54.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a環丙基醯胺。
55.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是16-苯氧 基四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
56.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基 三去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
57.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基醯胺。
58.如權利要求31所述的組合物，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)_17，18，19，20-四去甲PGF2J環丙基甲基醯胺。
59.一種治療上皮相關症狀的方法，所述方法包括以下步驟(a)製備至少一種式I的化合物或式I的鹽
60.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，其中R4是0H、烯基、芳基、 環烷基、烷基環烷基、環烯基、雜環、或氨基甲酸酯基。
61.如權利要求60所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
62.如權利要求60所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是-0-，m 禾口 η 是 0。
63.如權利要求60所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是-S-，m 禾口 η 是 0。
64.如權利要求60所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是-S0-，m 禾口 η 是 0。
65.如權利要求60所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是- (SO2)-，m 禾口 η 是 0。
66.如權利要求60所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
67.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！麼-，其中 k是2-10時，R1、R2禾口 R3各自獨立為H，B是(CH2) a，其中a是0、1或2，m和η是0。
68.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！麼-，其中 k是2-10時，R1、R2禾口 R3各自獨立為H，B是(CH2)a，R1, R2和R3各自獨立為H，B是_0_，m和 η是0。
69.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！麼-，其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是(CH2) a，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-S-, m和 η是0。
70.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-(01\-，其中
71.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！麼-，其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
72.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，當X是-N(R4)2且(R4)2是-⑴！！麼-，其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是(CH2)a，R1, R2和R3各自獨立為H，B是-NR6-，其 中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
73.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，X是0R5，其中R5是烯基、芳基、烷基環烷 基、雜環或氨基甲酸酯基。
74.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
75.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是-0-，m 禾口 η 是 0。
76.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是-S-，m 禾口 η 是 0。
77.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，當X是-OR52時，R1、R2和R3各自獨立為 !1，8是-50-，111禾口11是0。
78.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是-S02-，m 禾口 η 是 0。
79.如權利要求73所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
80.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述組合物包含至少一種選擇下組的 化合物16-苯氧基四去甲PGF2a環丙基醯胺，17苯基三去甲PGF2a環丙基醯胺；16-苯氧 基四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；17苯基三去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基醯胺和(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去 甲PGF2a)環丙基甲基醯胺。
81.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是16-苯氧基 四去甲PGF2a環丙基醯胺。
82.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a環丙基醯胺。
83.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是16-苯氧基 四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
84.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
85.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是(16-(3-氯 苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基醯胺。
86.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是(16-(3-氯 苯氧基)_17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基甲基醯胺。
87.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述上皮相關症狀是脫毛。
88.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述局部施加組合物的上皮表面是眼瞼。
89.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述上皮相關症狀是至少一根睫毛脫落。
90.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述局部施加組合物的上皮表面是面部。
91.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述症狀是至少一根眉毛脫落。
92.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述局部施加組合物的上皮表面是頭皮。
93.如權利要求59所述的方法，其特徵在於，所述局部施加組合物的上皮表面是嘴唇 上方。
94.如權利要求59所述的方法，還包括使失色素的毛髮恢復發色的步驟。
95.如權利要求59所述的方法，還包括刺激毛髮生長的步驟。
96.一種降低眼內壓的方法，所述方法包括以下步驟 (a)製備至少一種式I的化合物或式I的鹽
97.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，其中R4是0H、烯基、芳基、 環烷基、烷基環烷基、環烯基、雜環、或氨基甲酸酯基。
98.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B是-(CH2)a-,其中a是0、1或2，m和η是0。
99.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、! 2和R3各自獨立為H， B 是-0-，m 禾口 η 是 0。
100.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、R2和R3各自獨立為 扎8是-3-，111禾口11是0。
101.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、R2和R3各自獨立為 !1，8是-50-，111禾口11是0。
102.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、R2和R3各自獨立為 H, B 是-(S02)-，m 禾口 η 是 0。
103.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是NHR4時，R1、R2和R3各自獨立為 H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
104.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10時，R1、R2禾口 R3各自獨立為H，B是(CH2) a，其中a是0、1或2，m和η是0。
105.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是_0_，m禾口 η是0。
106.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-S-, m禾口 η是0。
107.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-SO-，m禾口 η是0。
108.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-SO2-, m禾口 η是0。
109.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，當X是-則爐)2且(R4)2是-(CH2)k-,其中 k是2-10時，R1、R2和R3各自獨立為H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
110.如權利要求97所述的方法，其特徵在於，X是0R5，其中R5是烯基、芳基、烷基環烷 基、雜環或氨基甲酸酯基。
111.如權利要求Iio所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨立為 H，B 是-(CH2)a-,其中 a 是 0、1 或 2，m 和 η 是 0。
112.如權利要求110所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨立為 扎8是-0-，111禾口11是00
113.如權利要求110所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨立為 扎8是-3-，111禾口11是0。
114.如權利要求110所述的方法，其特徵在於，當X是-OR52時，R\R2和R3各自獨立為 !1，8是-50-，111禾口11是0。
115.如權利要求110所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨立為H，B 是-S02-，m 禾口 η 是 0。
116.如權利要求110所述的方法，其特徵在於，當X是-OR5時，R\R2和R3各自獨立為 H，B是-NR6-，其中R6是H或C1-C6烷基，m和η是0。
117.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，所述組合物包含至少一種選擇下組的 化合物16-苯氧基四去甲PGF2a環丙基醯胺，17苯基三去甲PGF2a環丙基醯胺；16-苯氧 基四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；17苯基三去甲PGF2a環丙基甲基醯胺；(16-(3_氯苯氧 基)-17，18，19,20-四去甲PGF2a)環丙基醯胺；and(16-(3-氯苯氧基)-17，18，19,20-四去 甲PGF2a)環丙基甲基醯胺。
118.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是16-苯氧 基四去甲PGF2a環丙基醯胺。
119.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a環丙基醯胺。
120.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物16-苯氧基 四去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
121.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是17苯基三 去甲PGF2a環丙基甲基醯胺。
122.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基醯胺。
123.如權利要求96所述的方法，其特徵在於，所述至少一種式I的化合物是 (16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20_四去甲PGF2a)環丙基甲基醯胺。
全文摘要
本發明涉及用於治療上皮相關症狀的前列腺素類似物的製劑和送藥。在一些實施方式中，本發明的組合物用於刺激毛髮生長。在一些實施方式中，本發明的組合物用於讓失色素的毛髮恢復發色。本發明還涉及用於降低眼內壓的前列腺素類似物的製劑和送藥。
文檔編號A61K31/19GK101969772SQ200880124107
公開日2011年2月9日 申請日期2008年9月23日 優先權日2007年10月31日
發明者帕梅拉·立普金, 貝弗莉·柳比特 申請人:帕梅拉·立普金;貝弗莉·柳比特