一種製備魯拉西酮的方法

2023-05-11 01:10:11 2

專利名稱：一種製備魯拉西酮的方法
技術領域：
本發明涉及一種非典型抗精神病的化合物魯拉西酮(Lurasidone, Latuda)的製備方法。
背景技術：
魯拉西酮的化學名為(3aR,4S, 7R, 7aS)-2-{(IR, 2R)-2-[4-(I, 2_ 苯並異噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]環己基甲基}六氫-4，7-亞甲基-2!1-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽，英文化學名為(3aR，4S, 7R, 7aS) -2-{(IR, 2R)-2-[4-(1, 2-benzisothiazol-3-yI)piperazinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4, 7-methano-2H-isoindole_l,3-dionehydrochloride,亦有文獻稱為:N-[4_[4- (I, 2-苯並異喔唑-3-基)-I-喊嚷基]_(2R，3R)-2, 3-四亞甲基-丁基]_(1』 R，2』 S，3，R，4，S)-2, 3_ 二環[2，2，I]庚烷二醯亞胺鹽酸鹽，分子式為C28H36N4O2S · HC1，分子量為529. 14 ;其化學結構式為
權利要求
1.製備以下式VII化合物及其可藥用鹽的方法，
2.根據權利要求I的方法，其中 所述步驟I)中式I化合物是與滷化鹽、氫滷酸或滷素單質進行羥基滷化反應的；優選滷化鹽選自滷化鋰鹽、滷化鈉鹽、滷化鉀鹽、滷化亞硫醯鹽、滷化鎂鹽、滷化銀鹽、滷化氨鹽等，優選氫滷酸選自HCl、HBr、HI和HF，優選滷素單質選自Cl2、Br2和I2 ;或者 所述步驟I)中用於使羥基用滷素取代的滷化反應的滷化試劑選自滷素單質(例如Cl2^Br2和I2)、烷基磺醯基滷化物(例如甲磺醯氯)、鹼金屬滷化物(例如滷化鈉如碘化鈉，例如滷化鋰如溴化鋰)、滷化氫(例如溴化氫)。
3.根據權利要求2的方法，其中所述步驟I)是在適宜的有機溶劑中進行，優選是在有機鹼不存在的條件下進行，優選是在有機鹼存在的條件下進行，優選有機溶劑選自乙腈、二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷，優選有機鹼選自三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺。
4.根據權利要求2的方法，其中 所述步驟I)是一步反應，將式I化合物和有機鹼溶於有機溶劑後，加含滷素的滷化試劑得到式II的中間化合物；或者 所述步驟I)是一步反應，將式I化合物溶於有機溶劑後，加含滷素的滷化試劑得到式II的中間化合物； 所述步驟I)是兩步反應，第一步先將式I化合物和有機鹼溶於有機溶劑後，加還原劑將羥基脫掉，第二步加入鹼金屬滷化物，反應得到式II的中間化合物。
5.根據權利要求4的方法，其中 所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，三苯基膦(PPh3) Γ1. 5當量(例如約I. 2當量)，溫室攪拌，加入單質碘(I2) Γ1. 5當量(例如約I. 2當量)，至反應完畢，柱層析分離得到式II的碘中間化合物；或者 所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，三乙胺(TEA)2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，溫度控制在(TC以下，加入甲磺醯氯(MsCl) 2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮後得到固體，向該固體中加入碘化鈉(NaI) 2^3當量(例如約2. 5當量)，用適量丙酮溶解，避光反應，加入水，淅出固體，過濾，得到式II的碘中間化合物；或者 所述步驟I)是以醋酸(AcOH)作為溶劑，加入式I化合物I當量，40%氫溴酸(HBr) 5-10當量，硫酸約O. I當量，60-80°C反應，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮後得式II的溴中間化合物；或者 所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，三乙醇胺(TEA)2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，溫度控制在(TC以下，加入甲磺醯氯(MsCl) 2 2. 5當量(例如約2. 2當量)，使反應，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮後得到固體，向該固體中加入溴化鋰(LiBr) 2^3當量(例如約2. 5當量)，用適量丙酮溶解，避光反應，後處理得到式II的溴中間化合物；或者 或所述步驟I)是在二氯甲烷(DCM)中加入式I化合物I當量，溫度控制在(TC以下，力口入氯化亞碸(SOCl2) 4飛當量(例如約5當量)使反應，至反應完畢，加入水，二氯甲烷(DCM)萃取，濃縮後得到式II的氯中間化合物。
6.根據權利要求I的方法，其中所述步驟2)中鹼性環境是通過添加氫氧化鈉、碳酸鉀或其它鹼土金屬的氫氧化物實現的，步驟2)所述反應完成後是通過萃取和/或過濾得到式VI的中間化合物，優選萃取劑選自甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、乙醚、石油醚和正己燒。
7.根據權利要求6的方法，其中步驟2)中反應使用的溶劑為二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
8.根據權利要求I的方法，其中所述步驟3)中鹼性環境是通過添加氫氧化鈉、碳酸鉀或其它鹼土金屬的氫氧化物實現的，反應使用的溶劑為二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
9.根據權利要求8的方法，其中所述步驟3)中反應溫度為80-150°C，反應時間為5-80小時。
10.以下式VII化合物
全文摘要
本發明涉及製備魯拉西酮的方法。具體地說，本發明涉及製備非典型抗精神病的化合物魯拉西酮，特別是其單鹽酸鹽的方法，該方法以化合物I為起始原料滷化羥基得到中間化合物II，然後在鹼性條件下與化合物V反應生成中間體化合物VI，繼續在鹼性條件下與化合物III反應得到目標產物魯拉西酮。本發明闡述的工藝路線簡短，易於控制，操作方便，避免了雜質產生，反應收率明顯提高，原料價廉易得，有利於大規模生產。
文檔編號C07D417/12GK102827157SQ20121035289
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月20日 優先權日2012年9月20日
發明者顏寒, 劉津愛, 王明新, 王巖 申請人:北京哈三聯科技股份有限公司