含有稀土元素非多糖化合物的藥物、保健品、食品添加劑的製作方法

2023-05-11 06:00:21 2

專利名稱：含有稀土元素非多糖化合物的藥物、保健品、食品添加劑的製作方法
技術領域：
本發明所涉及技術是將稀土元素非多糖化合物用於藥物、保健品及食品添加劑用做防治動脈血管硬化引起的心腦血管病症。
背景技術：
稀土元素，在中國作為農作物肥料和畜禽飼料添加劑已有數十年，實踐證明，稀土元素確有促進動植物生長和農牧產品增產的作用，並且食用有關農產品與畜禽產品也十分安全。尤其大量飼養業本身就是一個長期廣泛的動物試驗，充分證明了稀土元素確實具有有益於健康的生理活性。
關於稀土元素化合物對人體生理作用的試驗，已有一定的成果。例如，已知鑭作為人體微量元素在人體中的含量是0.5g左右，佔人體重量的比例＜7.0×10-5。試驗證明長期由口服攝入體內的量過大會有一定的毒副作用，但安全劑量遠大於有效劑量。例如硝酸鑭毒性反映的下限值為每日20mg/Kg，低於10mg/Kg已無明顯的不能允許的毒副作用，而有益健康的最大劑量是2mg/Kg，而且許多試驗證明更低的劑量也具有明顯的生理活性。
文獻中，有利用硝酸鑭作抗愛滋病病毒藥物的記錄；有用檸檬酸鑭作抗癌藥物的記載；有用碳酸鑭水合物治療腎衰竭病人的血磷酸鹽過多症的專利；還有低濃度稀土化合物具有抑菌、殺菌和抗炎作用的報導。正在申請的專利有以稀土元素多糖化合物防治動脈血管硬化的權利要求。但未有文獻報導用稀土元素非多糖化合物作為防治心腦血管病的藥品、保健品、食物添加劑。

發明內容
本發明基本內容是提出稀土元素非多糖化合物的一種新用途即用於防治因動脈硬化引起的冠心病、腦卒中等心腦血管病。
低劑量稀土元素具有清除體內自由基抗氧化的作用，有利於降低血脂和減少血管壁的脂質斑塊。動物試驗證實了這一判斷。
動物模型試驗將具有ApoE基因缺陷的試驗小鼠分為二組，在12周內都餵食高脂食物，其中一組食物中含有一定量(按體重計＜2mg/Kg)的某一稀土元素，另一組則無此成分。試驗結果食用含稀土元素食物的小鼠，其動脈粥樣硬化病理斑塊與血管壁面積之比值為0.0979，而食用無稀土元素食物小鼠的比值是0.2330，前者為後者的42％。試驗結果如下表
含稀土元素食物對ApoE基因缺陷小鼠動脈粥樣病變的影響

*2組食物都是高脂肪高膽固醇膳食脂肪21％，膽固醇0.15％，酪蛋白19.5％，無膽酸鈉(普通膳食脂肪4.5％，膽固醇0.02％)**[1]動脈粥樣硬化病理變化積分0正常1輕度(內膜輕度增厚，少量單層泡沫細胞)2中度(內膜增厚，多層泡沫細胞)3重度(中度+膽固醇結晶析出)[2]計算機模擬分析，動脈粥樣硬化病理斑塊與血管壁面積的比率＝c/(a-b)a血管外周總面積b血管內腔總面積c粥樣硬化斑塊面積本試驗說明，稀土元素是動物體內重要的微量元素，其作用之一是減少或清除血管壁的粥樣硬化斑塊。在安全劑量內，低劑量可用於食品或保健品，相對較高的劑量則可用於心血管病的治療藥品。
人類血管硬化始於幼年，由於血管內皮感染損傷導致的炎症；體內脂類代謝異常；致使膽固醇脂質在管壁內沉積。短則十幾年，長則幾十年即形成脂質斑塊甚至鈣化，導致血管壁彈性減退、管腔狹窄等硬化症狀。由此又會出現心、腦、腎等重要臟器供血減少，功能減退，甚至斑塊脫落堵塞心腦動脈，進而引起心絞痛、心肌梗死、心衰、腦血栓、腦出血等嚴重疾病。
如果如上述試驗結果那樣，人體能經常攝入必要的稀土元素，就可以使動脈硬化的過程延長2倍以上。如果一般人在50歲以後出現心血管病症狀，那麼經常服用含稀土元素的食品、保健品，即有可能把心血管病出現症狀的時間推遲到100歲以後。心血管病是許多人不能長壽或者即便長壽也終於未能度百歲而去的天塹鴻溝。
稀土元素防治心血管病的作用機理1、稀土元素具有抗氧化作用稀土元素有特殊的電子結構，可以防止H2O2或O2產生氫氧化物自由基(.OH)或氧自由基(.O2)、快速消弱新生.OH或.O2進而減少脂質過氧化物，起到減緩及遏止動脈粥樣硬化的作用。若干文獻報導的動物實驗表明高劑量的稀土元素能導致肝臟內脂質過氧化反應並導致肝臟內抗氧化作用和抗突變的減弱，相反，低劑量的稀土元素能促進動物的成長，增加蛋白質和cAMP及cGMP的比率。這有利於加強免疫功能、促進肝細胞內DNA的構成、起到抗氧化和抗突變的作用。有關稀土元素La在小鼠肝臟的毒理實驗中，發現以0.1mg.kg-1、0.2mg.kg-1硝酸鑭La(NO3)3劑量在小鼠肝臟中SOD的和GSH-Px活性增加了，劑量為0.2mg.kg-1La(NO3)3肝臟內的MDA容量明顯地減少。給小鼠服用致癌物質二甲基的聯氨和0.25％-0.025％的氯化錸(ReCL3)水溶液120-210天後，體內SOD的容量明顯高於對照組，而脂質過氧化物明顯低於對照組。這些稀土元素對肝臟作用的動物試驗是很有力的旁證低劑量稀土元素應同樣可以增強血管組織及血液成分的抗氧化消除自由基作用。
2、低劑量稀土元素可以起到鈣拮抗劑的作用。Ca2+拮抗劑，即鈣通道的阻滯藥，是一類通過與Ca2+通道的特異部位(受體或位點)相結合而選擇性地減少Ca2+經通道的內流，幹擾細胞內Ca2+濃度而影響細胞功能的藥物。Ca2+拮抗劑在臨床上廣泛用於心律失常、高血壓、心絞痛、冠心病、腦血管性疾病、慢性心功能不全等心血管系統疾病。有關文獻論證了在膜內鑭離子能和Ca2+結合，抑制鈣的跨膜輸送。並指出鑭離子能抑制肝細胞內鈣流入活性受體，亦有學者指出鑭離子(La3+)能抑制鈣離子(Ca2+)的流出。可以判斷低劑量鑭元素可以起到鈣拮抗劑的作用，對冠狀動脈有舒張作用，增加冠脈血流量，另外還可抑制血小板聚集，從而減小脂質沉積，減緩動脈粥樣硬化。在生物體內，鈣離子對於維持細胞正常功能、肌肉收縮、信息傳遞、神經衝動傳導及骨髓的形成等起著十分重要的作用，而稀土離子因與鈣離子性質及半徑相似，而且稀土離子的電荷一般是正三價(RE3+)，高於鈣離子(Ca2+)，因而離子勢大，因此人們稱稀土離子為「超級鈣」，它不但可以佔據鈣的位置，還可以取代已經結合的Ca2+。因此，稀土元素甚至有可能減少或消除動脈的鈣化，使動脈硬化逆轉。
3、稀土元素可以抑菌消炎。經常攝入適量稀土元素可以減少血管壁被病毒、衣原體等微生物感染損傷的機率和程度，從而降低了由體內免疫功能過分應答導致的脂質斑塊的形成速度。稀土元素離子與細腦磷脂和膚鏈上的羧基有較強的親和力，因此能穩定在細胞膜及溶酶體膜上，從而抑制溶酶體釋放炎症物質，使創面炎症減輕，加速癒合。稀土離子能抑制血液中細胞成份的增殖及液體從血管中的過度滲出，從而促進肉芽組織的生長及上皮組織的代謝，促進炎症癒合。
服用稀土元素的安全劑量稀土元素與其他人體必要微量元素一樣，攝入量有一定的範圍，大於此範圍有毒副作用，低於此範圍則無任何作用。稀土元素化學性質雖然非常接近，但不同的稀土元素的安全攝入的範圍也有所差別。而且同種稀土元素的不同化合物，其分子量也都不相同，換算該化合物的安全攝入量也不盡相同。
稀土元素在養殖業中的應用研究，可以成為稀土元素作為藥品、營養品研究的動物試驗，可以提供大量的參照數據。
我國開展稀土農用研究與推廣已有30年。大量研究結果表明稀土屬於低毒性物質，其毒性與鐵相近，其鹽類毒性與食鹽相近。實驗檢測還表明，使用微量稀土作飼料添加劑後，肉蛋魚蝦等產品中的稀土含量均未見增加。因此，無論是在農業還是在養殖業中應用微量稀土，都不會對人體健康和環境帶來不良影響。
養殖用稀土的經口半數致死量在3000mg/kg以上，養殖業的最佳稀土添加濃度，也即稀土在幹飼料中的添加量為30-50mg/kg稀土氧化物(REO)，屬於無毒或低毒物質。實際上人類每日從飲食中都要攝人平均2mg/人的稀土量(以稀土氧化物計)，即使按2mg/Kg攝入，也較動物試驗的安全劑量小得多。有文獻報導，硝酸稀土以2mg/kg的劑量飼餵家兔半年，兔血常規、凝血時間、尿素氮、血鈣、鹼性磷酸酶等多項指標均未發現不可逆轉改變。大量的毒理試驗證明，當鑭系元素化合物攝入量達到20mg/Kg才開始出現可檢測到的毒性。
本發明所述藥物、保健品、食品添加劑中，用於口服的劑型所含稀土元素化合物每天攝入量以產生毒副作用的劑量為上限，不設下限。以硝酸鑭為例，每天攝入推薦量高者按人體重量計算是2mg/Kg，最低有效劑量按人體重量計算應是0.002mg/Kg。攝入方式為注射或輸液的藥物和保健品，其所含稀土元素化合物的每日最大攝入量應小於口服劑型。
稀土元素攝入方式稀土元素在體內的藥代動力學稀土在體內組織中的分布受原子序數的影響，輕稀土主要沉積於肝臟，其次是骨骼，重稀土則主要沉積於骨中。稀土進人動物體內後，絕大部分以氫氧化物或磷酸鹽的形式進入網狀內皮系統，再轉運到淋巴結、肝臟和骨骼。
稀土元素可經口攝入和呼吸道吸人。稀土元素在動物體內的吸收與代謝隨引入方式而不同。稀土經消化道吸收的很少，將稀土硝酸鹽按1g/kg體重給大鼠一次經口灌服，其吸收量僅為給予量的0.066％，其餘從糞中排出。對稀土有機酸鹽的口服吸收率要高於稀土無機酸鹽。經呼吸道吸入的稀土元素約50％經肺吸收，其餘長期沉積於肺中，稀土元素的排洩主要通過尿液、膽汁、胃腸壁排出。稀土經消化道進入體內後，大部分很快從糞中排出。經其它途徑進入體內時，稀土排出緩慢。
稀土元素也可以通過注射，輸液方式攝入體內，但相對於口服或氣溶膠吸入方式顯現毒性較大，因此劑量應顯著降低。
本發明重點推薦口服劑型，因其最適於對心腦血管病的長期營養與治療。
權利要求
1.一類用於防治動脈硬化及與其相關的冠心病、腦卒中等心腦血管病的藥物、保健品、食品添加劑，該類產品都含有稀土元素非多糖化合物。
2.如權利1所述稀土元素為鑭(La)、鈰(Ce)、鐠(Pr)、釹(Nd)、鉕(Pm)、釤(Sm)、銪(Eu)、釓(Gd)、鋱(Tb)、鏑(Dy)、鈥(Ho)、鉺(Er)、銩(Tm)、鐿(Yb)、鑥(Lu)等。此類元素的非多糖化合物可以防治心腦血管病。
3.如權利2所述稀土元素非多糖化合物為稀土元素的無機化合物、有機化合物、無機酸鹽、有機酸鹽，但不包含稀土多糖化合物。本發明推薦選用檸檬酸鑭。
4.如權利1所述的稀土元素非多糖化合物可以單純化合物或混合物形態在藥物、保健品、食品添加劑中作為防治心腦血管病的原料或有效成分之一。
5.權利1所述藥物、保健品、食品添加劑中，用於口服的劑型所含稀土元素非多糖化合物每天攝入量以產生毒副作用的劑量為上限，不設下限。例如硝酸鑭每天經口攝入推薦量按人體重量計算是0.002mg/Kg——2mg/Kg。攝入方式為注射或輸液的藥物和保健品所含稀土元素非多糖化合物的每日攝入量應小於口服劑型。
6.權利1所述藥物、保健品、食品添加劑可以採取單方形式，也可以採取複方形式；組成複方的其它成分可以是無機化合物、有機化合物、生物提取物；劑型可以是固態、液態、膏體、氣溶膠；可以口服、含服、灌注、注射、輸液、肺部吸入。
全文摘要
本發明的目的是提供含有稀土元素非多糖化合物的藥物、保健品及食品添加劑，該類產品用於防治動脈硬化及與其相關的心腦血管病。
文檔編號A61K31/70GK1813701SQ200510005390
公開日2006年8月9日 申請日期2005年2月5日 優先權日2005年2月5日
發明者王飛欣 申請人:王飛欣