替卡格泮鉀的固體劑量製劑的製作方法

2023-05-11 06:24:31 2

專利名稱：替卡格泮鉀的固體劑量製劑的製作方法
技術領域：
本發明的領域為固體劑量藥學製劑。更具體地，本發明的領域為口服固體劑型的 活性成分製劑。
背景技術：
CGRP (降鈣素基因相關肽)是一種天然存在的37個胺基酸的肽，其通過降鈣素信使 RNA的組織特異性交替加工而產生，並且廣泛地分布於中樞神經系統和外周神經系統。CGRP 主要位於感覺傳入神經元和中樞神經元，並且調節包括血管舒張在內的多種生物作用。當 從細胞釋放時，CGRP通過與特定的細胞表面受體結合而啟動其生物應答，該特定的細胞 表面受體主要與腺苷酸環化酶的激活相關聯。已經在多種組織和細胞中鑑定CGRP受體並 進行了藥理學評價，所述組織和細胞包括大腦、心血管、內皮和平滑肌來源的那些組織和細 胞。CGRP是一種強效的神經調節劑，其參與諸如偏頭痛和叢集性頭痛的腦血管疾患的 病理。在臨床研究中，發現在偏頭痛發作期間出現頸靜脈CGRP水平的升高(Goadsby等， Ann. Neurol. , 1990，28，183-187)，並且顯示在偏頭痛受治療者的發作之間CGRP的唾 液水平升高(Bellamy等，Headache, 2006, 46，24-33) 已經顯示CGRP自身觸發偏頭 痛性頭痛(Lassen等，C印halalgiii，2002, 22，54-61)。在臨床試驗中，已經證明CGRP 拮抗劑BIBN4096BS在治療偏頭痛的急性發作中有效(Olesen等，New Engl. J. Med.， 2004，350，1104-1110 )，並且能夠預防對照組中由CGRP輸注所誘導的頭痛(Petersen 等，Clin. Pharmacol Ther. , 2005，77，202-213)。三叉神經脈管系統的CGRP介導的激活可能在偏頭痛病理中起到關鍵作用。另 外，CGRP激活顱內血管平滑肌上的受體，導致增加的血管舒張，這被認為造成了偏頭痛發 作期間的頭痛性疼痛(Lance, Headache Pathogenesi s: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9)。腦膜中動脈， 即硬膜中的主動脈，受來自三叉神經節的感覺纖維神經支配，該三叉神經節包含若干神經 肽，包括CGRP。在貓中三叉神經節的刺激導致CGRP水平增加，並且在人類中，三叉神經系 統的激活造成面部潮紅以及外頸靜脈中CGRP水平的增加(Goadsby等，Arm. Neurol.， 1988，23，193-196)。由此，CGRP的血管效應可通過CGRP拮抗劑來衰減、預防或者逆轉。CGRP拮抗劑化合物作為人類和動物中牽涉CGRP的疾患的藥理劑是有用的，但是 在人類中尤其有用。除頭痛之外，此類疾患包括疼痛、非胰島素依賴型糖尿病、血管疾患、 炎症、關節炎、支氣管高反應性、哮喘、休克、敗血病、阿片戒斷症候群、嗎啡耐受、男性和女 性潮熱、變應性皮炎、銀屑病、腦炎、腦外傷、局部缺血、中風、癲癇、神經退化性疾病、皮膚疾 病、神經源性皮膚發紅、皮膚玫瑰色和紅斑、耳鳴、炎性腸病、腸易激症候群以及膀胱炎。其 中尤為重要的是頭痛的急性或預防性治療，所述頭痛包括偏頭痛和叢集性頭痛。2004年10月28日公布的國際專利申請WO 2004/092166公開了可用於治療人類 或其他物種的疾病或病症的化合物，所述疾病可用CGRP受體功能抑制劑、調節劑或促進劑 治療。此類疾病或病症包括在參考申請中所提及的那些，並且特別包括偏頭痛和叢集性頭WO 』 166中描述了化合物1的實驗室製備。
國際專利申請公布WO 2007/120592公開了化合物1的鉀鹽(「替卡格泮」或化合 物1A)、該鉀鹽的水合物(化合物IB或「替卡格泮鉀水合物」)、以及該鉀鹽的乙醇化物(化 合物IC或「替卡格泮鉀乙醇化物」)痛。 WO，166 的實施例 86 N- [ (3R, 6S) _6_ (2，3_ 二氟苯基)~2~ 氧代-1-(2，2，2-三氟 乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑並W，5-b]吡啶基)哌 唆-1-甲醯胺(替卡格泮(telcag印ant)或化合物1)是一種特別強效的CGRP調節劑
權利要求
1.一種固體劑量藥學製劑，其包含(1)N-ICiR, 6幻-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-l-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑並W，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲醯胺鉀， 或其水合物或乙醇化物，或其無定形形式；(2)精氨酸；和(3)藥學上可接受的表面活性劑。
2.如權利要求1所述的固體劑量藥學製劑，其中精氨酸以所述製劑重量的至少約10%的量存在。
3.如權利要求1或2所述的固體劑量藥學製劑，其包含約100mg至約500 mg 的#-[(37 ，65·)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代_1_(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑並W，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲醯胺鉀。
4.如權利要求1至3任一項所述的固體劑量藥學製劑，其包含按重量計約35%至 約55%的N- [ (37 , 65) -6- (2，3- 二氟苯基)-2-氧代(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑並W，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲醯胺鉀。
5.如權利要求1至4任一項所述的固體劑量藥學製劑，其中所述藥學上可接受的表面 活性劑是非離子型表面活性劑。
6.如權利要求5所述的固體劑量藥學製劑，其中所述非離子型表面活性劑是聚氧丙 烯嵌段共聚物。
7.如權利要求1至6任一項所述的固體劑量藥學製劑，其中所述表面活性劑以所述制 劑重量的至多約10%的量存在。
8.如權利要求1至7任一項所述的固體劑量藥學製劑，其包含I型#-[(37 ， 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀乙醇化物。
9.如權利要求1至7任一項所述的固體劑量藥學製劑，其包含II型#-[(37 ， 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀乙醇化物。
10.如權利要求1至7任一項所述的固體劑量藥學製劑，其包含(37 , 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀水合物。
11.如權利要求1至7任一項所述的固體劑量藥學製劑，其包含無定形#-[(37 ， 6^)-6-(2, 3- 二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷_3_基]-4_(2_氧 代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀。
12.如權利要求8所述的固體劑量藥學製劑，其中所述I型#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二 氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二 氫-IH-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀乙醇化物顯示109. 1 ppm、55. 8 ppm 和討.6 ppm中的一個或多個固態碳-13 NMR光譜峰。
13.如權利要求8所述的固體劑量藥學製劑，其中I型#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑 並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀乙醇化物的拉曼光譜顯示646. 3、707，4、761，5、.832. 9、1063. 3、1365. 5、1402. 0,1445. 7 和 1455. 3 中的一個或多個峰(cm-1)。
14.如權利要求10所述的固體劑量藥學製劑，其中所述#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑 並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀水合物顯示126. 1 ppm、54. 4 ppm和36. 6 ppm 中的一個或多個固態碳-13 NMR光譜峰。
15.如權利要求10所述的固體劑量藥學製劑，其中#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪 唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀水合物的拉曼光譜顯示646. 8,707. 0,753. 7、 832. 7、1064. 7、1364. 3、1403. 0 和 1441. 0 中的一個或多個峰(cm-1)。
16.如權利要求11所述的固體劑量藥學製劑，其中所述#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑 並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀無定形形式顯示126. 0 ppm、53. 7 ppm和29. 1 ppm中的一個或多個固態碳-13 NMR光譜峰。
17.如權利要求11所述的固體劑量藥學製劑，其中#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯 基)-2-氧代-1- (2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪 唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺鉀無定形形式的拉曼光譜顯示646. 8,706. 8、 752. 3,832. 4、1063. 6、1365. 2 和 1437. 6 中的一個或多個峰(cm-1)。
18.如權利要求1至17任一項所述的固體劑量藥學製劑，其包含約觀0mg或約300 mg的活性成分#-[(37 ，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺。
19.如權利要求1至18任一項所述的固體劑量藥學製劑，其為片劑。
20.如權利要求1至19任一項所述的固體劑量藥學製劑，其在血液中提供至少2.75 μ M 的 C·。
21.如權利要求1至19任一項所述的固體劑量藥學製劑，其在施用後不超過1.0小時 的時間點達到Tmax。
22.如權利要求1至19任一項所述的固體劑量藥學製劑，其在血液中達到不超過2.5 μ M 的 AUQ max。
23.如權利要求1至19任一項所述的固體劑量藥學製劑，其在血液中達到不超過5.5 μ M 的 AUCch2 hr。
24.如權利要求1至19任一項所述的固體劑量藥學製劑，其在血液中達到不超過10.0 μ M 的 AUCch4 hr。
25.如權利要求1至19任一項所述的固體劑量藥學製劑，其在血液中達到不超過15.5 μΜ 的 AUCchoo。
26.#-[(37 ,65)-6-(2, 3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚 烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶甲醯胺鉀的 無定形形式，所述無定形形式通過將有機溶液中的[ (37 ，65·) -6- (2，3- 二氟苯基)-2-氧 代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3-二氫-IH-咪唑並[4，5-b] 吡啶-ι-基)哌啶-ι-甲醯胺鉀的乙醇化物或水合物進行噴霧乾燥的步驟而產生。
27.如權利要求沈所述的#-[(37 ，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5_b]吡啶-1-基) 哌啶-1-甲醯胺鉀的無定形形式，所述無定形形式具有小於15 μ m的平均粒度。
28.N-[(37 ,65)-6-(2, 3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚 烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5_b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯 胺鉀的無定形形式，所述無定形形式通過將#-[(37 ，6幻-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧 代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4- (2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5_b] 吡啶-ι-基)哌啶-ι-甲醯胺鉀乙醇化物或水合物溶解在甲醇中並將該無定形形式沉澱的 步驟而產生。
29.如權利要求觀所述的#-[(37 ，65)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三 氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3- 二氫-IH-咪唑並[4，5_b]吡啶-1-基) 哌啶-1-甲醯胺鉀的無定形形式，所述無定形形式具有小於150 μ m的平均粒度。
全文摘要
一種固體劑量藥學製劑，其包含作為活性成分的N-[(3R,6S)-6-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺(替卡格泮)的鉀鹽、精氨酸和藥學上可接受的表面活性劑。本發明還涉及替卡格泮鉀鹽的無定形形式。
文檔編號A61K31/00GK102076330SQ200980125226
公開日2011年5月25日 申請日期2009年6月29日 優先權日2008年6月30日
發明者A·J·莫門特, M·馬哈古爾, 張丹 申請人:默沙東公司