作為硝醯基供體的新亞硝基化合物及其使用方法
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專利名稱：作為硝醯基供體的新亞硝基化合物及其使用方法
作為硝醯基供體的新亞硝基化合物及其使用方法相關申請的交叉引用本發明要求2008年5月7日提交的美國臨時專利申請第61/051，287號的優先權， 其公開內容在此通過引用整體併入。有關聯邦資助的研究與開發的聲明不適用。
背景技術：
心力衰竭充血性心力衰竭(CHF)通常是漸進性威脅生命的病症，其中心肌收縮被壓抑，使 得心臟不能足夠地泵送血液返回心臟，還稱為代償失調。症狀包括氣喘、疲勞、虛弱、腿腫和 體力不支。根據體檢，心力衰竭患者通常具有升高的心率和呼吸率(指示肺中流體)、水腫、 頸靜脈擴張和/或擴大的心臟。CHF的最常見原因是動脈粥樣硬化，其導致為心肌提供血 流的冠狀動脈阻塞。最終，這種阻塞可導致心肌梗死，隨後心臟功能衰退並導致心力衰竭。 CHF的其他原因包括瓣膜性心臟病、高血壓、心臟病毒感染、飲酒和糖尿病。一些CHF病例的 發生無明確病因並被稱為特發性的。CHF對經歷該病症的受治療者的影響可以是致命的。存在幾種類型的CHF。根據心臟泵周期的哪個階段更受影響來鑑定CHF的兩個類 型。當心臟收縮能力下降時發生收縮性心力衰竭。心臟不能以足以將足量血液推入循環的 力量泵送，導致左心室射血分數下降。肺充血是收縮性心力衰竭的典型症狀。舒張性心力 衰竭指心臟不能在收縮之間放鬆並允許足夠血液進入心室。需要更高的充壓來維持心輸出 量，通過左心室射血分數測量的收縮性通常是正常的。腹部和腿的腫脹(水腫)是舒張性 心力衰竭的典型症狀。通常，經歷心力衰竭的個體具有某種程度的收縮性心力衰竭和舒張 性心力衰竭兩者。CHF還根據其嚴重性而被分類。New York Heart Association將CHF分成四類 第I類不涉及明顯症狀，對體力活動沒有限制；第II類涉及在正常活動期間或之後的一些 症狀，具有輕度的體力活動限制；第III類涉及少於普通活動時的症狀，具有中度至顯著的 體力活動限制；第IV類涉及休息時的顯著症狀，具有嚴重至完全的體力活動限制。通常，當 個體伴隨該病症生活時，他們發展經歷這些類別。儘管一般認為CHF是慢性、漸進性病症，但它也可以突然發生。該類型的CHF被稱 為急性CHF，並且是醫療緊急情況。急性CHF可以由急性心肌損傷導致，急性心肌損傷影響 心肌工作能力(例如心肌梗死)或瓣膜/心室完整性(例如二尖瓣返流或室間隔破裂)，導 致左心室和舒張壓快速升高，造成肺水腫和呼吸困難。CHF的常用治療劑包括血管擴張劑(擴張血管的藥物)、正性收縮劑(提高心臟收 縮能力的藥物)和利尿劑(減少流體的藥物)。此外，β-拮抗劑(拮抗β-腎上腺素能受 體的藥物)已經成為治療輕度至中度心力衰竭的標準藥物。Lowes等.Clin. Cardiol. ,23 11111-6(2000)。正性收縮劑包括β -腎上腺素能激動劑，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和異 丙基腎上腺素。然而，激動劑的使用具有潛在的併發症，例如心律失常發生和心臟需氧量增大。此外，在這些藥物提供心肌收縮力的初始短暫改善之後是加速的死亡率，主要源 於更加頻繁的突然死亡。Katz，HEART FAILURE PATHOPHYSIOLOGY，MOLECULAR BI0L0GYAND CLINICAL MANAGEMENT，Lippincott，Williams &Wilkins(1999)。拮抗劑拮抗腎上腺素能受體功能。雖然最初禁忌用於心力衰竭，但已經 發現它們在臨床試驗中提供顯著的死亡率和發病率下降。Bouzamondo等.，Fundam. Clin. Pharmacol. , 15 :95-109 (2001)。因此，它們已經成為確立的用於心力衰竭的療法。然而，即 使在拮抗劑療法下改善的受治療者也可能隨後代償失衡並需要使用正性收縮劑急性 治療。不幸的是，如它們的名稱所表明的，拮抗劑阻斷急救中心使用的正性收縮激 動劑的作用機理。Bristow et al.，J. Card. Fail.，7 :8_12 (2001)。長期以來使用血管擴張劑(例如硝酸甘油)來治療心力衰竭。然而，硝酸甘油的治 療作用的原因直到上個世紀後期才知道，那時發現一氧化氮分子(NO)負責硝酸甘油的有 益作用。在經歷心力衰竭的受治療者中，一氧化氮供體與正性收縮劑組合施用以引起血管 舒張並增加心肌收縮力。然而，該組合施用可削弱正性收縮治療劑的效力。例如，Hart等， Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.，281 :146-54(2001)報導，一氧化氮供體硝普鈉與正 性收縮腎上腺素能激動劑多巴酚丁胺的組合施用削弱了多巴酚丁胺的正性收縮作用。 Hare等.，Circulation，92 :2198-203(1995)也公開了一氧化氮對多巴酚丁胺的抑制作用。如美國專利第6，936，639號所描述的，在生理條件下提供硝醯基(HNO)的化合物 具有正性收縮和舒張作用並且提供超越衰竭心臟現有治療的顯著優點。由於其伴隨的正 性收縮/舒張作用和卸負荷作用，硝醯基供體被報導為幫助治療特徵為高阻力負荷和收縮 性能差的心血管疾病。特別地，硝醯基供體化合物被報導為幫助治療心力衰竭，包括接受 β-拮抗劑療法的個體中的心力衰竭。缺血缺血是特徵為向組織的供血中斷或不足的病症，導致受影響的組織中缺氧。心肌 缺血是由一個或多個冠狀動脈阻塞或收縮引起的病症，可發生動脈粥樣硬化斑塊阻塞或破 裂。阻塞或收縮引起非灌注組織缺氧，可引起組織損傷。而且，在經隨後組織再充氧再灌注 後，當血液能夠再次流動或組織需氧量下降時，氧化應激可引起其他損傷。缺血/再灌注損傷指缺氧後再充氧所引起的組織損傷。經歷該病症的受治療者中 缺血/再灌注損傷的影響可能是致命的，特別是當損傷發生在關鍵器官(例如心臟或腦) 中時。因此，有效預防或防止缺血/再灌注損傷的化合物和組合物將是有用的藥物。 長期以來使用諸如硝酸甘油等化合物來幫助控制血管張力並防止心肌缺血/再灌注損 傷。發現一氧化氮分子負責硝酸甘油的有益作用。該發現促進了對一氧化氮醫學用途的 興趣以及對相關物類(例如硝醯基)的研究。美國專利申請序號10/463，084(美國公開 號2004/0038947)中報導，在缺血之前施用生理條件下提供硝醯基的化合物可以減弱組 織(例如心肌組織)的缺血/再灌注損傷。考慮到硝醯基之前被報導為增加缺血/再灌 注損傷，該有益作用被報導為令人驚訝的結果。(參見Ma等.，「Opposite Effects of NitricOxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury, "Proc. Nat' 1 Acad. Sci.，96 (25) :14617-14622(1999),報導了 Angeli鹽(一種在生理條件下的硝醯基供體) 在缺血期間和再灌注前5分鐘對麻醉兔的施用增加了心肌缺血/再灌注損傷；和Takahira等.,"Dexamethasone Attenuates NeutrophilInfiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury :ThePossible Role of Nitroxyl, ''Free Radical Biology & Medicine，31 (6) :809-815 Q001)，報導了在大鼠腎組織缺血期間和再灌注之前5分鐘施 用Angeli鹽促進了嗜中性粒細胞滲入該組織，被認為介導了缺血/再灌注損傷)。特別地， 已經報導缺血前施用Angeli鹽和異丙胺/NO預防或減少缺血/再灌注損傷。癌症開發抗癌藥物的挑戰之一是發現相對於正常細胞對腫瘤細胞具有選擇性毒性的 化合物。已經發現，腫瘤組織具有PH 6. O至7. O的酸性環境，而正常細胞的細胞外和細胞 內環境具有7. 4的pH。已經報導Angeli鹽在弱酸性溶液中表現出對癌細胞的強細胞毒性， 而在 pH 7.4 時沒有觀察到毒性(Stoyanovsky，D. A.等.J. Med. Chem. 2004，47，210-217 ；和 WO 03/020221)。在嗜鉻細胞瘤的皮下異種移植模型中，發現Angeli鹽以對裸小鼠無毒的 劑量抑制腫瘤生長。不知道釋放HNO的硝醯基衍生物，例如ruboxyl (道諾紅黴素的硝醯基 類似物)，已經顯示有效對抗從結腸直腸癌的肝轉移(Sirovich，I.等Tumor Biol. 1999 ； 20 :270-276)。Norris A. J. ^ (Intl. J. Cancer 2008，122，1905-1910)報導，Angeli 鹽抑制培 養的乳腺癌細胞的增殖並減少小鼠異種移植模型中的腫瘤質量。Norris A. J.等提出，從 Angeli鹽釋放的HNO通過抑制酶甘油醛3-磷酸脫氫酶(GAPDH)來阻斷癌細胞中的糖酵解， 導致HIF-I α (缺氧誘導因子)蛋白水平和活性下降、VEGF (血管內皮生長因子)生成減少、 腫瘤血管發生減少和凋亡細胞增加。硝醯基供體由於其固有的反應性，HNO必須從供體化合物原位產生。迄今為止，HNO生物作用 的絕大多數研究使用了供體α-氧基次硝酸鈉(「Angeli鹽」或「AS」)。然而，AS的化學 穩定性使其不適合開發為治療劑。Angeli鹽還釋放亞硝酸鹽，其具有其自身的生物特徵。 N-羥基苯磺醯胺(「Piloty酸」或「PA」)在之前已經顯示在高pH(>9)下是硝醯基供體 (Bonner, F. Τ. ；Ko, Y. Inorg. Chem. 1992，31，2514-2519)。在生理條件下，PA 已經顯示是經 fifi^ii ^—(Zamora, R. ；Grzesiok, Α. ；Weber, H. ；Feelisch, Μ. Biochem. J. 1995，312，333-339)。國際專利申請公開WO 2007/109175描述了在生理條件下提供硝醯 基的N-羥基磺醯胺衍生物。已報導，醯氧基亞硝基化合物當與親核試劑反應時原位產生硝醯基(Sia， X.等 J. Am. Chem. Soc. 2006，128，9687-9692)。儘管 Rehse 和 Herpel (Arch. Pharm. Med. Chem. 1998，331，104-110)顯示醯氧基亞硝基化合物抑制血小板凝集和血栓形成(指示 NO釋放)，它們在中性條件下僅產生小量(< 1 % )的NO和ΗΝ0。國際專利申請公開WO 2007/120839描述了醯氧基亞硝基化合物與非留體抗炎藥(NSAID)的軛合物作為硝醯基供 體用於治療充血性心力衰竭。顯著的醫療需求儘管在開發用於治療心力衰竭、缺血/再灌注損傷和癌症等疾病和病症的新療法 方面做出努力，但依然保持對治療或預防這些和相關疾病或病症的發生或嚴重性的其他或 替代化合物的顯著興趣和需求。尤其是，依然存在對用於治療對硝醯基療法有響應的疾病 或病症的替代或其他療法的顯著醫療需求。在生理條件下提供硝醯基的新化合物和使用在生理條件下提供硝醯基的化合物的方法可由此發現用作治療、預防和/或延緩對硝醯基療 法有響應的疾病或病症(包括心臟病、缺血/再灌注損傷和癌症)的發生和/或發展的療 法。優選地，所述治療劑可以改善患有疾病或病症的患者的生命質量和/或延長生存時間。發明_既述本發明提供了用於治療和/或預防對硝醯基療法有響應的疾病或病症(例如心力 衰竭、缺血/再灌注損傷和癌症)的發生和/或發展的硝醯基供體化合物和組合物。一方面，本發明提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑化物
權利要求
1.式I化合物或其鹽或溶劑化物
2.權利要求1的化合物，其為式II
3.權利要求2的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
4.權利要求3的化合物，其中X是0。
5.權利要求3的化合物，其中X是NR4。
6.權利要求3的化合物，其中X是S。
7.權利要求1的化合物，其為式III
8.權利要求7的化合物，其中X是0、NR4、S、S(O)或S(0)2。
9.權利要求7的化合物，其中X是0。
10.權利要求7的化合物，其中X是NR4。
11.權利要求1的化合物，其為式IV
12.權利要求11的化合物，其中X是S。
13.權利要求7的化合物，其為式V:
14.權利要求13 的化合物，其中 R5、R6、Rlla、Rllb、廣、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自為H0
15.權利要求7的化合物，其為式VI
16.權利要求15 的化合物，其中 Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a 和 R14b 各自為 H。
17.權利要求7的化合物，其為式VII
18.權利要求17的化合物，其中Rlla、Rllb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b各自獨立為H 或甲基。
19.權利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C8烷基或醯基部分。
20.權利要求18的化合物，其中R4是未取代的C1-C4烷基、C1-C8烷基-C(O)-或芳 基-C(O)-。
21.權利要求18的化合物，其中R4是甲基、CH3-C(O)-或苯基-C(0)-。
22.權利要求1-21中任意項的化合物，其中D選自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、全 滷代烷基-C (0) _、鏈烯基-C (0) _、取代的鏈烯基-C (0)-、炔基-C (0) _、取代的炔基-C (0)-、 芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、取代的雜芳基-c(o)-、雜環基-c(o)-。
23.權利要求1-21中任一項的化合物，其中D是P(O)(OC1-C8烷基)2。
24.權利要求15或16的化合物，其中D是下式的結構
25.
26.權利要求13或14的化合物，其中D是下式的部分
27.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立為取代的C1-C8烷基。
28.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立為式C1-C4烷基-O-C1-C4烷基-或醯 基-O-C1-C4烷基-的部分。
29.權利要求1的化合物，其中R1和R2各自為式CH3CH2-O-CH2-或CH3C(0) -O-CH2-0
30.權利要求27-29中任意項的化合物，其中D選自烷基-C(0)-、取代的烷基-C(0)-、 全滷代烷基-c(0)-、鏈烯基-c(o)-、取代的鏈烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、取代的炔 基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、取代的雜芳基-C(O)-、雜環 的-C(O)-。
31.權利要求30的化合物，其中D是C1-C8烷基-c(0)-。
32.權利要求31的化合物，其中D是CH3-C(0)-。
33.式(Via)的化合物或其藥學可接受的鹽
34.權利要求33的化合物，其中R3是被1至5個取代基取代的C1-C8烷基，所述取代基 選自羥基、烷氧基、醯氧基、醯基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基和雜環基。
35.權利要求33的化合物或其藥學可接受的鹽，其中所述化合物為式(Vrt)
36.藥物組合物，其包含(i)根據權利要求1-35中任意項的化合物和(ii)藥學可接受 的載體。
37.權利要求36的藥物組合物，其中所述組合物適於胃腸外施用。
38.治療對硝醯基療法有響應的病症的方法，該方法包括向有需要的個體施用治療有 效量的根據權利要求1-35中任意項的化合物或其藥學可接受的鹽。
39.權利要求38的方法，其中所述病症是心血管疾病。
40.權利要求38的方法，其中所述病症是心力衰竭。
41.權利要求38的方法，其中所述病症選自冠狀動脈阻塞、冠狀動脈疾病(CAD)、心 絞痛、心臟病發作、心肌梗死、高血壓、缺血性心肌病和梗死、舒張性心力衰竭、肺充血、肺水 腫、心肌纖維化、瓣膜性心臟病、心包疾病、循環充血狀態、外周性水腫、腹水、Chagas疾病、 心室肥大、心臟瓣膜疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、急性充血性心力衰竭、急性代償失調性心力衰竭、肺動脈高壓和心臟肥大。
42.權利要求35的方法，其中所述病症是缺血/再灌注損傷。
43.權利要求35的方法，其中所述病症是癌疾病。
44.權利要求42的方法，其中所述癌疾病是乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌或結腸直腸癌。
全文摘要
本發明涉及在生理條件下提供硝醯基(HNO)的亞硝基衍生物，包括羥基亞硝基化合物的羧酸酯和磷酸酯。本發明的化合物和組合物用於治療和/或預防對硝醯基療法有響應的疾病或病症(包括心力衰竭、缺血/再灌注損傷和癌症)的發生和/或發展。
文檔編號A61K31/535GK102076342SQ200980124860
公開日2011年5月25日 申請日期2009年5月7日 優先權日2008年5月7日
發明者F·A·布魯克菲爾德, L·M·弗羅斯特, S·M·考特尼, V·J·卡利什 申請人:卡爾迪奧克斯爾製藥公司