地塞米松磷酸鈉凍乾粉針及製備方法
2023-05-10 20:20:11 2
專利名稱：地塞米松磷酸鈉凍乾粉針及製備方法
技術領域：
本發明屬藥物製劑，涉及醫藥技術領域，確切地說是地塞米松磷酸鈉凍乾粉針及製備方法。
背景技術：
地塞米松磷酸鈉為腎上腺皮質激素類藥物，具有抗炎、抗過敏、抗風溼、免疫抑制作用。其抗炎作用及控制皮膚過敏的作用比潑尼松更顯著，而對水鈉瀦留和促進排鉀作用較輕微，對垂體、腎上腺皮質的抑制作用較強。其免疫抑制作用包括防止或抑制細胞介導的免疫反應，延遲性的過敏反應，減少T淋巴細胞、單核細胞、噬酸性細胞的數目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，並抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，並減輕原發免疫反應的擴展。臨床上主要用於過敏性與自身免疫性炎症性疾病。多用於結締組織病、活動性風溼病、類風溼性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用於某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。
目前地塞米松磷酸鈉用於臨床的主要有注射液、滴眼液、滴鼻劑及其他外用製劑，其中注射液和滴眼液應用較廣，且已為中國藥典2000版(二部)所收載。凍乾粉針劑與水針劑相比，運輸更加方便，儲存條件更加溫和，質量更加穩定。地塞米松磷酸鈉遇光、溼、空氣極不穩定，如製成粉針劑，由於含水量低、乾燥，且在真空中進行，產品不易被氧化，同時可避免藥品因高熱而分解變質，從而增加了藥物的穩定性。
發明內容
本發明的目的是提供一種質量穩定，無汙染，便於操作、儲存和運輸的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針及製備方法。
本發明提供的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針，製劑形式為凍乾粉針劑，處方組成主要包括地塞米松磷酸鈉、凍乾粉支持劑、抗氧劑及pH調節劑，各組分的重量份數為地塞米松磷酸鈉1份，凍乾粉支持劑0～500份，抗氧劑1份，pH調節劑適量，每瓶地塞米松磷酸鈉凍乾粉針含地塞米松磷酸鈉1～50mg，優選2～20mg。
本凍乾粉針的製備方法為取處方量的凍乾粉支持劑和抗氧劑，溶解於總配製量70％的已通氮氣的注射用水中，用pH調節劑調節pH至適當範圍，加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解，加配製量0.05％(w/v)的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，灌裝，冷凍乾燥，充氮氣或真空落蓋，壓蓋。
本發明選用的支持劑，主要選用甘露醇、山梨醇和乳糖。
地塞米松磷酸鈉對光、溼和空氣不穩定，易降解，對此可在製劑中加入抗氧劑，本發明選用的抗氧劑主要有亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。
本發明選用的pH調節劑為氫氧化鈉和磷酸，其pH值適當範圍選擇pH 3～10，優選pH 7.0～8.5。
本發明具以下優點該凍乾粉針劑製備工藝簡單，質量易控，無汙染，與其注射液相比穩定性明顯改善，且儲存和運輸更加方便。
具體實施例方式
下面結合具體實施方案對本發明作進一步的說明，這些實例應被理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1(1)處方地塞米松磷酸鈉2g山梨醇1000g亞硫酸氫鈉2g注射用水 加至5000ml1000瓶(2)製備方法溶液配製取處方量山梨醇和亞硫酸氫鈉，溶解於總配製量70％的已通氮氣的注射用水中，用pH調節劑調節pH為8.0～8.4，加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解，加配製量0.05％的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾後備用；冷凍乾燥取上述精濾液，按每瓶5ml(2mg規格)分裝於10ml管制瓶中，管制瓶置冷凍乾燥機製品室板層上，於-45℃保溫5小時，開啟捕水器製冷開關，於預凍保溫結束後，開啟真空泵，當真空度讀數降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-5℃，保溫12小時，升溫至0℃繼續保溫3小時，當製品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至30℃並保溫4小時，當製品溫度與板層溫度再次接近時結束凍幹，真空落蓋、壓塞、包裝。
實施例2(1)處方地塞米松磷酸鈉4g山梨醇400g亞硫酸鈉 4g注射用水 加至2000ml1000瓶(2)製備方法溶液配製取處方量山梨醇和亞硫酸鈉，溶解於總配製量70％的已通氮氣的注射用水中，用pH調節劑調節pH為8.0～8.4，加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解，加配製量0.05％的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾後備用；冷凍乾燥取上述精濾液，按每瓶2ml(4mg規格)分裝於7ml管制瓶中，管制瓶置冷凍乾燥機製品室板層上，於-45℃保溫4小時，開啟捕水器製冷開關，於預凍保溫結束後，開啟真空泵，當真空度讀數降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-5℃，保溫10小時，升溫至0℃繼續保溫3小時，當製品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至30℃並保溫3小時，當製品溫度與板層溫度再次接近時結束凍幹，真空落蓋、壓塞、包裝。
實施例3(1)處方地塞米松磷酸鈉5g甘露醇300g亞硫酸氫鈉5g注射用水 加至2500ml1000瓶
(2)製備方法溶液配製取處方量甘露醇和亞硫酸氫鈉，溶解於總配製量70％的已通氮氣的注射用水中，用pH調節劑調節pH為8.0～8.4，加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解，加配製量0.05％的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾後備用；冷凍乾燥取上述精濾液，按每瓶2.5ml(5mg規格)分裝於7ml管制瓶中，管制瓶置冷凍乾燥機製品室板層上，於-45℃保溫4小時，開啟捕水器製冷開關，於預凍保溫結束後，開啟真空泵，當真空度讀數降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-5℃，保溫10小時，升溫至0℃繼續保溫3小時，當製品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至30℃並保溫3小時，當製品溫度與板層溫度再次接近時結束凍幹，真空落蓋、壓塞、包裝。
實施例4(1)處方地塞米松磷酸鈉10g甘露醇300g亞硫酸鈉 10g注射用水 加至500ml1000瓶(2)製備方法溶液配製取處方量甘露醇和亞硫酸鈉，溶解於總配製量70％的已通氮氣的注射用水中，用pH調節劑調節pH為8.0～8.4，加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解，加配製量0.05％的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾後備用；冷凍乾燥取上述精濾液，按每瓶5ml(10mg規格)分裝於10ml管制瓶中，管制瓶置冷凍乾燥機製品室板層上，於-45℃保溫5小時，開啟捕水器製冷開關，於預凍保溫結束後，開啟真空泵，當真空度讀數降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-5℃，保溫12小時，升溫至0℃繼續保溫3小時，當製品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至30℃並保溫4小時，當製品溫度與板層溫度再次接近時結束凍幹，真空落蓋、壓塞、包裝。
實施例5(1)處方地塞米松磷酸鈉 20g甘露醇 200g亞硫酸氫鈉 20g注射用水加至2000ml1000瓶(2)製備方法溶液配製取處方量甘露醇和亞硫酸氫鈉，溶解於總配製量70％的已通氮氣的注射用水中，用pH調節劑調節pH為8.0～8.4，加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解，加配製量0.05％的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾後備用；冷凍乾燥取上述精濾液，按每瓶2ml(20mg規格)分裝於7ml管制瓶中，管制瓶置冷凍乾燥機製品室板層上，於-45℃保溫4小時，開啟捕水器製冷開關，於預凍保溫結束後，開啟真空泵，當真空度讀數降至20帕以下時，逐漸升高板層溫度至-5℃，保溫10小時，升溫至0℃繼續保溫3小時，當製品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至30℃並保溫3小時，當製品溫度與板層溫度再次接近時結束凍幹，真空落蓋、壓塞、包裝。
實施例6 處方篩選(1)pH範圍的選擇一般注射劑的pH範圍要求在4～9之間，故對pH值為3～10之間時地塞米松磷酸鈉的溶解情況進行考察，結果見表1。
表1不同pH條件下地塞米松磷酸鈉的溶解情況pH值3.0 5.0 7.0 9.0 10.0溶解情況溶解溶解溶解溶解溶解注藥液濃度為2mg/ml。
故本發明的pH適當範圍可為3～10之間，參考中國藥典2000版二部中地塞米松磷酸鈉注射液的質量標準，確定其最適pH為7.0～8.5之間。
(2)凍乾粉支持劑用量的選擇凍乾粉支持劑選擇的目的在於使地塞米松磷酸鈉溶液冷凍乾燥時易於成形。配製含支持劑的地塞米松磷酸鈉溶液，以一定體積分裝於管制西林瓶中，使每瓶中地塞米松磷酸鈉的含量為5mg，冷凍乾燥，觀察凍幹成形情況。結果見表2。
表2凍乾粉支持劑的選擇地塞米松磷凍乾粉支持劑序分裝體積酸鈉的濃度成形情況號名稱 用量(mg/ml)(ml)(mg/ml)1 2 甘露醇 0 2.5未成型2 2 甘露醇 2 2.5未成型3 2 甘露醇 20 2.5塊狀物4 2 甘露醇 60 2.5疏鬆塊狀物5 2 甘露醇 1002.5疏鬆塊狀物6 2 山梨醇 2002.5疏鬆塊狀物7 0.5山梨醇 25010 疏鬆塊狀物可以看到，當加入凍乾粉支持劑的量為主藥的30～500倍時，凍幹成形情況良好。
(3)活性炭用量的選擇本發明採用活性炭除熱源，由於活性炭可能會對溶液中的藥物有吸附作用，因此考察一系列活性炭濃度的影響。
表3地塞米松磷酸鈉活性炭吸附藥液濃度活性炭濃度 含量0.2％ 0％ 100.00％0.2％ 0.01％ 100.91％0.2％ 0.03％ 100.04％0.2％ 0.05％ 98.42％0.2％ 0.1％ 92.62％綜合考慮活性炭對藥物的吸附情況及除熱源的效果，選取0.05％為活性炭的加入量。
(4)影響因素參加影響因素樣品地塞米松磷酸鈉原料，粉針劑，市售小針劑參加條件60℃、40℃、光照、高溼實驗方法(HPLC法)C18分析柱，甲醇∶0.34％磷酸二氫鉀(40∶60)，檢測波長240nm，流速1ml/min。樣品濃度0.2mg/ml，進樣量20ul。
處方地塞米松磷酸鈉2g亞硫酸氫鈉2g甘露醇96g注射用水 加至1000ml1000瓶結果見表4表4地塞米松磷酸鈉凍乾粉針影響因素原料粉針劑 市售小針有關物質含量 有關物質含量 有關物質含量0天 1.07100 1.19112.445.58103.09光照10天 1.4197.541.41111.0626.94 62.1060℃10天 1.6896.356.64104.2932.10 106.34高溼10天 1.7493.0140℃3個月 2.5898.28本發明通過以上描述和實施例進行了說明，以上描述為非限制性的，並不限制本發明的權利要求範圍。
權利要求
1.地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑及製備方法，其特徵是製劑形式為凍乾粉針劑，其處方組成主要包括地塞米松磷酸鈉、凍乾粉支持劑、抗氧劑及pH調節劑，各組份的重量份數為，地塞米松磷酸鈉1份，凍乾粉支持劑0～500份，抗氧劑1份，pH調節劑適量，每瓶凍乾粉針劑含地塞米松磷酸鈉1～50mg，優選2～20mg。
2.根據權利要求1所述的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑，其特徵是凍乾粉支持劑主要選用是甘露醇、山梨醇和乳糖。
3.根據權利要求1所述的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑，其特徵是抗氧劑主要選用亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和鹽酸半胱氨酸。
4.根據權利要求1所述的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑，其特徵是pH調節劑主要選用氫氧化鈉和磷酸鈉。
5.根據權利要求1所述的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵是取處方量凍乾粉支持劑和抗氧劑，溶解於總配製量70％的已通氮氣的注射用水中，用pH調節劑調節pH至適當範圍，加處方量地塞米松磷酸鈉攪拌溶解，加配製量0.05％(w/v)的活性炭室溫攪拌30分鐘，過濾至澄明，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，灌裝。冷凍乾燥，充氮氣，壓蓋。
6.根據權利要求5所述的地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵是pH適當範圍選擇3～10，優選pH7.0～8.5。
全文摘要
本發明提供一種地塞米松磷酸鈉凍乾粉針劑及製備方法，其組成主要包括地塞米松磷酸鈉、凍乾粉支持劑、抗氧劑及pH調節劑，其重量份數為地塞米松磷酸鈉1份，凍乾粉支持劑0～500份，抗氧劑1份，pH調節劑適量。每瓶凍乾粉針劑含地塞米松磷酸鈉1～50mg，優選為2～20mg。本發明屬於腎上腺皮質激素類藥物，由於地塞米松磷酸鈉對光、溼、空氣極不穩定，採用本發明的製劑形式—凍乾粉針劑，較之水針劑穩定性好。本發明提供的製備工藝簡單，產品質量易控，且儲存和運輸更加方便。
文檔編號A61P37/08GK1559413SQ20041001668
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月26日 優先權日2004年2月26日
發明者胡秀愛 申請人:胡秀愛