氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑及其製備方法
2023-05-11 10:02:31
專利名稱：氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑領域，涉及鎮咳藥物氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑及其可工業化應用的製備方法。
背景技術：
氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan，DH)為人工合成的中樞性鎮咳藥，通過抑制延髓咳嗽中樞而發揮作用。其鎮咳強度與可待因相等或略強。無鎮痛作用，長期應用未見耐受性和成癮性，不影響兒童的健康成長，特別適用於兒童。主要用於乾咳，適用於感冒、急性或慢性支氣管炎、支氣管哮喘、咽喉炎、肺結核以及其他上呼吸道感染時的咳嗽。治療劑量不抑制呼吸，口服吸收好，15 30分鐘起效，作用可維持3 6小時。國內市場上的DH 主要是片劑、膠囊劑、顆粒劑和液體溶液劑，服用不便，有的劑型難以掩蓋藥物的不良味道， 服用口感不好，患者順應性較差，而且劑量不準，液體製劑穩定性相對較差，限制了氫溴酸右美沙芬的臨床應用。咀嚼膠製劑使製劑在口腔中咀嚼給藥，一部分藥物可經口腔黏膜吸收迅速發揮療效，一部分藥物則可經胃腸道吸收發揮作用。咀嚼膠製劑(chewing gum preparation, CGP) 可避免常規的片劑、膠囊劑、散劑等可能存在的不同程度的服藥困難，適於兒童、旅行患者、 嚴重傷殘和臥床不起的患者，在解決老年患者及其他吞咽不便患者的服藥困難問題具有優越性。此外，CGP還具有以下優勢服用方便；不良反應少；起效快；消除口乾；可發揮局部或全身作用；有助於疾病的恢復，減少青少年中耳炎的發生率；該劑型無需用水，在無水條件下可以正常服用，從而更加方便患者在外出等缺水情況下使用；作為新型的藥物給藥系統為企業創造巨大利潤，增強競爭優勢。國外近年來對CGP的研究較多，且已有Nicortte (含尼古丁用於戒菸)，Fluorette (含氟製劑用於預防齲齒)，Tmvvell 等產品上市(含氯苯那敏用於防暈動)。國內關於咀嚼膠製劑的研究很少，僅見少量文獻提及。因此，有必要研製氫溴酸右美沙芬的咀嚼膠製劑(DHCGP)，為臨床用藥提供更多的選擇，滿足臨床用藥需要，更好地發揮DH療效，使藥物服用更加方便，提高患者的用藥順應性。氫溴酸右美沙芬的咀嚼膠製劑具有廣闊的市場運用前景。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種鎮咳藥物氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑及其製備方法。該製劑通過咀嚼過程實現給藥，可克服目前上市產品的不足，具有服藥不需用水，服用方便，口感好，不良反應少，起效快，可消除口乾，等優點。本發明製備得到的氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑主要用於乾咳，適用於感冒、急性或慢性支氣管炎、支氣管哮喘、咽喉炎、肺結核以及其他上呼吸道感染時的咳嗽。本發明提供的氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑製備工藝簡單，不同於現有的一些已上市的如口香糖生產過程相似的咀嚼膠製劑，本發明對設備無特殊要求，只需要常規壓片機，成本較低，易於控制，易於工業化生產。本發明首先要解決的技術問題是提供了一種氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑的處方。
處方中含有的各組分的重量組成比為氫溴酸右美沙芬0. 5-3份環糊精3-10份粉末膠基60-93份填充劑0.2-1份矯味劑2-6份潤滑劑0.5-3份本發明製劑的活性成分為氫溴酸右美沙芬。主藥氫溴酸右美沙芬的苦味可以綜合採用環糊精分子包合結合矯味劑來掩蓋。本發明中所用的環糊精可以是環糊精可以是環糊精，羥丙基環糊精中的一種或兩種的組合。粉末膠基為製劑的主要輔料，可以產生較強的咀嚼感。填充劑可以是以下物質中的一種或多種澱粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性澱粉、微晶纖維素(MCC)、無機鹽類(如硫酸鈣、磷酸鈣及碳酸鈣等)、糖醇類(甘露醇、山梨醇及赤蘚糖等)及其混合物，優選糖醇類、乳糖及其混合物。所述的矯味劑是以下物質中的一種或多種的組合蔗糖和單糖漿、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、薄荷腦、檸檬酸、多元醇及其衍生物和人工或天然的香料香精，優選阿司帕坦、薄荷腦、香精的混合物。所述的潤滑劑是以下物質中的一種或多種的組合微粉矽膠、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉(鎂)。本發明所要解決另一技術問題是提供了一種氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑的製備方法。該方法包括下列步驟(1)分子包合物製備採用環糊精包合氫溴酸右美沙芬。製備方法有研磨法、飽和水溶液法、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法及超聲法。考慮到大生產和成本問題，優選研磨法。(2)壓片。可以是藥物和部分輔料制顆粒後壓片或粉末直接壓片。A.藥物和部分輔料制顆粒後壓片。藥物包合物和填充劑和矯味劑過篩混合，加入潤溼劑，制粒， 乾燥後過篩整粒，顆粒再與粉末膠基等量遞加放入混合器混合，再加入潤滑劑，壓片。B.粉末直接壓片。將藥物包合物、粉末膠基、填充劑、矯味劑、潤滑劑混勻後，壓片。咀嚼膠製劑的傳統製法是熔融法，將膠質基質加熱至熔融後進行過濾。其它成分按特定的順序加入，攪拌至呈固態或熔融狀態的基質中。混合的膠體經冷卻、擠壓成片狀或所需形狀。此加熱過程增加了膠體的粘性，操作困難且不易大規模生產，同時，加速了熱敏藥物的降解。本發明採用壓片法製備咀嚼膠片劑，快速、低成本，更適合於大生產。本發明採用連續遞變法測定包合物的最佳包合比為1 1。即配製DH與β-⑶的摩爾濃度比分別為1 3，1 2，1 1，2 1,3 1的系列溶液，以對應同濃度的⑶溶液為空白，於278nm處測定吸收度(Atl)，計算與相同濃度的DH溶液吸光度(A1)之差ΔΑ(ΔΑ =A0-A1), ΔΑ值最大處對應的摩爾比即為包合物的最佳包合比。以苦味為評價指標確定包合物的最佳包合比。即分別按DH與β-⑶摩爾比為1 1、1 2、1 3、1 4製備包合物。將這些包合物分別配製成含相當於DH5mg. mL—1的溶液，由5個志願者進行苦味評估試驗，用蒸餾水充分漱口後，含約3mL藥液IOs後吐出，再漱口，而後進行味道感覺評估。當 DH與β-⑶的摩爾比達到1 3及以上時，製得的包合物溶液能完全掩蓋DH的苦澀味，達到矯味的目的。本發明採用了顯微境下觀察包合前後藥物、β-CD、物理混合物及包合物的改變，同時還用了 DSC法的溶化吸放熱特徵、紅外光譜分析法的基團特徵吸收及藥物與包合物的溶解性來驗證包合物，這幾種方法都證明DH與⑶形成了包合物。本發明採用紫外分光光度法測定包合物的含藥量和包合率分別為9. 83%和92. 10%。
本發明採用了多指標綜合評價標準評價氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑。表1為氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑的多指標綜合評價標準表 權利要求
1.一種鎮咳藥物氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑。其特徵在於該片劑含有的各組分的重量組成比為氫溴酸右美沙芬0. 5-3份環糊精3-10份粉末膠基60-93份填充劑0. 2-1份矯味劑2-6份潤滑劑0. 5-3份
2.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，其特徵在於組分中的環糊精可以是β環糊精，羥丙基β環糊精中的一種或兩種的組合。
3.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，其特徵在於組分中的填充劑可以是以下物質中的一種或多種澱粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性澱粉、微晶纖維素(MCC)、無機鹽類 (如硫酸鈣、磷酸鈣及碳酸鈣等)、糖醇類(甘露醇、山梨醇及赤蘚糖等)及其混合物，優選糖醇類、乳糖及其混合物。
4.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，其特徵在於組分中的矯味劑可以是以下物質中的一種或多種的組合蔗糖和單糖漿、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、薄荷腦、檸檬酸、多元醇及其衍生物和人工或天然的香料香精，優選阿司帕坦、薄荷腦、香精的混合物。
5.根據權利要求1所述的溴新斯的明緩釋片，其特徵在於組分中的潤滑劑可以是以下物質中的一種或多種的組合微粉矽膠、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉 (鎂)。優選微粉矽膠。
6.一種鎮咳藥物氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑的製備方法。該方法包括下列步驟(1) 分子包合物製備採用環糊精包合氫溴酸右美沙芬。製備方法有研磨法、飽和水溶液法、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法及超聲法。優選研磨法。(2)壓片。可以是藥物和部分輔料制顆粒後壓片或粉末直接壓片。Α.藥物和部分輔料制顆粒後壓片。藥物包合物和填充劑和矯味劑過篩混合，加入潤溼劑，制粒，乾燥後過篩整粒，顆粒再與粉末膠基等量遞加放入混合器混合， 再加入潤滑劑，壓片。B.粉末直接壓片。將藥物包合物、粉末膠基、填充劑、矯味劑、潤滑劑混勻後，壓片。
全文摘要
本發明屬於藥物製劑技術領域。本發明公開了一種鎮咳藥物氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑及其可工業化應用的製備方法。該製劑通過咀嚼過程實現給藥，可克服目前上市產品的不足，具有服藥不需用水，服用方便，口感好，不良反應少，起效快，可消除口乾等優點。本發明製備得到的氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑主要用於乾咳，適用於感冒、急性或慢性支氣管炎、支氣管哮喘、咽喉炎、肺結核以及其他上呼吸道感染時的咳嗽。本發明提供的氫溴酸右美沙芬咀嚼膠片劑製備工藝簡單，成本較低，易於控制，易於工業化生產。
文檔編號A61K31/485GK102258489SQ201010179920
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月24日 優先權日2010年5月24日
發明者劉娟, 張景勍, 趙春景 申請人:重慶醫科大學