作為微粒體甘油三酯轉移蛋白(mtp)和/或載脂蛋白b(apob)分泌抑制劑的三醯胺取代的...的製作方法

2023-05-11 00:08:26 1

專利名稱：作為微粒體甘油三酯轉移蛋白(mtp)和/或載脂蛋白b(apo b)分泌抑制劑的三醯胺取代的 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及三醯胺取代的雜二環化合物。這些化合物是微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)和/或載脂蛋白B(APO B)分泌抑制劑，它們用於治療肥胖症及其相關疾病。這些化合物還用於預防和治療動脈粥樣硬化及其臨床後遺症，用於降低血脂，以及用於預防和治療相關的疾病。本發明還涉及包括這些化合物的藥物組合物，以及用所述的化合物治療肥胖症、動脈粥樣硬化及相關的疾病和/或病症的方法，所述的化合物可以單獨使用，也可以與其它藥物一起使用，所述的其它藥物包括降脂藥。另外，本發明還涉及用於製備本發明化合物的方法和中間體。
背景技術：
微粒體甘油三酯轉移蛋白可促進甘油三酯、膽固醇酯和磷脂的轉運，它在含Apo B的脂蛋白的裝配中被認為是公認的介質，其中含Apo B的脂蛋白是促進動脈粥樣硬化病變的生物分子。具體地說，人們已經想到，MTP的亞細胞(微粒體部分的腔)和組織分布(肝臟和腸)在血脂蛋白的裝配中起作用，因為這些部位是血脂蛋白裝配的地方。MTP可促進甘油三酯在細胞膜之間轉運的能力與這種想法是一致的，並且暗示了MTP可以促進甘油三酯從其在內質網膜中的合成部位到在內質網腔中的新生脂蛋白微粒的轉運。
因此，抑制MTP和/或抑制Apo B分泌的化合物可用於治療動脈粥樣硬化及相關病症。這樣的化合物也可用於治療其它疾病或病症，其中通過抑制MTP和/或Apo B分泌物，可降低血液中膽固醇和甘油三酯的水平。這樣的病症可以包括，例如，高膽固醇血症、高甘油三酯血症、胰腺炎和肥胖症；以及與胰腺炎、肥胖症和糖尿病有關的高膽固醇血症、高甘油三酯血症和高血脂症。關於詳細的討論，請參見例如，Wetterau et al.，Science，258，999-1001，(1992)、Wetterau et al.，Biochem.Biophys.Acta.，875，610-617(1986)、歐洲專利申請公開No.0 584 446 A2和No.0 643 057 A1，其中後者公開了一些可用作MTP抑制劑的化合物。MTP抑制劑的其它例子可以在，例如，US 5,712,279、5,741,804、5,968,950、6,066,653和6,121,283；PCT國際專利申請公開WO 96/40640、WO 97/43257、WO 98/27979、WO 99/33800和WO 00/05201；以及歐洲專利申請公開EP 584,446和EP 643,057中發現。
發明概述本發明涉及式1的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1是式1中5位或6位上的取代基，其具有下面的結構 m是0-5的整數；n是0-3的整數；p是0-3的整數；L是-C(O)N(R9)-，即L具有如下結構 X是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨立地選自滷素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)二烷基氨基-、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個Ra和Rb獨立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個q獨立地是0-6的整數；每個j獨立地是0、1或2；R3是H、滷素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-滷代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；每個r獨立地是2-5的整數；每個t獨立地是1-6的整數；每個R5、R6和R9獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨立地是1-6的整數；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨立地是1-6的整數；每個k獨立地是0或1；每個R14獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；
每個R15獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團中的烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一「烷基」、「鏈烯基」或「炔基」部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被滷素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有(bear)選自滷素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
在本發明的一個實施方案中，L在R1的2位上並且R1在式1的5位上，即，式1的化合物具有式1a的結構 在本發明的另一個實施方案中，L在R1的2位上並且在式1的5位上並且R10在3』位上。
在本發明的另一個實施方案中，L在R1的3位上並且在式1的5位上。在本發明的另一個實施方案中，L在R1的3位上並且式1的5位上並且X是N。在本發明的另一個實施方案中，L在R1的3位上並且在式1的5位上、X是N並且R10在R1的2位上。在本發明的其它實施方案中，L在R1的3、4、5或6位上，並且L在式1的5或6位上。
在本發明的另一個實施方案中，X是C(Rc)。
在本發明的另一個實施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1。
在本發明的另一個實施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1，以及R10是位於R1的3位上的苯基-Z2-，其中R10的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代。
在本發明的另一個實施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1，以及R10是位於R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代。
在本發明的另一個實施方案中，R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代。在本發明的一個優選實施方案中，Z1是-(CRaRb)v-，並且在本發明的一個更優選的實施方案中，Z1是亞甲基，即-CH2-在另一個實施方案中，R4、R5、R6和R9相互獨立地選自H、(C1-C6)烷基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)或-(CRaRb)rR15。
在另一個實施方案中，每個R12獨立地選自滷素、羥基、(C1-C6)烷基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羥基(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，每個R13獨立地選自滷素、羥基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、-C(O)OR15和-NR14C(O)R15；其中R14是H或(C1-C6)烷基；其中R15是H或(C1-C6)烷基。
在本發明的另一個實施方案中，R10是位於R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被一個R13取代。在一個優選的實施方案中，R10和R1都是苯基，從而R10和R1連在一起形成1，1』-聯苯基，其中R10包括聯苯基的1』-6』位置，R13在聯苯基的4』位被取代。
在本發明的另一個實施方案中，R4是H、(C1-C6)烷基或-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)。
在本發明的另一個實施方案中，式1中用「a」標示的碳原子是「(S)」構型。
在本發明的一個優選實施方案中，R13是三氟甲基。
在本發明的一個優選實施方案中，R3是H、滷素或(C1-C6)烷基。
在本發明的一個優選實施方案中，R6是甲基。
在本發明的一個特別優選實施方案中，式1的化合物是(S)-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯胺。
在本發明的一個特別優選實施方案中，式1的化合物是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺。
在本發明的另一個更優選實施方案中，R3是氯。
在本發明的另一個特別優選實施方案中，式1的化合物選自3-氯-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯胺；4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[2-({[(苄基-甲基-氨基甲醯基)-苯基-甲基]-甲基-氨基}-甲基)-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-醯胺，另外，它也稱為3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{N-[2-(苄基(甲基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]甲基}醯胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基)醯胺；以及3-氯-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯胺。
在本發明的另一個實施方案中，X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1，以及R10是3』位上的苯基-Z2-，其中R10的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代並且Z2是O或S。
本發明的在另一個實施方案中，R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代並且Z1是O或S。
在本發明的另一個實施方案中，R7是吡啶基-Z1，其中吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代。在它的一個優選實施方案中，Z1是-(CH2)-。
在本發明的另一個實施方案中，X是N，並且R10是苯基，所述的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代。
在本發明的另一個實施方案中，X是N，並且R10是苯基，所述的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代，以及R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代。
本發明還涉及式1b的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1是式1b的5位或6位上的取代基，其具有下面的結構 或當R7是任選被1-5個獨立選擇的R12取代的苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-時，R1是(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C5-C10)二環烷基、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-C(RaRb)rR15、-SO2R15、(C4-C10)雜環基、(C5-C10)雜芳基、芳基或-(CRaRb)q-芳基，其中環烷基、雜環基、雜芳基或芳基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；m是0-5的整數；n是0-3的整數；p是0-3的整數；L是如上面描述的-C(O)N(R9)-；X1是N(R4)、S或O；X2是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16彼此獨立地選自滷素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-C(RaRb)qS(O)jR15；
每個Ra和Rb獨立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個q獨立地是0-6的整數；每個j獨立地是0、1或2；R3是H、滷素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-滷代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；每個r獨立地是2-5的整數；每個t獨立地是1-6的整數；R5和R9相互獨立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；y是0-5的整數；R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rC(S)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；或者R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其任選被1-5個獨立選擇的R12取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子一起構成(C4-C10)雜環基，其中所述的雜環基部分是單環的；其中前述R6和R7基團中的烷基、環烷基和雜環基部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-NR14C(O)R15、-C(O)NRaR14、-NRaR14、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；以及R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代；
Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨立地是1-6的整數；每個k獨立地是0或1；或者R10是OR17，其中R17是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；每個R14獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個R15獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團中的烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一「烷基」、「鏈烯基」或「炔基」部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被滷素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有(bear)選自滷素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
在本發明的一個實施方案中，X2是C(Rc)。
在本發明的另一個實施方案中，X2是C(Rc)，L在R1的2位上並在式1b的5位上。
在本發明的另一個實施方案中，X2是C(Rc)，L在R1的2位上並在式1b的5位上，R10是OR17並且R7是苯基-Z1-，其中所述苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代。在一個優選的實施方案中，Z1是-(CRaRb)t-。
在本發明的另一個實施方案中，X2是C(Rc)，L在R1的2位上並在式1b的5位上，以及R10是位於R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代。在本發明的一個優選實施方案中，式1b中的R6是H或(C1-C4烷基)。
在本發明的另一個優選實施方案中，式1b中用「a」標示的碳原子是「(S)」絕對構型。
在本發明的另一個實施方案中，式1b中的R13是H或三氟甲基。
在本發明的另一個優選實施方案中，式1b中的R3是H、滷素或(C1-C6)烷基。
在本發明的另一個優選實施方案中，式1b中的R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基。
在本發明的一個特別優選實施方案中，化合物選自3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺；5-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]醯胺；以及5-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺。
在本發明的一個實施方案中，式1b中的R6和R7與它們相連的氮原子一起構成(C4-C10)雜環基，其中所述的雜環基任選獨立地被1或2個取代基取代，所述的取代基選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基和三氟甲基。在一個它的優選實施方案中，雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代和硫代嗎啉代。在一個它的特別優選實施方案中，雜環基是吡咯烷基或嗎啉代。
本發明還涉及式2的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中
R1是式1的5位或6位上的取代基，其具有下面的結構 m是0-5的整數；n是0-3的整數；p是0-3的整數；L是-C(O)N(R9)-；X是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12和R13相互獨立地選自滷素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個Ra和Rb獨立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個q獨立地是0-6的整數；每個j獨立地是0、1或2；R3是H、滷素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-滷代(C1-C6)烷基；每個r獨立地是2-5的整數；每個t獨立地是1-6的整數；R5和R9相互獨立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；y是0-5的整數；R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rC(S)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；或者R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其任選地被1-5個獨立選擇的R12取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子一起構成(C4-C10)雜環基，其中所述的雜環基部分是單環的；其中前述R6和R7基團中的烷基、環烷基和雜環基部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-NR14C(O)R15、-C(O)NRaR14、-NRaR14、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；以及R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨立地是1-6的整數；每個k獨立地是0或1；或者R10是OR17，其中R17是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；每個R14獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個R15獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團中的烷基獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。
以及其中，上述任一「烷基」、「鏈烯基」或「炔基」部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被滷素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有(bear)選自滷素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
在本發明的一個實施方案中，式2中的X是C(Rc)。
在本發明的另一個實施方案中，在式2中，L在R1的2位上、R1在式2的5位上。
在本發明的另一個實施方案中，其中y是1或2。
在本發明的另一個實施方案中，式2中的R10是位於R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代。
在本發明的另一個實施方案中，式2中的R7是苯基-Z1-，其中所述苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代。在一個它的優選實施方案中，Z1是-(CRaRb)t-。
在本發明的另一個實施方案中，式2中的R6是H或(C1-C4烷基)。
在本發明的另一個實施方案中，式2中用「a」標示的碳原子是「(S)」絕對構型。
在一個本發明的優選實施方案中，式2中的R13是三氟甲基。
在一個本發明的優選實施方案中，式2中的R3是H、滷素或(C1-C6)烷基。
本發明還涉及一種製備式1化合物的方法，其包括在式AB1化合物 和式C化合物之間形成一個醯胺鍵 其中m是0-5的整數；n是0-3的整數；p是0-3的整數；
上述-C(O)N(R9)-中的醯胺氮原子連接於吲哚的5位或6位上；X是N或C(Rc)，其中Rc是H或R11；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨立地選自滷素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個Ra和Rb獨立地是H或(C1-C6)烷基；每個q獨立地是0-6的整數；每個j獨立地是0、1或2；R3是H、滷素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-滷代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；每個r獨立地是2-5的整數；每個t獨立地是1-6的整數；每個R5、R6和R9相互獨立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨立地是1-6的整數；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨立地是1-6的整數；每個k獨立地是0或1；
每個R14獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個R15獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中R15基團中的烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；上述任一「烷基」、「鏈烯基」或「炔基」部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的甲基、亞甲基或次甲基不被滷素、SO或SO2取代，或者與N、O或S原子相連，但是所述的甲基、亞甲基或次甲基上任選帶有選自滷素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基；以及Lc是選自(i)羧酸或其鹽；(ii)羧酸的活化型；或(iii)醛。
在一個實施方案中，使用本領域公知的方法任選對羧酸進行就地活化。上述方法在這裡被稱為「方法I」。方法I用於並且提供了製備式1化合物的每一個實施方案、優選實施方案、更優選實施方案和特別優選實施方案，為了簡便起見，省去了對式1的詳細描述的重複部分。形成醯胺鍵的方法在本領域是公知的，這裡提供一些例子。
在一個實施方案中，胺C可以是任何與隨後的方法選項相容的酸的鹽，以及任選可以是一種溶液，該溶液的溶劑是類似相容的溶劑或溶劑的混合物。
在一個實施方案中，羧酸(或其鹽)AB1和胺C(或其鹽)的使用形式任選包括溶劑化物和水合物。
在方法I的一個實施方案中，通過下面方法可以在AB1和C之間形成醯胺鍵在一種合適的非水溶劑中混合AB1、C和PyBroP(約1eq)，接著加入二異丙基乙基胺(2-3eq)。在一個優選的實施方案中，合適的溶劑是二氯甲烷或DMF。在方法I的一個更優選的實施方案中，溶劑是二氯甲烷。在另一個優選實施方案中，方法I還包括在室溫下攪拌或攪動所得混合物約30分鐘-24小時。在另一個優選實施方案中，方法I還包括除去溶劑以及通過TLC或快速色譜法(flash chromatogram)，使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，純化產物。
在方法1的另一個實施方法中，AB1和C之間的醯胺鍵，其中Lc是一種醛，優選是C(O)H，通過下面方法形成(這裡稱為「醛法」)，該方法包括(a)在一種酸存在下，優選乙酸存在下，以及在一種合適的溶劑中，優選在二氯甲烷中，AB1醛和C反應，接著(b)向其中加入NaB(OAc)3H和氯仿。在醛法的一個優選實施方案中，式1的化合物優選通過快速色譜法，使用甲醇/氯仿作為洗脫液從有機層中純化。在醛法的一種更優選的實施方案中，AB1醛通過下面形成(i)在一種合適的溶劑中，將式AB1的化合物，其中Lc是羧酸，優選是-COOH，與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和PyBroP混合；接著(ii)向其中加入二異丙基乙胺；以及(iii)在一種合適的溶劑中，用DIBAL處理所得的N，O-二甲基羥胺，得到相應的醛。在醛法的一種優選實施方案中，步驟(i)的合適的溶劑是二氯甲烷。在醛法的另一種優選的實施方案中，步驟(iii)的合適溶劑是THF。
在方法I的一種優選實施方案中，使用碳二亞胺的方法稱為「方法IC」，AB1和C之間的醯胺鍵，其中Lc是羧酸，按如下方法形成(a)在一種合適的非水溶劑中，將AB1與一種碳二亞胺和催化劑例如1-羥基苯並三唑水合物(「HOBt」)混合，(b)向步驟(a)的混合物中加入三乙胺和C。在方法IC的一種更加優選的實施方案中，碳二亞胺是EDC，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物，在方法IC的一種尤其優選的實施方案中，溶劑是二氯甲烷。在另一種實施方案中，方法IC還包括至少第二次加入三乙胺。在另一個實施方案中，方法IC還包括至少第二次加入三乙胺，並且任選進一步加入碳二亞胺。在方法IC的另一種實施方案中，步驟(a)中使用酸AB1的鹽。鹽優選是鈉鹽，即Lc是-C(O)O-Na+，鹽更優選是鉀鹽，即Lc是-C(O)O-K+，鹽特別優選是帶2.5摩爾結晶水的鉀鹽，即Lc是-C(O)O-K+，2.5摩爾結晶水的水合物。在其進一步的實施方案中，在步驟(a)中與其它成分混合之前，首先用酸的水溶液處理酸式鹽AB1；在該實施方案中，用酸的水溶液處理使得游離酸以固體形式沉澱出來，收集起來用於步驟(a)中。在酸處理步驟的一種優選實施方案中，加熱下用酸的水溶液處理酸式鹽AB1，將其pH調節到約3-約4之間。在一種更加優選的實施方案中，在步驟(a)之前，用一種惰性無機酸處理酸式鹽，最優選用濃鹽酸水溶液處理酸式鹽，或者用惰性有機酸，優選無水的，最優選甲磺酸處理酸式鹽。在一種更進一步的實施方案中，式1的化合物通過下面的方法純化(a)在飽和碳酸氫鈉水溶液中洗滌，(b)在酸的水溶液中，優選鹽酸水溶液中洗滌，以及(c)用水洗滌，得到在非水溶劑中的純淨的式1化合物。在一種更進一步的實施方案中，通過蒸餾，用乙酸戊酯、戊醇、甲醇或乙腈與二異丙基醚的混合物，優選用丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物代替非水溶劑，並將溶液冷卻以沉澱式1化合物的固體形式，例如多晶型物。式1的化合物在丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中的溶液優選用需要的固體形態接種晶體，以加速理想固體形態的析出。
在上述方法的另一個實施方案中，AB1和C之間的醯胺鍵通過下面反應形成(a)酸與1，1′-羰基二咪唑反應得到醯基咪唑烷，即，例如得到Lc＝-C(O)(1-C3H3N2)，和(b)AB1的咪唑烷(imidazolide)與C反應，優選在合適的鹼存在下進行反應。在該實施方案中，觀察到在(S)-苯基甘氨酸衍生物中的手性中心「a」一些外消旋作用，因此，如果需要保留立體化學，比起上述描述的其它實施方案，使用咪唑烷反應不是優選的。本發明優選的方法是保留苯基甘氨酸基團的立體化學。
在方法I和IC的每種實施方案的優選實施方案中，R5是氫，R6是氫，R7是苄基，m、n和p都是0，以及在式C中標示「a」的碳原子是(S)構型。在方法I的另一個優選實施方案中，AB1和C之間的醯胺鍵如實施例45中步驟(g)中描述的方法形成。
在方法IC的一個優選實施方案中，R4是甲基，R5是氫，R6是甲基，R7是苄基，m是0，以及在式C中標示「a」的碳原子是(S)構型，並且AB1和C之間的醯胺鍵如實施例44中步驟(f)中描述的方法形成。
本發明形成醯胺鍵的方法的其它實施方案描述在實施例中，應該明白，下面實施例中描述的每一個方法都包括在本發明方法的範圍內。
在上述方法的進一步實施方案中，化合物AB1通過下面的方法製得，其包括在式A化合物和式B1化合物之間形成醯胺鍵，
其中，Lc是羧酸，Le是羧酸(C1-C6)烷基酯，R2-R11如上面所定義。
在一個實施方案中，A和B1之間的醯胺鍵通過下面方法形成，包括(a)在有機溶劑中，例如DMF中，將A和B1與合適的鹼例如DIEA，碳二亞胺例如EDC.HCl和催化劑，例如HOBT，混合，接著(b)蒸餾除去揮發性組分，(c)將有機溶劑和稀酸的水溶液分開，(d)通過蒸餾，用一種非溶劑例如叔丁基甲醚、二異丙基醚或丙-1-醇代替溶劑，以及(e)過濾分離產物AB1-e。
在另一個實施方案中，A和B1間的醯胺鍵通過下面方法形成，包括(a)在一種相容的溶劑中，例如甲苯、乙腈或1，2-二氯乙烷中，在催化劑存在下，將A與氯化劑，例如草醯氯或優選亞硫醯氯混合以製備醯基氯，即A，其中Lc＝-C(O)Cl，(b)任選通過蒸餾除去過量的反應試劑，(c)在合適鹼存在下，例如DIEA，在相容的溶劑中，例如DCE、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和它們的混合物，將醯基氯與B1混合，接著(d)用前面實施方案中描述的方法從反應混合物中分離產物AB1-e，或者優選從反應混合物中過濾得到粗產物，然後在合適的非溶劑中重新將粗產品變為漿液，非溶劑優選為丙-2-醇和水的混合物，然後再次過濾。
上述實施方案的優選特點是在製備醯基氯時使用了催化劑，醯基氯即為A，其中Lc＝-C(O)Cl，避免了相應的對稱羧酸酐的形成。優選的催化劑是叔胺，例如DMF和DMAC，或吡啶化合物，例如吡啶或DMAP或它們的混合物。更優選的催化劑是叔苯甲醯胺，例如N，N-二甲基苯甲醯胺。尤其優選的催化劑是N-烷基內醯胺，例如N-甲基吡咯烷酮。通過鐵鹽和通過四烷基脲，例如四甲基脲進行催化是本領公知的方法。
本發明還涉及式AB1的化合物
其中R3是H、滷素或(C1-C6)烷基，R4和R9相互獨立地是H或(C1-C6)烷基；m、n和p都是0，R10是任選被1-5個R13基團取代的苯基，Lc是羧酸或其鹽。在一個優選的實施方案中，Lc是COOH。在另一個優選的實施方案中，Lc是羧酸鹽，Lc優選是羧酸的鈉鹽，即-COO-Na+，更優選是羧酸的鉀鹽，即-COO-K+，Lc特別優選是帶2.5mol結晶水的鉀鹽，即-COO-K+帶2.5mol結晶水的水合物。在式AB1化合物的一個優選實施方案中，R3是H或滷素、R4是甲基、乙基或丙基；m、n和p都是0，以及R10是任選被1-2個R13基團取代的苯基。在它的一個更優選的實施方案中，R3是H，R4是甲基。在它的另一個更優選的實施方案中，R3是H，R4是甲基，以及R10是任選被一個R13基團取代的苯基。在一個特別優選的實施方案中，R3是H，R4是甲基，R10是任選被一個三氟甲基取代的苯基。在一個它的特別優選的實施方案中，三氟甲基在聯苯基的4′位上，聯苯基在R10和苯基之間形成。
本發明還涉及式AB1-e化合物，其中R2-R11如上述化合物AB1中定義，Le是羧酸酯。在一個實施方案中，酯是烷基酯，優選(C1-C6)烷基酯，或其被烷基取代的變體。在一個優選的實施方案中，Le是羧酸乙酯，即-C(O)OCH2CH3。在另一個優選實施方案中，Le是羧酸甲酯，即-C(O)OCH3。
本發明還涉及製備式C化合物或其立體異構體的方法 其包括式HNR6R7的胺和式C』的化合物反應 其中Rp是H或保護基。
在一種實施方案中，保護基是叔丁氧羰基(「BOC」)。在另一個實施方案中，該方法包括在一種合適的溶劑中，將C′與一種催化劑例如HOBt和一種碳二亞胺混合，然後加入胺HNR6R7。在一種優選的實施方案中，碳二亞胺是N，N′-二環己基碳二亞胺。在另一種優選的實施方案中，碳二亞胺是EDC。在另一種優選的實施方案中，合適的溶劑是二氯甲烷。在一種優選的實施方案中，在進一步處理前，將C′、胺HNR6R7、HOBt和碳二亞胺的混合物攪拌約30分鐘至24小時。在一種實施方案中，進一步處理包括含水的後處理以提供式C的化合物。在一種優選的實施方案中，胺HNR6R7是N-甲基苄胺，即R6是甲基和R7是苄基。在另一個優選實施方案中，Rp是BOC，胺是N-甲基苄胺，以及在其一個更加優選實施方案中，在二氯甲烷中將所得式C化合物，((RS)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)用三氟乙酸和三乙基矽烷處理，接著進行含水的後處理，得到(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺。在一個特別優選的實施方案中，Rp是BOC，以及胺是N-甲基苄胺，在它的一個更加優選的實施方案中，用在丙-2-醇中的濃鹽酸處理所得光學富集的式C化合物，((S)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)，接著從丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中有利地析出(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸鹽一水合物，增加了有用的光學富集度。
苯基甘氨酸醯胺的鹽可以通過下面方法製備，例如在一種合適的溶劑中，例如乙酸乙酯中，用二(鄰甲苯醯基)-L-酒石酸處理一種胺，以製得二(鄰甲苯醯基)-L-酒石酸鹽，例如(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺。苯基甘氨酸醯胺的酒石酸鹽可以斷開，得到胺，其可以以鹽酸鹽的形式純化。
在另一個實施方案中，式C的外消旋化合物可以通過用下面方法進行拆分用光學富集的手性酸成鹽，以選擇性地從合適的溶劑中，例如甲醇和乙醇中，析出其中對映體中的一個。其中光學富集的手性酸的許多例子是本領域公知的。這樣的光學富集手性酸可以是天然存在的，或者是合成的。析出的鹽可以是水合物或溶劑化物。
在一個優選的實施方案中，在20℃，在甲醇中用二(鄰甲苯醯基)-L-酒石酸處理(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺。過濾析出的鹽，並用甲醇洗滌，然後乾燥，得到92.7％d.e(手性HPLC)的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺二(鄰甲苯醯基)-L-酒石酸鹽。將該物質在熱的甲醇中重新變為淤漿，然後過濾，洗滌，乾燥，得到99％d.e.的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽(37％總收率)。
前面描述的實施方案中製得的非對映異構富集的鹽可以斷開得到光學富集的游離胺C，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺，其自身可以通過結晶進行純化，或者在一種合適的溶劑下與一種手性酸形成鹽，通過結晶進行純化，例如從丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中析出(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸鹽。
在另一個實施方案中，式C的外消旋化合物可以通過用光學富集的手性酸，例如，如上述製得的(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺二(o-苯甲醯基)-L-酒石酸鹽，從合適的溶劑中對它的鹽進行選擇性重結晶以進行拆分，以得到非對應異構體富集的鹽，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽。破壞這些鹽以釋放光學富集的式C的游離胺，式C的游離胺可以有利地作為鹽酸鹽分離，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸鹽。
在另一個實施方案中，其中優選光學富集的化合物C，化合物C的不需要的對映異構體可以通過外消旋作用再循環。在一個更加優選的實施方案中，通過在催化量的羰基化合物存在下，例如催化量的2-氯苯甲醛存在下，進行回流，將外消旋作用應用於上述拆分的母液，因此可以在最初的乙醇母液中以約50％收率分離非對映異構體富集的鹽的第二次收成，該非對映異構體富集的鹽包括需要的式C的對映異構體，例如92％d.e的(S)-N-苄基-N-甲基-2苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽。在一個尤其優選的實施方案中，在拆分期間，在一種合適的溶劑中，催化外消旋作用在合適溫度和濃度下現場進行。在分離第一次收成之前；這種「動態拆分」使得第一次收成的收率大於通過傳統鹽拆分得到的50％收率，動態拆分是本領域公知的，但是並不繁瑣，並且是高度底物依賴的。
在另一個製備式C的光學富集的化合物的實施方案中，使用本領域公知的方法，將純手性胺基酸，例如(S)-L-2-苯基甘氨酸，轉變為相應的N-羧基酸酐，例如(S)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮，然後將其與胺，例如N-甲基苄胺混合。然後將所得混合物進行含水的後處理，得到光學富集的氨基醯胺，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺，其自身可以被純化或可以以合適的鹽形式進行純化。
本發明還涉及製備式2化合物的方法，其包括(a)在式A化合物和式B2化合物之間形成醯胺鍵 和(b)在步驟(a)的產物和式C化合物之間形成醯胺鍵；其中R2、R3、R9、Lc、y和A和C如上述定義。
本發明還涉及製備式2化合物的方法，其包括在式AB2化合物和式C化合物之間形成醯胺鍵； 其中R2、R3、R9、R10、R11和y如上述定義。
本發明還涉及製備式1b化合物的方法，其中X1是S或O，其包括(a)在式AB3化合物和式C化合物之間形成醯胺鍵，其中X1是S或O； 和(b)在步驟(a)的產物和式C的化合物之間形成醯胺鍵；其中式A化合物和式C化合物如上定義。
本發明還涉及製備式1b化合物的方法，其中X1是S或O，其包括(a)在式B3化合物和式C化合物之間形成醯胺鍵；和(b)在步驟(a)的產物和式A化合物之間形成醯胺鍵；其中式A、B3和C如上定義。
因該理解，本發明公開的化合物的製備方法，包括製備式1、1b和2化合物的方法以及它們的各種不同的實施方案和合成前體或中間體的方法，僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明構成限制。
本發明的化合物用作MTP/Apo B抑制劑。
術語「式1化合物」、「式1b化合物」、「式2化合物」等包括如這裡定義的式1(或式1b或2，各自地)以及這些化合物的所有實施方案、優選實施方案、更優選實施方案以及特別優選實施方案，包括有具體名稱的或實施例中公開的化合物，這些化合物每個都是通式定義的化合物的特別優選的實施方案。關於「本發明的化合物」是指上述定義的式1、式1b或式2中的任何化合物。因此，與本發明的組合物、方法的任何實施方案、優選實施方案、更優選實施方案或特別優選實施方案有關的，以及與本發明化合物的鹽、多晶型物、溶劑化物、水合物、前體藥物和同位素標記的衍生物有關的實施方案有關的「本發明的化合物」是指上述定義的任何式1化合物(或1b或2，各自地)，即任何實施方案、優選實施方案、更優選實施方案或特別優選實施方案的化合物，尤其是有具體名稱的或實施例中公開的化合物。
本發明還涉及本發明化合物的鹽、多晶型物、溶劑化物和水合物，以及每一個本發明化合物的合成前體的鹽、多晶型物、溶劑化物和水合物。本發明還涉及式1化合物的多晶型物，其中R1-R8如上定義，其與

圖1、3、4和5任何一張X-射線粉末衍射圖基本上相同。由此理解，在衍射圖產生過程中，一定水平的噪音是固有的，即根據本領域公知的方法，峰密度偏離背景。在一種優選的實施方案中，化合物是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺，其X-射線粉末衍射圖與圖1中表示的基本一致。在一種更優選的實施方案中，化合物的X-射線粉末衍射圖中的2-θ值處的峰與在圖1所示的X-射線粉末衍射圖中2-θ值處的峰，至少十個最高密度峰基本相同。
在一種實施方案中，本發明的化合物式1化合物的多晶型物，其差示掃描量熱法(DSC)圖形與圖2所示的基本上相同。在一種優選實施方案中，化合物是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基)-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺。在一種更優選的實施方案中，該化合物表現出熱吸收開始溫度、峰值溫度、特徵形狀與圖2顯示的基本上相同。
這裡使用的術語「藥學上可接受的鹽」，除非另有所述，包括可以在本發明的化合物中存在的酸性或鹼性基團的鹽。例如藥學上可接受的鹽包括羧酸基團的鈉鹽、鈣鹽和鉀鹽，以及氨基基團的鹽酸鹽。其它氨基基團的藥學上可接受的鹽是氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。這些鹽的製備將在下面描述。
本身是鹼性的本發明化合物能夠與各種無機或有機酸形成各種鹽。可以用於製備本發明鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是那些能形成非毒性酸加成鹽的酸，即包含藥學上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisic acid)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽(glucaronate)、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本身是酸性的本發明化合物能夠與各種藥學上可接受的陽離子形成鹼式鹽。這樣的鹽的例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。本發明還包括含有本發明化合物的藥物組合物、以及通過給藥本發明化合物治療增生性疾病或異常細胞生長的方法，本發明化合物的前體藥物。具有游離氨基、醯胺基、羥基或羧基的本發明化合物可以轉化為前體藥物。前體藥物包括化合物，其中胺基酸殘基或兩個或多個(例如，兩個、三個或四個)胺基酸殘基的多肽鏈通過醯胺或酯鍵與本發明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基共價連接。胺基酸殘基包括，但不限於20個天然胺基酸，其通常用三個字母表示，胺基酸殘基還包括4-羥脯氨酸、羥賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸碸。也可以包括其它類型的前體藥物。例如，游離羧基可以衍生為醯胺或烷基酯的。游離羥基可以使用包括下列(但不限於)下列的基團進行衍生磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷醯基氧甲基氧羰基，這些在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中有述。還包括羥基和氨基的氨基甲酸鹽前體藥物，如羥基的碳酸酯前體藥物、磺酸酯和硫酸酯。同樣包括作為(醯氧基)甲基和(醯氧基)乙醚的羥基衍生作用，其中醯基可以是烷基酯，任選被包括，但不限於醚、胺和羧酸官能團的基團取代，或者其中醯基是一種如上所述的胺基酸酯。這種類型的前體藥物描述在J.Med.Chem.1996，39，10中。游離胺還可以衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有這些前體藥物部分可以引入基團，這些基團包括，但不限於，醚、胺和羧酸官能團。
在某些與其它降脂藥的聯合治療中，降脂藥例如下面描述的那些，例如HMG CoA還原酶抑制劑、HMG CoA合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑等等，本發明的化合物可以進一步包括一種前體藥物，該前體藥物包括與一種可水解的抗癌藥連接的式1化合物。例如，用於該目的的特別有用的二酯連接(鍵)，即前體藥物是A1-C(O)O-L1-O(O)C-A2形式，其中A1和A2是兩種藥物，L1是連接基團例如亞甲基或其它(C1-C6)亞烷基(單獨或進一步包括苯基或苄基)。兩種藥物可以是本發明的化合物，或是一種如本文所述的可以用於治療例如肥胖症的藥物。例如參見美國專利4,342,772-青黴素與內醯胺酶抑制劑用二酯連接。因此，具有可用的羧酸基團的本發明的化合物提供方便的製備本發明的化合物的組合前體藥物的方法。通常，胃腸道的酸性條件，或定位在其細胞中的酶，引起前體藥物的水解，釋放兩種藥物。
本發明的某些化合物具有不對稱中心，因此存在不同的對映體形式。本發明化合物的所有光學的異構體和立體異構體以及其混合物被認為是在本發明的範圍之內。本發明的化合物包括外消旋體、一種或多種對映體形式，一種或多種非對映體形式、或它們的混合物的用途。本發明的一些化合物可以以互變異構體，例如包括酮-烯醇互變異構體的形式存在。本發明涉及所有這些互變異構體和其混合物的用途。
此外，一些化合物可以顯現出多晶型現象。應該可以理解，本發明包括任何的和所有的外消旋的、光學活性的、多晶型的和立體異構化的形式或其混合物，這些形式具有對治療在上文標註的病症有用的特徵，本領域中已知如何製備光學活性形式(例如，通過用重結晶技術對消旋體形式的拆分，通過從光學活性的原料合成、通過手性合成、或使用手性固定相進行色譜分離)，並且知道如何通過此後描述的標準測試方法，確定本文所述病症的功效。
本發明還涉及同位素標記化合物，其與式1、式1b和式2中敘述的相同，除了一個或多個原子被具有原子質量或質量數不同於通常的原子質量或質量數的原子替代。可引入本發明的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含前述同位素和/或其它原子的同位素的本發明的化合物以及所述化合物的藥學上可接受的鹽同樣在本發明的範圍之內。某些同位素標記的本發明的化合物，例如引入放射性同位素3H和14C的那些化合物，被用在藥物中和/或基質組織分布分析。特別優選氚，即3H，和碳14，即14C放射性同位素，因為其易於製備和檢測。另外，用較重的同位素例如氘，即2H，取代，可以得到由於更大的代謝穩定性帶來的治療優點，例如增加體內半衰期或減少劑量，因此在某些情況下是優選的。本發明同位素標記的化合物可以按照下面方案和/或實施例中公開的方案，用易得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑進行製備。
在本發明說明書通篇和權利要求書中都使用了下列選擇的官能團的定義及其實施例，它們用來說明本發明而非限制本發明。
術語「烷基」是指直鏈或支鏈飽和烴基。一些烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術語「環烷基」是指直鏈和支鏈飽和烴基，包括至少一個環或環狀結構，除非另作說明，是單環的。環烷基的一些例子包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烯基的一些例子包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基和環庚烯基。
術語「二環烷基」表示直鏈和支鏈飽和烴基，任選包含一個或多個雙鍵或三鍵，包括至少兩個環或環狀結構，該環狀結構可以包含一個或多個共用的碳原子，即，包括橋二環和螺二環基。二環烷基優選包含5至12成環單元(元)，更優選包含6至10元。優選，二環烷基的每個環包含3至6元。二環烷基的例子是螺[4.5]癸基。在本文中，術語「橋」當指任何雙環時，指的是兩個環共享至少兩個共同的原子；在本領域中，共享的原子是已知的「橋頭」原子。相反，螺二環基是指二個環僅共享一個橋頭原子的二環基。二環烷基的其它一些例子是降冰片烷基、降冰片烯基、二環[3.1.0]己基。根據它們與其它基團的連接或根據它們的取代基，二環烷基可以是任何可以得到的構象，例如，順式、反式、內式、外式。
術語「鏈烯基」表示至少兩個碳的直鏈和支鏈不飽和烴基。鏈烯基的一些例子是乙烯基、丙烯基和異丁烯基。
術語「炔基」表示在兩個碳原子之間至少包含一個三鍵的直鏈和支鏈烴基。炔基的一些例子是乙炔基、丙炔基、例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。
術語「烷氧基」表示通過氧原子連接的直鏈或支鏈烴基。烷氧基的一些例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。
術語「醯基」表示通過羰基連接的直鏈或支鏈烴基部分。醯基的一些例子是乙醯基、丙醯基、丁醯基和異丁醯基。
術語「滷素」或「滷」，除非另外說明，表示氟、氯、溴和碘基。
術語「滷代烷基」，除非另有所述，表示一個或多個碳原子被一個或多個滷素基團取代的烷基。優選，滷代烷基包括1至3滷素基團，例如包括二氯甲基的烴或單滷素取代的烴。
術語「全氟代」，當與特定的烴基一起使用時，表示包括一個取代基，其中該取代基上的單個氫原子被氟原子取代，優選，其中該取代基上的所有氫原子被氟原子取代。全氟基的一些例子是三氟甲基(全氟甲基)、五氟乙基(全氟乙基)和七氟丙基(全氟丙基)。
術語「烷氧基羰基」表示一種通過羰基連接的烷氧基。烷氧基羰基的一些例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基和丁氧基羰基。
術語「烷硫基(alkylthio)」表示一種通過硫原子連接的烷基。烷硫基的一些例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基和己硫基。
術語「烷基氨基」表示一種通過氮原子連接的烷基，其中氮未被取代的。例如，基團是烷基-NH-。烷基氨基的一些例子是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和異丁基氨基。
術語「二烷基氨基」表示一種烷基氨基，其中氮原子被兩個獨立的烷基Ra和Rb取代，即-N(RaRb)。二烷基氨基的一些例子是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二異丙基氨基以及N-甲基-N′-乙基氨基、N-乙基-N′-丙基氨基和N-丙基-N′-異丙基氨基。
醯氧基的例子包括乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基，以及還包括這樣的基團，即其中引入環狀取代基例如苯甲醯氧基。
這裡使用的術語「滷代烷氧基」，除非另有所述，表示-O-滷代烷基，其中「滷代烷基」如上定義。滷代烷氧基的一個例子是三氟甲氧基。
這裡使用的術語「芳基」，除非另有所述，表示芳烴除去一個氫後的有機基團，例如苯基或萘基。芳基最優選是苯基。應當理解，萘基可以在任何位置鍵合，即萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基。
在此使用的「雜環基」和「雜環的」，除非另有所述，表示包含一個或多個選自O、S和N的雜原子的非芳香(飽和或不飽和的)單環和多環基團，其中雜環基的每個環具有3至8個原子。優選地，本發明的雜環基團是單環的或二環的雜環基團。
單環的雜環基團包括僅具有4個原子的環；優選地，單環的雜環基團包含4至8元，更優選包含4至6元，最優選包含5或6元。4-元雜環基團的例子是氮雜環丁烷基(來源於氮雜環丁烷)，5-元雜環基團的例子是咪唑烷基，6-元雜環基團的例子是哌啶基。單環的雜環基團的其它例子是吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊環基、1，4-二噻烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基和咪唑啉基。單環的雜環基團的其它例子包括氮雜環庚烷和氮雜環辛烷。單環的雜環基團優選是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和嗎啉代。在此，單環的雜環基團可以稱為「雜單環基」。
雙環的雜環基團在此可以稱為「雜雙環」或「雜雙環基」，在此使用的兩者都指包含兩個環的雜環基團，並包括稠合雙環基、橋雙環基和螺雙環基。雜雙環基團優選為5至12元的雜雙環，更優選為6至10元的雜雙環。優選地，雜雙環基團的每個環為3至6元。雜雙環的一個例子是1，4-二氧螺[4.5]癸基。雜雙環基團的其它一些例子包括氮雜雙環己基例如3-氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜雙環庚基例如2-氮雜雙環[2.2.1]庚基和氮雜雙環辛基。
在此使用的「雜芳基」，除非另有所述，表示包含一個或多個選自O、S和N的雜原子並含有5-12個原子的芳香雜環基團，其中雜芳基的每個環含有3至8個原子。本發明的雜芳基，除非另有所述，可以包含一個或更多個環，例如，他們可以是單環或多環的，例如雙環，只要在多環基團中至少一個環是芳香的。優選，本發明的雜芳基是單環的或二環的雜芳基。優選，雜芳基的每個環包含一個或兩個雜原子。單環雜芳基優選包含5至8元，更優選包含5或6元。優選地，單環雜芳基包含兩個雜原子，其中雜原子為兩個氮原子、一個氮原子和一個氧原子、或者一個氮原子和一個硫原子。單環雜芳基的一些例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、硫代苯基(下文稱為「噻吩基」)、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基以及呋咱基(furazanyl)(即2，5-二氮雜-呋喃基)。單環雜芳基優選是噻吩基、呋喃基和吡啶基。單環雜芳基更優選是噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，即分別通過2-或3-碳連接。特別優選的單環雜芳基是吡啶基。本申請使用的術語「吡啶基」，除非另作說明，表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，即通過任何可得碳原子連接的吡啶基。
多環雜芳基優選是二環雜芳基，二環雜芳基優選含有9或10元。雜芳基的一些例子是喹啉基、異喹啉基、吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並惡唑基、蝶啶基、苯丙噻二嗪、苯並噻嗪基、2H-1-苯並吡喃基、苯並二氫吡喃基、苯並惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基和呋喃並吡啶基(furopyridinyl)。
上述雜環和雜芳基可以是C-連接的或N-連接的，如果可能的話。例如，吡咯基可以是吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。本發明的雜環基還包括被一個或多個含氧部分取代的環系。
用於本發明的動詞「治療」，除非另有所述，是指逆轉、減輕、抑制疾病或病症的過程，或預防這樣的疾病或病症。這裡使用的名詞「治療」是指治療的行為，其中的治療如上面所定義。
本發明還涉及一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括式1的化合物和一種藥學上可接受的載體。例如，藥物組合物可以以片劑、膠囊、丸劑、粉末、緩釋劑、溶液、懸浮液的形式口服給藥；藥物組合物也可以以無菌液、懸浮液或乳液的形式腸胃外注射給藥；藥物組合物也可以以軟膏或霜膏的形式局部給藥；藥物組合物也可以以栓劑的形式直腸給藥。藥物組合物可以做成單位劑型，其適於精確劑量的單一給藥。藥物組合物包括常規的藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發明的化合物。另外，藥物組合物可以包括其它醫學或藥學製劑、載體、助劑等等。
合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機溶劑。如果需要，本藥物組合物可以含有其它的成分，例如調味劑、粘合劑、賦形劑等等。因此對於口服給藥，片劑可以包含各種賦形劑，例如可以使用檸檬酸和各種崩解劑例如澱粉、褐藻酸和某些複雜的矽酸鹽和粘合劑例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，經常在片劑中使用潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉。固體組合物的一個相似類型也可以使用軟的和硬的填充膠囊。優選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。當希望通過口服給予本發明活性化合物時，水懸浮液或酏劑可以與各種增甜劑或調味劑、色素或染料以及，如果需要，乳化劑或懸浮劑，以及稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合結合給藥。
示範性的腸胃外給藥形式包括活性化合物在無菌水溶液中的溶液或懸浮液，例如，丙二醇或右旋糖水溶液。如果需要，這樣的劑型可以適當地緩衝。視情況而定，本發明的含水組合物可以包括其它藥學上可接受的溶質，包括添加劑及其它藥物。合適的添加劑是本領域熟知的那些，包括但不限於，抗氧化劑、抗菌藥物、表面活性劑、螯合劑、糖、以及防腐劑。本發明的含水組合物可以通過注射給藥，其中注射可以是肌肉注射、靜脈注射或皮下注射，優選皮下注射。能被使用的劑量從約0.5μg/Kg/天至約10μg/Kg/天，優選從約1μg/Kg/白天至5μg/Kg/天。
用特定數量的活性化合物製備各種藥物組合物的方法對本領域熟練技術人員來說是公知的，或者是顯然的。例如，參見ReminatonPractice ofPharmacy，Lippincott Williams and Wilkins.Baltimore MD，20thed.2000。
在給藥的預定途徑和標準藥物操作方面，本發明的化合物可以單獨給藥，但常常與本領域公知的合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體一起給藥。如果合適的話，可以加入輔助劑，所述的輔助劑包括防腐劑、抗氧化劑、調味劑、或著色劑。本發明的化合物可以配製成合適的藥物組合物，以提供直接的、延遲的、改性的、持久的、脈衝的或控制的釋放，取決於具體給藥途徑以及釋放分布的特異性，與治療需要相對應。
本發明的化合物可以按以下路線給藥，例如，但不限於，本領域公知的口服(包括口腔、舌下等等)形式。在這種情況下，「口服」是指口服給藥方式，其中動物的口服使用量是明文規定的，例如在食物或飲料中，直接放入口腔中，或者是自由選擇使用量。在本發明中，術語「動物」是指動物界擁有適應性機能的溫血動物以及包括哺乳動物和鳥，優選同伴動物(companionanimals)和家畜以及人類。同伴動物的例子是犬，例如，家犬，貓科，例如，貓和馬；家畜的一些例子是豬、牛、羊等等。優選，動物是哺乳動物。哺乳動物更優選是同伴動物或家畜。
典型的口服的固體形式可以包括片劑、粉劑、多微粒製劑(顆粒)、膠囊、咀嚼劑、錠劑、膜劑、貼片等等。典型的口服液體(包括半固體和膠質)形式可以包括溶液、酏劑、凝膠劑、噴霧劑、液體填充的咀嚼劑等等。也可以使用其它口服給藥形式，其中活性劑懸浮在液體或半固體載體相中，例如懸浮液。
本發明的化合物的優選口服固體、液體和懸浮液形式是在劑量方面，給藥於動物時具有靈活性的那些，其中給藥的方法是容易的，劑量可以根據治療的需要精確地和靈活地控制。這樣的形式的例子包括片劑、溶液(和其在此描述的類似的形式)和懸浮液。在這些實施例中，用於口服的劑量可以容易地控制。特別是對於溶液和懸浮液而言，在控制劑量上，應用合適的計量系統(即校準的注射器等等)，能提供高靈活性，便於根據不同大小的動物，或根據不同動物物種或種類，改變劑量要求。另外，在所述的形式中使用調味劑/口感劑和/或質地增強劑可以促進動物接受和順從，其中當長期地給予動物時，特別有利。
本發明的化合物還可以通過腸胃外給藥。術語腸胃外給藥是指給藥路線不通過口腔。優選對於本發明的化合物，腸胃外給藥可以包括局部和經皮、直腸、陰道、鼻腔、吸入和注射給藥(需要通過針和無針方法滲透皮膚屏障的給藥方式，包括植入物和儲層)。根據標準藥物和獸醫實踐，這些給藥途徑的配方可以以常規的方式製備，在此描述說明的例子。
本發明的化合物的特別優選的組合物包括口服固體形式，下面提供的實施例，優選片劑、粉劑或粒劑，其中一般地包括活性劑或優選與助劑/賦形劑結合。
在本發明的一種實施方案中，藥物組合物包括本發明的化合物，在此稱為活性劑，通常量小於配方的50％(按重量計算)，優選小於10％，更優選約2.5％按重量計算，和一種藥學上可接受的載體。在一種優選實施方案中，配方的主要部分包括填料、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和任選的調味劑。這些賦形劑的組成在本領域是公知的。在本發明的一種實施方案中，優選的填料/稀釋劑包括兩種或多種下列組分的混合物微晶纖維素、甘露糖醇、乳糖(所有類型)、澱粉和磷酸二鈣。在組合物的優選實施方案中，填料/稀釋劑混合物通常包含小於配方的98％，優選小於95％，例如93.5％(按重量計算)。在一種優選實施方案中，崩解劑包括Ac-di-sol，ExplotabTM澱粉和十二烷硫酸鈉(SLS)-又名潤溼劑。在一種更優選的實施方案中，填料/稀釋劑混合物的量通常佔組合物重量的小於10％，優選小於5％；在特別優選的實施方案中，量約為3％。在一個特別優選的實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在其優選的實施方案中，硬脂酸鎂以小於約5％的配方的量存在，優選小於約3％，更優選約1％。優選，潤滑劑包括小於60％的配方，優選小於40％，最優選約10％至約20％。本發明化合物特別優選的片劑配方的實施方案列於表10中。
本發明的組合物包括片劑。在一種優選實施方案中，片劑通過選自直接壓片或溼、幹或熔融造粒、熔融凝結方法和擠出的方法製備。在另一個實施方案中，本發明的組合物的片劑核部分可以是單層或多層的，用本領域公知的合適包衣材料進行包衣。
本發明化合物的口服液形式優選是溶液，其中活性化合物是充分溶解的。在一種實施方案中，溶液包含活性化合物和藥學上有先例的適於口服的溶劑。在一種優選實施方案中，溶劑是一種對本發明的化合物顯現出良好溶解度的溶劑。在一種更優選的實施方案中，溶劑選自聚乙二醇、聚丙二醇、食用油和基於甘油基和甘油酯的體系。在一種更優選的實施方案中，基於甘油基和甘油酯的體系包括試劑，所述的試劑選自Captex 355 EP、Crodamol GTC/C或Labrafac CC、甘油三醋酸酯、Capmul CMC、Migyols(812，829，840)、Labrafil M1944CS、Peceol和Maisine 35-1。這些試劑的確切組成和商業來源列於表11中。這些溶劑通常佔配方的主要部分，即大於50％(按重量計算)，優選大於80％，例如95％，更優選大於99％。在一種優選實施方案中，溶液進一步包含輔助劑或添加劑。在其一種優選的實施方案中，添加劑或輔助劑是一種掩味劑、可口劑、調味劑、抗氧化劑、穩定劑、質地改性劑、粘度調節劑或增溶劑。
另一個實施方案是製備本發明化合物的優選口服液形式的方法(參見藥物組合物部分)，其中在適宜溫度範圍內，各個優選組分以一種有利於溶解速度的方式任選通過機械攪拌或超聲波攪拌混合。
本發明的化合物抑制或減少Apo B分泌，可能通過抑制MTP，雖然涉及其它機理也是可能的。本發明化合物可用於治療任何Apo B、血清膽固醇和/或甘油三酯水平升高的疾病狀態或病症。因此，本發明的組合物可用於治療病症，包括動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高脂質血症和糖尿病。
因此，本發明提供藥物組合物，所述的藥物組合物包含一種治療上有效量的本發明的化合物，所述的本發明的化合物包括其立體異構體、藥學上可接受的鹽和溶劑化物，以及一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明還涉及一種在需要的動物中抑制或降低Apo B分泌的方法，其中包含給予Apo B分泌抑制或降低量的本發明的化合物或本發明化合物的立體異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本發明進一步提供一種治療病症的方法，所述的病症選自動脈粥樣硬化、胰腺炎、肥胖症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高脂質血症和糖尿病，其中包含給予需要這種治療的動物治療有效量的式1(或1b或2)的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物。上文描述的病症的一種優選的更小類是動脈粥樣硬化、肥胖症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高脂質血症和糖尿病。
一方面，本發明涉及治療糖尿病，包括葡萄糖耐量降低、胰島素抗性、胰島素依賴型糖尿病(類型I)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM或類型II)。還包括治療糖尿病的糖尿病併發症，例如神經病、腎病、視網膜病或白內障。
糖尿病可以通過給予具有糖尿病(類型I或類型II)、胰島素抗性、葡萄糖耐量降低或任何糖尿病併發症例如神經病、腎病、視網膜病或白內障的動物治療有效量的本發明的化合物。還可以考慮，糖尿病通過給予本發明的化合物和其它用於治療糖尿病的藥劑進行治療。糖尿病優選是類型II糖尿病。更優選地，動物是貓科動物；尤其優選地，貓科動物是家貓。
因此，本發明進一步涉及治療需要治療的動物的類型II糖尿病的方法，其中包含給予動物治療有效量的式1的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
因此，本發明還提供治療需要治療的動物的類型II糖尿病的方法，其中包含給予動物治療有效量的式1的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或多種另外的能治療動物的類型II糖尿病的藥劑。
可用於治療糖尿病的代表性藥劑包括胰島素和胰島素類似物(例如LysPro胰島素)；GLP-1(7-37)(胰島素調理素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺醯脲(sulfonylureas)和類似物；氯磺丙脲(chlorpropamide)、優降糖(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、Glypizide、格列美脲(glimepiride)、瑞格列奈(repaglinide)、氯茴苯酸(meglitinide)；雙胍(biguanides)、二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、丁雙胍(buformin)；α2-拮抗劑和咪唑啉咪噠利唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan)；其它胰島素促泌劑利諾格列(linogliride)、A-4166；格列酮類化合物環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、曲格列酮(troglitazone)、達格列酮(darglitazone)、BRL49653；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)；α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、MDL-25，637、卡格列波糖(camiglibose)、MDL-73,945；β激動劑BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制劑L-386,398；降脂藥苯氟雷司(benfluorex)；減肥藥苯氟拉明(fenfluramine)和奧利司他(orlistat)；釩酸鹽和釩複合物(Naglivan)和過氧釩複合物(peroxovanadium)；糊精拮抗劑(amylin antagonist)；高血糖素拮抗劑(glucagon antagonist)；葡萄糖異生抑制劑(gluconeogenesis inhibitors)；促生長素抑制素類似物；降脂藥(antilipolytic agent)煙酸、阿西莫司(acipimox)、WAG 994；糖原磷酸化酶抑制劑(glycogen phosphorylase inhibitors)例如公開在WO 96/39385和WO96/39384中。也可以考慮與本發明的化合物結合是普蘭林肽(pramlintide)醋酸鹽(SymlinTM)和那格列奈(nateglinide)。可以給予如上所述的任何藥劑的組合。
本發明還涉及一種治療哺乳動物肥胖症的方法，其中包含給予需要這種治療的動物有效量的腸-MTP-選擇性化合物，其中抑制腸脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小5倍。在一個實施方案中，抑制腸脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小10倍。
在另一個實施方案中，抑制腸脂肪吸收的化合物的ED25至少比降低血清甘油三酯的化合物的ED25小50倍。
在另一個實施方案中，腸-MTP-選擇性化合物是式1、1b或2的化合物，或者是式1、1b或2化合物的一個實施方案、優選實施方案、更優選實施方案、或特別優選實施方案。
在本發明中，術語「選擇性」是指與相同化合物在第二次測定中的作用相比，化合物在第一次測定中具有更大作用。在本發明的上述實施方案中，第一次測定是測定本發明化合物抑制腸脂肪吸收的能力，第二次測定是用於測定本發明化合物降低血清甘油三酯的能力。在一種優選實施方案中，通過在腸脂肪吸收測定中測定化合物的ED25，來測定化合物抑制腸脂肪吸收的能力，從而化合物具有更大作用的結果是觀察到更低的ED25絕對(數字的)值。在另一種優選實施方案中，通過在血清甘油三酯測定中測定化合物的ED25，來測定化合物降低血清甘油三酯的能力。再次，在化合物血清甘油三酯降低測定中的更大作用導致觀察到更低的ED25絕對(數字的)值。下文分別提供每種測試的示範例，但是應該明白，任何能測定化合物抑制腸脂肪吸收有效性的試驗或測定化合物降低血清甘油三酯有效性的試驗都包括在本發明的範圍之內。
在一種特別優選的實施方案中，腸-MTP-選擇性化合物是式1b化合物，其中、X1是N(R4)或O，X2是C(H)；m、n和p都是0；R3是H或Cl；R4是CH3；R5和R9都是H；R10是在4′位被CF3取代的苯基(具有碳原子編號1′-6′)，或R10是(C1-C6)烷氧基；R6是H或甲基，以及R7是(C1-C6)烷基或苄基，其中苄基任選被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
本發明的化合物可以與其它藥物製劑，包括其它降脂藥一起使用。這樣的藥劑例如包括膽固醇生物合成抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑和HMG-CoA合成酶抑制劑；HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑；CETP抑制劑；膽汁酸螯合劑；貝特類(fibrates)；膽固醇吸收抑制劑；ACAT抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；離子交換樹脂；抗氧化劑和煙酸。在聯合治療中，可以通過常規方法給予動物(例如人)本發明的化合物和其它藥物。
本發明提供一種治療動脈粥樣硬化；胰腺炎；中度至高度甘油三酯血症；高血糖的方法，(1)通過MTP抑制引起飲食中的脂肪吸收降低，(2)通過MTP抑制降低甘油三酯，或(3)通過MTP抑制減少游離脂肪酸的吸收；在一種需要治療的動物中，其中包含給予動物治療有效量的式1、1b或2的化合物。
本發明還提供一種藥物組合物，包含a)一種治療有效量的第一化合物，其中所述的第一化合物是權利要求1的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或水合物；b)一種治療有效量的第二化合物，其中所述的第二化合物選自膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑、煙酸、抗氧化劑、ACAT抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑；和c)一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。在本發明的一種優選實施方案中，所述的第二化合物選自洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或利伐他汀。在本發明的一種更優選實施方案中，所述的第二化合物是阿伐他汀。
具體的膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑將在下文中進行詳細描述。其它的膽固醇吸收抑制劑是本領域熟練技術人員公知的，例如描述在PCT WO 94/00480中的那些。
在本發明的聯合治療方面，可以使用任何的HMG-CoA還原酶抑制劑作為第二化合物。術語HMG-CoA還原酶抑制劑是指能抑制羥甲基戊二醯-輔酶A在HMG-CoA還原酶催化下生物轉化為甲羥戊酸的化合物。本領域熟練技術人員可以很容易地根據標準試驗測定這樣的抑制。(例如，酶學方法，1981；71455-509，其內容在此引入作為參考)。下文中描述並參考了許多這樣的化合物。US4,231,938(其內容在此引入作為參考)公開了某些屬於麴黴屬(Aspergillus)的微生物培養後分離得到的化合物，例如洛伐他汀。此外，美國專利No.4,444,784(其內容在此引入作為參考)公開了上述化合物的合成衍生物，例如辛伐他汀。另外，US4,739,073(其內容在此引入作為參考)公開了某些取代的吲哚化合物，例如氟伐地汀。另外，US4,346,227(其內容在此引入作為參考)公開了ML-236B衍生物，例如帕伐他汀。另外，EP 491,226教導了某些吡啶基二羥基庚烯酸類化合物，例如利伐他汀。此外，US4,647,576(其內容在此引入作為參考)公開了某些6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]-吡喃-2-酮例如阿伐他汀。其它的HMG-CoA還原酶抑制劑是本領域熟練技術人員公知的。
任何HGM-CoA合成酶抑制劑都可以用作本發明聯合治療的第二化合物。術語HGM-CoA合成酶抑制劑是指能抑制由乙醯基-輔酶A和乙醯乙醯基-輔酶A在酶HGM-CoA合成酶的催化下生物合成羥甲基戊二醯-輔酶A的化合物。這樣的抑制作用本領域的熟練技術人員可以很容易地根據標準測試(例如，酶學方法，1985；11019-26其內容在此引用作為參考)來確定。已經公開了各種這類化合物，下列文獻作為參考。US5,120,729(其內容引入本文作為參考)公開了一類β-內醯胺衍生物。US5,064,856(其內容引入本文作為參考)公開了一類螺-內酯衍生物，是通過培育微生物MF5253來製備的。US4,847,271(其公開內容引入本文作為參考)公開了一類氧雜環丁烷(oxetane)化合物，例如11-(3-羥基甲基-4-氧代-2-氧雜環丁基(oxetayl)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。其它的HGM-CoA合成酶抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。
任何能降低HGM-CoA還原酶基因表達的化合物都可以用作本發明組合療法的第二化合物。這些藥物可以是能阻止DNA轉錄的HGM-CoA還原酶轉錄抑制劑，或是能預防HGM-CoA還原酶經mRNA編碼轉譯成蛋白質的轉譯抑制劑。
這樣的抑制劑既可以直接影響轉錄或轉譯，也可以被在膽固醇生物合成級聯中的一種或多種酶生物轉化成具有上述功能的化合物，或者可以導致具有上述活性的異戊二烯代謝物的聚集。本領域的熟練技術人員可以很容易地根據標準測試(例如，酶學方法，1985；1109-19)來確定這種調節。已經公開了幾類這種化合物，下列文獻作為參考，但其它的HGM-CoA還原酶基因表達抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。美國專利(其公開內容引入本文作為參考)公開了一類15-取代的羊毛甾醇衍生物。E.I.Mercer討論了其它能抑制HGM-CoA還原酶生物合成的氧化甾醇(Prog.Up.Res.，1993；32357-416)。
任何具有CETP抑制劑活性的化合物都可以用作本發明組合療法中的第二化合物。術語CETP抑制劑是指這樣的化合物，它能抑制膽固醇酯轉移蛋白介導的各種膽固醇酯和甘油三酯從高密度的脂蛋白(HDL)轉運到低密度的脂蛋白(LDL)和非常低密度的脂蛋白(VLDL)。已經公開了各種這類化合物，下列文獻作為參考，但其它的CETP抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。US5,512,548(其公開內容引入本文作為參考)公開了具有CETP抑制劑活性的某些多肽衍生物，而某些抑制CETP的玫瑰酮內酯衍生物和含磷酸酯的膽固醇酯類分別公開在J.Antibiot.，1996；49(8)815-816，andBioorg.Med.Chem.Lett；1996；61951-1954。
任何ACAT抑制劑都可以用作本發明組合療法中的第二化合物。術語ACAT抑制劑是指這樣的化合物，它能通過酶醯基CoA膽固醇醯基轉移酶抑制所食用的膽固醇的胞內酯化。這樣的抑制作用本領域的熟練技術人員可以很容易地根據標準測試來確定，例如Heider等人在Journal of LipidResearch.，1983；241127中描述的方法。已經公開了這種這類化合物。下列文獻作為參考，但其它的ACAT抑制劑對本領域的熟練技術人員而言是公知的。
US5,510,379(其公開內容引入本文作為參考)公開了某些羧基磺酸酯，而WO 96/26948和WO 96/10559都公開了具有ACAT抑制劑活性的尿素衍生物。
任何具有角鯊烯合成酶抑制劑活性的化合物都可以用作本發明組合療法中的第二化合物。術語角鯊烯合成酶抑制劑是指這樣的化合物，它能抑制焦磷酸法呢酯(farnesylpyrophosphate)的兩個分子縮合成角鯊烯，此反應是通過角鯊烯合成酶來催化的。這樣的抑制作用本領域的熟練技術人員可以很容易地根據標準方法((酶學方法1969；15393-454和酶學方法1985；110359-373，其內容在此引用作為參考)來確定。有關角鯊烯合成酶抑制劑的綜述已經公開(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。歐洲專利申請公開No.0 567 026 A1公開了作為角鯊烯合成酶抑制劑的某些4，1-苯並氧雜庚因(benzoxazepine)衍生物及其在治療高膽固醇血症和用作殺真菌劑方面的用途。歐洲專利申請公開No.0 645 378 A1公開了用作角鯊烯合成酶抑制劑的某些七-或八-元雜環及其在治療和預防高膽固醇血症和真菌感染方面的用途。歐洲專利申請公開No.0 645 377 A1公開了用作角鯊烯合成酶抑制劑的某些苯並噁嗪衍生物，可用於治療高膽固醇血症或冠狀動脈硬化。歐洲專利申請公開No.0 611 749 A1公開了某些取代的醯胺酸衍生物，可用於治療動脈硬化。歐洲專利申請公開No.0 705 607 A2公開了某些七-或八-元稠合雜環化合物，可用作抗高甘油三酯血症藥物。PCT專利申請WO96/09827公開了某些膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑的組合方案，所述抑制劑包括苯並氧雜庚因衍生物和苯並硫雜庚因衍生物。歐洲專利申請公開No.0 071 725 A1公開了製備某些光學活性化合物方法，所述化合物包括苯並氧雜庚因衍生物，這些化合物具有降低血漿膽固醇和甘油三酯的活性。
本發明還提供治療動物肥胖症的方法，其包括給予肥胖動物本發明的化合物聯合其它減肥藥。
其它減肥藥優選選自β3-腎上腺素能受體激動劑、縮膽囊素(Cholecystokinin)-A(CCK-A)激動劑、一元胺再攝取抑制劑(例如西布茶明(sibutramine))、擬交感神經藥(sympathomimetic agent)、血清素源性藥物(serotoninergic agent)(例如苯氟拉明(fenfluramine)或右旋酚氟拉明(dexfenfluramine))、多巴胺激動劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine))、促黑素細胞激素受體激動劑(melanocyte-stimulating hormone receptor agonist)或模擬的促黑素細胞激素受體類似物(mimetic，a melanocyte-stimulating hormonereceptor agonist)、大麻素受體拮抗劑(cannabinoid receptor antagonist)、黑色素濃縮激素拮抗劑(melanin concentrating hormone antagonist)、萊普廷(leptin)、萊普廷類似物、萊普廷受體激動劑、加拉寧拮抗劑(galaninantagonist)、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))、韓蛙皮素激動劑(bombesin agonist)、神經肽-Y拮抗劑例如NPY-1或NPY-5、擬甲狀腺藥物(thyromimetic agent)、脫氫異雄甾酮(dehydroepiandrosterone)或其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、木蝴蝶苷(orexin)受體拮抗劑、尿皮質素結合蛋白拮抗劑(urocortin binding protein antagonist)、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide)-1受體激動劑和睫狀神經營養因子(ciliaryneurotrophic factor)例如Axokine或人類刺鼠-相關蛋白質(humanagouti-related protein，AGRP)拮抗劑。對本領域的熟練技術人員而言，其它減肥藥是公知的或是顯然的。
特別優選的減肥藥包括選自下面的那些西布茶明、苯氟拉明、右旋酚氟拉明、溴麥角環肽、苯丁胺、麻黃素、萊普廷、苯丙醇胺、假麻黃鹼、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯基}乙酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯基}苯甲酸、{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯基}丙酸和{4-[2-(2-[6-氨基吡啶-3-基]-2(R)-羥基乙基氨基)乙氧基]苯氧基}乙酸。
在一種優選實施方案中，其它的減肥藥是選自(i)BMS-197636，亦稱9-[4-[4-(2，3-二氫-1-氧代-1H-異吲哚-2-基)-1-哌啶基]丁基]-N-丙基-9H-芴-9-甲醯胺；(ii)BMS-200150，亦稱2-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，和(iii)BMS201038，也稱為9-[4-(4-[2-(4-三氟甲基苯基)苯甲醯基氨基]哌啶-1-基)丁基]-N-2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲醯胺；以及(i)、(ii)和(iii)的藥學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，減肥藥選自歐洲專利申請公開Nos.0 584 446 A2和0 643 057 A1中公開的藥劑，其中後者公開了某些式Ob1的化合物， 其中具有作為MTP抑制劑的用途，其中列於式Ob1中的取代基如EP 0643 057 A1中定義。在另一個實施方案中，減肥藥選自歐洲專利申請公開Nos.1 099 439 A2中公開的藥物，其中公開了式Ob2的某些化合物， 其中在式Ob2中的L如EP 1 099 439 A2中定義。
那些在1 099 439 A2中公開的優選化合物選自4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸-(2-丁基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-醯胺和4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸-(2-(2-乙醯基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-醯胺。
製備上述藥劑的方法是公知的，例如苯丁胺可以按照US2,408,435中描述的方法製備；西布茶明可以按照US4,929,629中描述的方法製備；奧利司他可以按照US4,598,089中描述的方法製備；苯氟拉明和右旋酚氟拉明可以按照US3,198,834中描述的方法製備；溴麥角環肽可以按照US3,752,814和US3,752,888中描述的方法製備；上述列出的取代的氨基吡啶可以按照PCT國際申請WO 96/35671中描述的方法製備；這些文獻的內容在此引入作為參考。
本領域熟練技術人員應該理解，本發明的某些化合物可以含有一個非對稱取代的碳原子，因此可以以光學活性和外消旋的形式存在和/或被分離。此外，一些化合物可以具有多晶形態。應該理解，本發明的化合物包括任何和全部的外消旋、光學活性、多晶形態和立體異構形式，或者它們的混合物形式，這些形式的化合物具有治療以上所述病症的功能，如何製備光學活性形式的化合物(例如，通過重結晶技術拆分外消旋體、從光學活性的起始原料合成、手性合成或用手性固定相進行色譜分離等)，以及如何通過下文中描述的標準試驗測定治療上述病症的功效，在本領域是眾所周知的。
通過說明書的詳細描述和下面的實施例，本發明將變得更加明白，本發明的實施例用來解釋本發明，而不是對本發明構成限制。這裡使用的術語「式1化合物」、「式2化合物」，例如「包含式1化合物的藥物組合物...」，除了化合物一般性的描述外，包括實施方案、優選實施方案、更優選實施方案、特別優選實施方案中的所有化合物，以及下面描述的每一個實施例中的化合物。
附圖簡述圖1表示實施例44中描述的標題化合物的優選形態A的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細製備條件在實施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，範圍2-55，步長0.02以及環境溫度下得到。
圖2表示通過差示掃描量熱法得到的實施例44中描述的標題化合物的優選形態A的熱分析結果。峰值溫度144.068℃；峰高3.8001mW；峰面積108.368mJ；Delta H 37.485J/g；開始溫度133.524℃。在40℃下保持一分鐘後，然後以20℃/分鐘的速度從40.00℃加熱到200.00℃，在氮氣流下進行分析。樣品量是2.891mg。
圖3表示實施例44中描述的標題化合物的優選形態B的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細製備條件在實施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，範圍2-55，步長0.02以及環境溫度下得到。
圖4表示實施例44中描述的標題化合物的優選形態G的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細製備條件在實施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，範圍2-55，步長0.02以及環境溫度下得到。
圖5表示實施例44中描述的標題化合物的優選形態F的樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細製備條件在實施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，範圍2-55，步長0.02以及環境溫度下得到。
圖6表示實施例44步驟(d)方案C中製備的中間化合物1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽2.6水合物樣品的X-射線粉末衍射圖。樣品的詳細製備條件在實施例44中描述。X-射線粉末衍射圖形在西門子D5000，Cu陽極，可變狹縫，範圍2-55，步長0.02以及環境溫度下得到。
發明詳述下面的實施例說明本發明的組合物和方法。應該理解，本發明並不受下面提供的實施例的具體內容的限制。
在下面討論中，本發明使用某些通用的化學和程序上的縮寫和簡稱，包括Me(甲基)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；Bn(苄基)；THF(四氫呋喃)；DMF(二甲基甲醯胺)；BOC(叔丁氧羰基，一種保護基)；DMAP(1，1』-二甲基氨基吡啶)；Ms(甲磺醯基，mesyl)；DIEA(二異丙基乙胺)；TFA(三氟乙酸)；DIBAL(二異丁基氫化鋁)；PyBroP(溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸)；DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)；Ac(乙醯基)；eq.(當量)；RP(反相)；HPLC(高效液相色譜)；TLC(薄層色譜)。除非另作說明，在下面描述中的「水」是指去離子水(也稱為「軟化水」)或更高純度的水，例如去離子蒸餾水或去離子多次蒸餾水。所有的材料優選至少是USP級。
式1、2和3化合物最方便按照化學領域熟練技術人員公知的類似化合物的製備方法來合成。上面詳細定義的式1、2和3化合物的示範性製備方法是本發明的進一步的特徵，並且在下面的步驟中進一步說明，其中，除非另有規定，一般基團的定義如前面定義。本發明化合物製備方法的實施例通過下面的方案1-3及其說明提供。在下面的方案中，除非另有所述，取代基R1-R15、Ra-RC、L、X、Z1和Z2如上定義。
式1、2和3化合物通常通過列於表1中的基團A、B和C之間形成醯胺鍵製備。其中在式1化合物中，B是B1；在式2化合物中，B是B2；在式3化合物中，B是B3；其中Lc是羧酸或下面進一步描述的羧酸的活化型，並且醯胺鍵各自在A的Lc基團和氨基基團-NHR9、以及在B的Lc基團和C的胺-NHR5之間形成。本領域熟練技術人員應該理解，形成醯胺鍵有許多公知方法，通常，哪一個醯胺鍵首先形成並不重要。同樣，本領域熟練技術人員應該明白，基團A、B和C或者是商業上可以得到的，或者是使用公知的材料和方法很容易就可以製備的。例如，包含基團A的化合物，其中X是C(Rc)並且R10是苯基，是商業上可以得到的，例如2-聯苯基羧酸、4』-(甲基)-2-聯苯基羧酸和4』-(三氟甲基)-2-聯苯基羧酸。另外，許多吡啶基-苯基化合物(X是N並且R10是苯基)和聯吡啶化合物(X是N並且R10是吡啶基)也可以很容易地得到。通過下面描述的方法和步驟，基團B的化合物可以很容易地從商業上可得到的吲哚(B1，B2)、苯並[b]呋喃(B3)或苯並[b]噻吩(B3)按照本文中描述的方法和步驟製得。基團C的化合物很容易地從商業上可得到的苯基甘氨酸製備，其中氨基甲醯基部分C(O)NR6R7在苯基甘氨酸的羧酸基團和胺NR6R7之間形成。形成這些基團和在它們之間形成醯胺鍵的示範性步驟將在下面詳細給出。使用上述描述的合成前體，這些方案提供製備式1、2和3化合物各種方法的實施例。

方案1
方案2
方案3
方案1說明製備式1化合物的方法，其中包括式AB1化合物與式C的胺反應，或者式A化合物與式B1C的胺反應，其中Lc是羧酸，優選是活化羧酸。在這兩種情況下，通過形成醯胺鍵製得式1化合物。
式A和式AB1化合物的活化羧酸很容易通過常規方法製備，例如，其中-Lc是-COOH，通過游離酸和碳二亞胺反應，碳二亞胺的例子包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(「EDC」)或1，1′-羰基二咪唑(「CDI」)。如果使用EDC，如US5,416,193中公開的那樣，優選是聚合物結合(polymer-bound)是有利的。優選地，醯胺鍵反應可以在一種合適的鹼存在下進行。用於偶合反應中的合適鹼的一個例子是聚合物結合胺，例如聚合物結合嗎啉代-聚苯乙烯。反應優選在醇存在下進行，醇例如C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇。或者羧酸可以通過將其轉化為相應的醯基氯進行活化，例如在催化量的DMF存在下，在二氯甲烷中用草醯氯進行處理。化合物A、C、AB1和B1C以及它們的合成前體和中間體可以很容易地使用公知的形成醯胺鍵的方法製備以及使用這裡公開的方法製備。
另一個在AB1和C之間形成醯胺鍵的方法，其中Lc是酸酸，是在二氯甲烷中將AB1、C和PyBroP(約1eq)混合，接著加入二異丙基乙胺(2-3eq)，並在室溫下攪拌30分鐘至24小時。蒸發除去溶劑，產物用TLC或快速色譜法並使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進行提純。
另一個在AB1和C之間形成醯胺鍵的方法，其中Lc是酸酸，是首先在二氯甲烷中將酸(AB1)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和PyBroP混合，接著加入二異丙基乙胺並攪拌幾個小時。所得的酸的N，O-二甲基羥胺用快速色譜法進行提純，然後用在THF中的DIBAL處理，得到相應的醛(即Lc是C(O)H)。然後將AB1醛懸浮在含有C和乙酸的二氯甲烷中，攪拌約30分鐘後，加入NaB(OAc)3H和氯仿，例如通過快速色譜法並使用甲醇/氯仿作為洗脫劑，對有機層中的式1化合物進行提純。
在使用A基團的庫方面，方案1中說明的方法是有利的，其包括式A化合物與式B1C的胺反應，即方案1中的苯基羧酸或吡啶基羧酸，或其它羧酸。在這樣情況中，通過A或其它酸與B1C、EDC和DMAP在二氯甲烷中的混合物反應，該反應優選在室溫下進行，接著加入N，N-二甲基亞乙基二胺，然後對式1化合物進行提純，可以在式B1C和A基團或其它羧酸之間製備式1、式1b或式2化合物。
方案2說明一種製備式AB1化合物的方法。在方案2中，式A化合物與式B1的5-氨基-或6-氨基-吲哚反應形成化合物AB1-e，其中Le是羧酸酯，接著水解Le形成化合物AB，其中化合物AB帶有羧酸基團Lc，羧酸基團Lc如上所述並且可直接用於方案1的方法中或者以活化酸的形式用於方案1的方法中。基團Le可以有利地是-COORd，其中Rd是取代或未取代的(C1-C6)烷基，Rd優選是甲基或乙基，Rd更優選是乙基。其中-Lc例如是-COCl，即醯基氯，A和B1之間的反應可以在二氯甲烷或吡啶中進行，或者可以在一種優選實施方案中進行，例如實施例44中所述的方法中進行。可以通過任何常規方法，例如通過將氫氧化鋰水溶液加入到化合物在THF和甲醇的溶液中，或者可以在一種優選實施方案中，例如實施例44中所述的方法，AB1-e可以水解(或其它脫保護)形成AB1，其中化合物AB1具有過濾性質是有利的，例如其中Lc是-COOH，並且在高溫下進行酸化，其中Lc優選是帶2.5mol結晶水的-COO-K+。
製備式1化合物的另一個實施方案表示在方案3中，其中R10是式-OR17。在這種方法中，醯胺鍵在A′B1和C之間形成，其中除了R10例如是乙醯基或硫代酸酯外，例如乙醯基水楊醯氯外，A′類似於基團R1。在該方法中，式A′B1化合物按照類似於方案2中所示的方法製備，通過將約1當量的A′加入到包含1當量B1(酯的形式，即「Le」在2位)和2當量二異丙基乙胺在二氯乙烷中的混合物中，接著水解A′B1的酯基團Le，以得到羧酸基團Lc，以及(優選作為同樣步驟的一部分)水解A′的乙醯基基團以製得醇。然後，如上所述，在PyBroP存在下，將醇/酸A′B1與C反應，得到羥基取代的化合物A′B1C，通過與醇R17OH反應，將羥基轉化為OR17。
式A化合物是公知的，並且很容易地從商業上購得，或者很容易地從商業上可得到的聯苯基、聯吡啶基或苯基吡啶基化合物製備得到，這些化合物至少具有一個羧酸基或者具有至少一個易衍生為羧酸基的取代基。合適基團A的例子以及製備它們的方法，例如可以在US6,121,283中找到，其中這裡整個引入作為參考。式A特別優選的基團是4′-(三氟甲基)-2-聯苯基羧酸，它是商業上可以購得的；其它A基團是商業上可以得到的或者很容易通過本領域公知的方法，從商業上可以得到的類似物製備。
式B1的化合物很容易地從公知的或商業上可得的吲哚，例如5-硝基或6-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯(「吲哚酯」)製備。為了製備基團B1，其中R4是烷基或烷氧基烷基，可以將吲哚酯在一種合適的溶劑中，例如DMF，用約1當量的氫化鈉處理，接著向其中加入摩爾數稍微過量的烷基碘或烷氧基烷基碘，例如甲基碘、碘甲基甲醚、乙基碘、2-碘丙烷等等，然後用酸將反應熄滅，例如HCl，合適的分離以得到烷基或烷氧基烷基吲哚酯。或者，烷基化劑可以是烷基磺酸酯，例如甲苯磺酸甲酯，鹼可以是無機鹼，例如碳酸鉀，通過合適的分離，例如描述在實施例44中的那些，得到產物。在另一個實施方案中，基團B1，其中R4是烷基或烷氧基烷基，Lc＝R4，可以通過將商業上可得的5-硝基或6-硝基-吲哚-2-羧酸暴露於類似的條件中，改變反應物之間的化學計量關係，製得。
獨立地，或者在吲哚酯烷基化之後，化合物B1，其中R3是滷素，即R3是氯、溴或碘，可以按如下方法製備在一種合適的溶劑中，例如THF中，通過用N-滷素琥珀醯亞胺處理吲哚酯，接著中和並進行分離。
在進行滷化和/或烷基化(或烷氧基烷基化)後，將所得吲哚酯的5-硝基或6-硝基基團(即R3是H或滷素並且R4獨立地是H、烷基或烷氧基烷基)用例如水合肼和阮內鎳在一種合適的溶劑中，例如甲醇中進行還原，得到5-氨基-或6-氨基-吲哚酯。或者，硝基可以在基於鈀的催化劑存在下，例如鈀/碳催化劑存在下進行催化氫化。或者，硝基可以在基於鈀的催化劑和非氣相氫源存在下，例如甲酸的胺鹽例如甲酸銨存在下，進行催化轉移氫化反應，接著進行如實施例44中描述的那樣的合適的分離。5-氨基-或6-氨基-吲哚酯B1與強酸例如鹽酸成鹽可以有利地分離。或者5-氨基-或6-氨基-吲哚酯可以留在溶液中以直接用於下面的反應步驟。
然後，可以如方案2中描述的那樣，5-氨基-或6-氨基-吲哚酯與式A化合物反應形成化合物AB1-e，其中R9是H。優選在羧酸酯水解成相應的2-羧酸或水解成方案1中使用的式B1化合物的活化酸形式之前，AB1-e的醯胺氮原子任選被烷基化，例如使用自由基甲基化反應以製備R9＝甲基的化合物。
式B2化合物很容易地從公知的或商業上可得到的吲哚，例如5-硝基或6-硝基-吲哚-1-乙酸製備。然後，通過使用上述描述的在B1與A(或A』)之間和在B1和C之間形成連接，在A、B2和C之間形成醯胺鍵，可以很容易地製備式2化合物。
式B3的化合物也可以很容易地從公知的或商業上可得的吲哚，例如5-硝基或6-硝基-苯並呋喃-2-羧酸製備。使用常規方法，首先將酸酯化，然後將硝基還原成胺，並通過使用連接B1與A(或A′)和C的方法，很容易地製得在A、B3和C之間的醯胺鍵。
化合物C按照上述描述的那些類似方法，可以很容易地製備，通過在苯基甘氨酸類似物例如 和式HNR6R7的胺之間形成醯胺鍵，其中Rp是H或保護基，例如叔丁氧基羰基(「BOC」)。上文已經描述了各種製備式C化合物的實施方案，下面將提供說明性的例子。
一種製備式C化合物方法的例子，其中例如R7是苄基以及R6是甲基，包括在二氯甲烷中將商業上可得的(S)-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸、1-羥基苯並三唑水合物和N，N′-二環己基碳二亞胺混合，攪拌後，在攪拌下緩慢地加入在二氯甲烷中的N-甲基苄基胺，所有的過程都在0-5℃下進行。將所得的淤漿溫熱至室溫過夜，然後過濾，固體用二氯甲烷洗滌。將合併的濾液優選用弱鹼水溶液、然後用弱酸水溶液進一步洗滌，最後用水洗滌，得到苯基甘氨酸醯胺的二氯甲烷溶液，其中苯基甘氨酸氨基(參見表1，C的NHR5)是叔丁氧羰基保護的。在提純後，苯基甘氨酸醯胺進行脫保護，例如通過加入濃鹽酸進行脫保護，接著加入叔丁基甲醚並進行接種晶體，析出產物的一水合物晶體形式，接著用叔丁基甲醚洗滌，乾燥，得到光學純度比N-保護的前體更高的產物C。產物C的優選固體形式通過XRD進行表徵(X-射線衍射)，數據列於下表12中。
表12表示中間體化合物(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸一水合物的X-射線粉末衍射圖的2-θ值，該中間化合物描述在實施例44的步驟(e)中。數據使用單晶X-射線衍射的原始數據進行模擬得到。
從單晶結構計算2-θ角和相對強度，使用Cerius 2[版4.2 Mat.Sci.]的「衍射-晶體」模型[修訂號99.0102]。
相關的模擬參數是波長＝1.54178A偏振因子＝0.5微晶大小＝500×500×500A洛倫茲尖峰形狀
在另一個製備式C化合物的方法實施例中，其中R6是甲基以及R7是苄基，在二氯甲烷中將商業上可購得的或使用本領域公知的方法從(RS)-2-苯基甘氨酸製得的(RS)-N-叔丁氧基羰基-2-苯基甘氨酸與1-羥基苯並三唑水合物、商業上可購得的N-甲基苄胺和N-[3-(二甲基氨基)丙基-N′-乙基碳二亞胺鹽酸化物混合，所得混合物攪拌約24小時。將所得混合物進行類似上面的含水的後處理，得到((RS)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯，其可以用三氟乙酸和三乙基矽烷在二氯甲烷中的溶液處理，接著進行含水的後處理，得到(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺。
例如，苯基甘氨酸醯胺的鹽可以按如下製備在一種合適的溶劑中，用二(o-苯甲醯基)-L-酒石酸處理醯胺，例如((RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺)，得到二(o-苯甲醯基)-L-酒石酸鹽)鹽。苯基甘氨酸醯胺的酒石酸鹽可以分解為醯胺，其可以作為鹽酸鹽純化。
在另一個製備式C化合物的方法的實施方案中，使用本領域公知的方法將商業上可購得的(RS)-DL-2-苯基甘氨酸轉化為(RS)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮，其類似上面的實施例，然後與商業上可購得的N-甲基苄胺混合。然後所得混合物進行含水的後處理，得到苯基甘氨酸醯胺，其可以以鹽酸鹽的形式純化。
在另一個實施方案中，式C的外消旋化合物可以按如下拆分與光學富集手性酸成鹽，將對映體之一從合適的溶劑中，例如從甲醇和乙醇中選擇性沉澱，這樣的例子本領域是很多的。這樣的光學富集手性酸可以是天然存在的或是人工合成的。沉澱的鹽可以是水合物或溶劑化物。這些鹽分解釋放出光學富集的式C的游離醯胺，其可以自身被純化或以一種合適的鹽形式使用合適的溶劑純化。
在一種優選實施方案中，在20℃，在甲醇(167mL)中，將(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺(10.0g)用二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸(15.2g)處理。過濾沉澱的鹽，並用甲醇洗滌，乾燥，得到92.7％d.e(手性HPLC)的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽(11.73g，46.6％)。在熱的甲醇(8.8ml)中，將該物質(1.00g)重新變為淤漿，過濾，洗滌，乾燥，得到99％d.e.的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽(0.79g，79％的回收率)。上面形成的酒石酸鹽可以分解得到式C的游離胺，即(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺，其可以有利地與非手性酸在合適溶劑存在下形成一種鹽進行純化，例如從丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物中沉澱(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸化物。
在另一個實施方案中，式C的外消旋化合物可以通過下面拆分將其與光學富集手性酸成鹽，例如上述製備的(RS)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽，從合適溶劑中選擇性重結晶，得到非對映富集鹽，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽。該鹽可分解為光學富集的式C的游離胺，其可以有利地作為鹽酸鹽分離，例如(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸化物。
在另一個實施方案中，其中優選是光學富集的化合物C，不需要的化合物C的對映體可以通過外消旋作用再循環。在一種更優選的實施方案中，外消旋作用運用於前面實施方案中描述的拆分母液，通過(a)光學上改變溶劑的性質和(b)在催化量的羰基化合物存在下，例如在2-氯苯甲醛存在下進行回流，因此可以在最初的乙醇的母液中以約50％的溶質收率分離含需要的化合物C的對映體的非對映富集鹽的第二收成，例如92％d.e.的(S)-N-苄基-N-甲基-2苯基甘氨酸醯胺二(鄰苯甲醯基)-L-酒石酸鹽。在一種尤其優選的實施方案中，在分離產品的第一收成之前，在拆分期間，在一種合適的溶劑中，催化的外消旋作用在合適的溫度和合適的濃度下就地進行，這種「動態的拆分」可以使產物的第一收成顯著大於50％，50％是傳統鹽拆分可以達到的最大值。動態拆分在本領域是已知的，但是適合的條件通常高度依賴底物。
在另一個製備式C的光學富集化合物的方法的實施方案中，使用本領域公知的方法將商業上可購得的純手性(S)-L-2-苯基甘氨酸轉化為(S)-4-苯基-1，3-噁唑烷-2，5-二酮，然後其可以與商業上可購得的N-甲基苄胺混合。然後將所得混合物進行含水的後處理，得到苯基甘氨酸醯胺，例如43％e.e.的(S)-N-苄基-N甲基-2-苯基甘氨酸醯胺，收率49％，其可以作為鹽酸鹽或二(o-苯甲醯基)-L-酒石酸鹽的形式純化。
生物測試通過下面方案測定apo B分泌/MTP抑制劑的選擇性。
抑制脂肪吸收用重量在18-20克之間的健康雌性CF1小鼠(Charles River)作為試驗對象。按10隻一組在標準的籠子中飼養，在測試之前，讓它們適應環境1周。測試之前，將小鼠在分開的過程房間(procedure room)中禁食過夜。每個試驗組通常為5隻小鼠。
測試化合物優選以裝在玻璃小瓶中的粉末形式提供。通過口服管飼由Miglyol 812(20％)、Cremaphor(5％)、水(75％)組成的乳劑，給予劑量溶液(0.10ml/25g體重)。首先將合適體積的Miglyol加入到測試化合物中，並將小瓶渦旋約1分鐘，接著向其中加入合適體積的Cremaphor，按前面一樣將小瓶再次渦旋。然後向其中加入合適體積的水，通過渦旋和簡單的超聲波處理，形成乳劑。
倉鼠流食(Hamster liquid diet)(Bioserve F0739)(劑量體積0.5ml/25g體重)通過下面製備將(每10mL需要)2.5克流食粉、10mL水和5微居裡甘油-3H-三油酸酯(Amersham TRA191)加入到實驗室混合器中。然後將該混合物在高速下混合約1分鐘。使用前將流食在4℃下保存。
樣品管稱重(Falcon 15ml聚丙烯錐形管)，然後向每個管中加入3毫升2.5N KOH。
禁食過夜後，每隻小鼠給予測試化合物(參見上述體積)，接著立即給予流食。每個測試都包括陽性對照組(已知有效的MTP抑制劑)和陰性對照組(賦形劑)。為了測定最初丸劑的活性，每30隻小鼠假服用一閃爍管。
給藥兩小時後，讓小鼠吸入二氧化碳使其無痛苦死亡，剖開腹腔，取出小腸，將其放入KOH錐形管中，然後將每個管稱重。
然後將含腸的錐形管放在75℃水中水浴1.5-2小時。接著皂化，將管進行渦旋，將200μL皂化物(saponate)放入20mL液體閃爍管中。樣品加入200μL30％(w/w)的過氧化氫進行脫色30分鐘。每個樣品加入200μL 3N的HCl進行中和。然後加入10毫升Ready Safe(Beckman)液體閃爍液，樣品在Beckman Coulter LS 6500閃爍體系中進行計數。
按如下進行計算-皂化物的重量＝管的重量(KOH+腸)-空管的重量-皂化物份數(fraction)＝0.22/皂化物重量(皂化物密度＝1.1g/mL；因此等份(aliquot)重量等於0.22g)。
-整個腸的總DPM＝樣品的DPM/皂化物分數。
-最初丸劑DPM按假給藥閃爍管的平均計數計算。
-從腸中回收的部分(百分比回收)＝總的DPM/藥丸計數。
-從每個測試組中回收的百分比＝從每隻小鼠中回收的百分比的平均值。
結果解釋為了比較測試化合物的效力，計算腸脂肪吸收的ED25。將賦形劑對照組中回收的甘油三酯(未吸收的百分比和留在腸中的百分比)的百分比(平均值)調節到0％，將化合物對照組的回收百分比(平均)調節到100％。從測試化合物得到的回收率值進行同樣的計算，得到調節過的回收百分比(測試樣品的回收百分比％-賦形劑對照組的回收百分比％/(陽性對照組的回收百分比％-賦形劑對照組的回收百分比％))。然後，以化合物濃度對調節過的回收百分比進行繪圖，以計算ED25。
血液中甘油三酯的降低用重量在18-20克之間的健康雌性CF1小鼠(Charles River)作為試驗對象。按10隻一組在標準的籠子中飼養，在測試之前，讓它們適應環境1周。測試之前，將小鼠在分開的過程房間中禁食過夜。每個試驗組通常為10隻小鼠。
測試化合物優選以裝在玻璃小瓶中的粉末形式提供。通過口服管飼由Miglyol 812(40％)、Cremaphor(10％)、水(50％)組成的乳劑，給予劑量溶液(0.250ml/25g體重)。首先將合適體積的Miglyol加入到測試化合物中，將小瓶渦旋約1分鐘，接著向其中加入合適體積的Cremaphor，按前面一樣將小瓶再次渦旋。然後向其中加入合適體積的水，通過渦旋和簡單的超聲波處理，形成乳劑。
禁食過夜後，每隻小鼠給予測試化合物(參見上述體積)，給藥1小時後，讓小鼠呼吸二氧化碳使其無痛苦死亡，收集血液，以進行甘油三酯的測定。
血清中甘油三酯的值用比色終點試驗(Wako Triglyceride E kit num；432-4021)on a Spectra Max 250 plate reader with Softmax Pro software進行測定。所有的樣品都重複測定兩次。
為了比較甘油三酯的值，計算對照物的變化百分比。將測試化合物組的甘油三酯的平均值除以賦形劑組的甘油三酯的平均值，然後乘以100，然後用100％減去得到的數值。然後用化合物濃度與對照百分比變化繪圖，計算ED25值。
甘油三酯降低的ED25和抑制腸脂肪吸收的ED25的相對值用以比較測試化合物的選擇性。
除非另有說明，下面的製備和實施例中所指的HPLC的一般條件如下使用Phenomenex LunaTMC-8柱(3.0×250mm)，柱子在45分鐘內用90％A10％B至100％B的洗脫液進行梯度洗脫，其中溶劑A是0.1％甲酸的水溶液，溶劑B是乙腈。柱子在Agilent 1100 MSD系統上運行。
實施例實施例1(S)-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基)醯胺 (a)1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，21.3mmol)溶解在DMF(50mL)中。然後將反應混合物冷卻至0℃。在10分鐘內，將氫化鈉(1.02，25.5mmol，60％的礦物油溶液)分批加入到上述溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將乙基碘(6.5g，42mmol)加入到上述溶液中，並將反應混合物攪拌過夜。將乙醇(30mL)加入到反應混合物中，然後將混合物倒入冷水(800mL)中。過濾收集粗產物(5g)，並將該粗產物直接用於下一步反應中，無需進一步純化。
(b)5-氨基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將步驟(a)的1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5g，19.1mmol)溶解在乙醇/正丙醇(100mL，1/1)中。然後將氫氧化鈀(1.14g)和甲酸銨(3.92g，62.2mmol)分別加入到上述溶液中。混合物加熱回流2小時。反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土(Celite)過濾除去催化劑。減壓下除去溶劑。將粗產物溶解在二氯甲烷(300mL)中，並用NaHCO3(150ml×2)洗滌。收集有機層，乾燥(Na2SO4)，蒸發，得到粗產物。該粗產物用色譜進行提純，得到需要的產物(4g，90％)。
(c)1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯將4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸(5.04g，18.95mmol)和1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.00g，17.23mmol)溶解在DCM(100mL)中。然後將DIEA(8g，61.8mmol)加入到上述混合物中，混合物在室溫下攪拌5分鐘。將PyBroP(9.63g，20.67mmol)一次加入到上述溶液中。反應混合物再攪拌3小時。濾出沉澱物，並用冷的DCM洗滌，得到標題化合物(4.5g，54.4％)。
(d)1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸將1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.5g，9.37mmol)加入到甲醇/水(110mL，10/1)中。然後將氫氧化鋰一水合物(1.5g，35.7mmol)加入到上述混合物中。所得的混合物加熱回流過夜。減壓除去溶劑，並將殘餘物溶解在水(500mL)中。所得溶液用6N HCL酸化至pH為2。過濾收集固體，並將該固體在真空中乾燥，得到標題化合物(4.0g，94.5％)。
(e)(S)-(苄基氨基甲醯基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯將(S)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸(1.00g，4mmol)溶解在DCM(15mL)中。然後將苄胺(0.428g，4mmol)和DIEA(0.65g，5mmol)加入到上述混合物中。所得的混合物在室溫下攪拌幾分鐘。然後將PyBroP(2.10g，4.5mmol)一次加入到上述溶液中，然後將反應混合物攪拌過夜。用DCM(150mL)稀釋反應混合物，然後用NaHCO3(50mL×2，飽和)洗滌。收集有機層，並在Na2SO4中進行乾燥，減壓除去溶劑。粗產物用色譜進行提純，得到需要的產物(0.85g，62％)。
(f)(S)-2-氨基-N-苄基-2-苯基-乙醯胺鹽酸化物將(S)-(苄基氨基甲醯基-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.50mmol)溶解在HCL/二氧雜環己烷(10mL，4.0M)中。混合物在室溫下攪拌過夜。減壓下除去揮發性物質，得到定量收率的產物。
(g)(S)-1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(苄基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺將1-乙基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(0.05g，011mmol)和(S)-2-氨基-N-苄基-2-苯基-乙醯胺鹽酸化物(0.031g，0.11mmol)在DCM(3mL)中混合，然後將DIEA(1.1mL)加入到上述混合物中。將PyBroP(0.077g，0.17mmol)一次加入到上述混合物中。所得混合物攪拌過夜。然後，將粗混合物用HPLC進行提純，得到需要的產物(52.7mg)。HPLC停留時間為16.892分鐘；分子量(計算值)674.7；MS(實測值)675.2。
實施例2-24按上述實施例類似的方法製備，在每一個實施例2-24中，A基團包含與B1的5-氨基連接的(4′-三氟甲基)-聯苯基-2-羰基。
在實施例6、11和16中，R6和R7與它們相連的氮原子一起形成下表列出的雜環基。在實施例14中，吲哚氮的苄基化按實施例1步驟(a)中類似的方法進行。所有需要的胺HNR6R7都是商業上可以買到的或者很容易地通過本領域公知的方法製得。
表2
實施例251-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲基氨基-2-氧代-1-苯基乙基)醯胺
(a)根據本領域公知的方法製備6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸甲酯(例如參見WO 00/05201)。
(b)6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸。
將6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸甲酯(3.5g，11.90mmol)溶解在甲醇/水(60mL，5/1)中。將氫氧化鋰一水合物(0.75g，17.8mmol)加入到上述溶液中。所得混合物加熱回流過夜。減壓除去溶劑，將殘餘物溶解在水(150mL)中。溶液用HCL(6N)酸化至pH約為2。過濾收集固體，並在真空下進行乾燥，得到需要的產物(2.5g，75％)。MS280.2。1H NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，7.40(m，3H)，7.49(d，1H，J＝7.3Hz)，7.65(d，1H，J＝7.3Hz)，7.75(d，2H，8.3Hz)。
(c)按照實施例1步驟(c)的類似方法製備1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
(d)按照實施例1步驟(d)的類似方法製備1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸。
(e)按照實施例1步驟(g)的類似方法製備1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲基氨基-2-氧代-1-苯基乙基)醯胺。
按照實施例25的類似方法製備表3中的化合物。在實施例28和29中，R6和R7與它們相連的氮原子一起形成下列表中的雜環基。
表3
實施例361-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯胺 (a)根據文獻(WO00/05201)描述的方法製備2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯。
(b)按照實施例25製備6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸的相似方法製備2-(4-三氟甲基-苯基)-煙酸。
(c)按照實施例1步驟(c)中的類似方法製備1-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
(d)按照實施例1步驟(d)中的類似方法製備1-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]氨基}-1H-吲哚-2-羧酸。
(e)按照實施例1步驟(g)中的類似方法製備1-甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯胺。
按實施例36的類似方法製備表4中的化合物。在實施例40和41中，R6和R7與它們相連的氮原子一起構成下列表中的雜環基。
表4
實施例44除非另有說明，該實施例步驟(c)、(d)、(e)和(f)中的HPLC操作條件如下使用Jones Genesis C-18 300 4μ柱(150mm，part No.FM15960E)，柱子在12分鐘內用95％A 5％B至10％A 90％B洗脫液進行梯度洗脫，其中溶劑A是0.1％三氟乙酸的水溶液，溶劑B是0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，流速1.5ml/min。柱子在Hewlett Packard 1100系統上運行。
(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(a)按照本領域公知的方法，將5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯進行甲基化反應，製得1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(例如參見E.F.V.Scriven等人，J.C.S.，P.T.1，(1979)p.53-59)。例如，甲基化反應可以用任何合適的親電甲基化試劑，即H3C-LG，其中LG是離去基團，以及試劑(base)例如硫酸二甲酯、甲基碘(實施例45，步驟(a))或甲苯磺酸甲酯，與鹼例如氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸鉀的結合。下面的反應優選使用甲苯磺酸甲酯和碳酸鉀。
回流下，將對甲苯磺酸甲酯(367.3g)在乙腈(630mL)中的溶液加入到商業上可以購買到的5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(420g)和碳酸鉀(272.6g)在乙腈(3360mL)中的混合物中，然後將所得混合物回流18小時。然後在3個小時內將混合物冷卻至20℃。在3小時內向其中加入水(4200mL)。產物粒化，過濾，用50/50軟化水和乙腈的混合物(630mL)洗滌，接著用軟化水(420mL)洗滌，然後用乙醇(420mL)洗滌，乾燥，得到產物1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(436.1g，96％)。
(b)5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯方案A。在25-35℃之間，於3小時內將甲酸銨(541.5g)在軟化水(840mL)中的溶液加入到步驟(a)的或市場上購得的1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(420g)和10％鈀碳催化劑(50％溼)(42g)在乙醇(4200mL)中的混合物中。混合物在20℃攪拌18小時，然後過濾，用乙醇(2100mL)洗滌固體。將濾液和洗滌液合併，然後在約20℃下，在真空中將其濃縮至840mL。所得淤漿在5℃粒化，過濾，用冷乙醇(420mL)洗滌，乾燥，得到產物5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(316.5g，86％)。
優選方案B。在30℃，在3巴的壓力下，將步驟(a)的或市場上購得的1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(150.0g)和10％鈀碳催化劑(50％溼)(15.0g)在乙酸乙酯(1800mL)中的混合物氫化反應8小時。然後過濾混合物，用乙酸乙酯(300mL)洗滌固體。將濾液和洗滌液合併，然後回流下將其進行部分共沸蒸餾乾燥，將其濃縮至800mL，得到產物5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的酸乙酯溶液。
通過本領域公知的方法，也可以很容易得到5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的酸式鹽。例如，用在丙-2-醇中的鹽酸處理胺的乙酸乙酯溶液，可以很容易地製得相應的鹽酸鹽。
(c)1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯方案A。在55-60℃之間，於2小時內將市場上可購得的4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-羧酸(133g)、亞硫醯氯(89g)和催化量的N，N-二甲基苯甲醯胺(2.3g)在甲苯(665mL)中混合，將混合物在80℃加熱1小時。用甲苯進行常壓共蒸餾，以除去過量的試劑(共除去600ml甲苯餾出物)，得到4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-碳醯氯，在18-29℃的溫度範圍內將4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-碳醯氯與前面步驟中得到的5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(109g)、乙酸乙酯(4660ml)和N，N-二異丙基乙胺(131mL)混合。將所得淤漿冷卻，過濾，用丙-2-醇(330ml)洗滌粗產物固體。粗產物在70/30的軟化水和丙-2-醇(2×1500mL)中成淤漿兩次，過濾固體，用丙-2-醇(400mL)洗滌並乾燥，得到標題化合物，1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(167g，71.8％)。
優選方案B。回流下，將商業上可購得的4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-羧酸(150.0g)在甲苯(975mL)和乙腈(1275mL)中的溶液加入到亞硫醯氯(100.4g)和N-甲基吡咯烷酮(3.7g)在甲苯(750mL)中的溶液中。所得混合物加熱回流18小時，然後蒸掉乙腈和過量的亞硫醯氯，將混合物體積縮小至900mL。然後另外加入甲苯(2250mL)，再次濃縮，得到中間體醯基氯(4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-碳醯氯)的溶液(900mL)。然後該溶液用乙酸乙酯(2620mL)稀釋，並加入N，N-二異丙基乙胺(109.5g)。在20-25℃的溫度範圍內，分兩批向其中加入步驟(b)的5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.07摩爾當量)的乙酸乙酯溶液(溶液體積800mL)，在加入一批後，用產品(1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯)接種晶體。粗產物粒化過夜，過濾，用丙-2-醇(450mL)洗滌。粗產物用70/25的軟化水和丙-2-醇的混合物(2×180mL)成淤漿兩次，過濾固體，用丙-2-醇(450mL)洗滌並乾燥，得到產物(1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯)(196g，74.5％)。分子量(計算值)466.46，MS467.1(MH+)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.31(t，3H，J＝7.2Hz)，3.97(s，3H)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，7.12(s，1H)，7.34(d，1H)，7.46-7.74(複合(complex)，9H)，7.93(s，1H)，10.22(s，1H)。HPLC停留時間11.10分鐘。
(d)方案A。1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽水合物。
在乙醇(280mL)中將上面步驟中得到的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(46.7g)和氫氧化鈉水溶液(8.0g在140ml)混合，並回流反應1小時。將該溶液冷卻，粒化過夜，過濾所得淤漿，用乙醇和水的混合物洗滌產物，然後將產物乾燥，得到標題化合物，1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽水合物(36.3g，79％的自身(as-is)收率)。母體酸的無水分子量(計算值)438.41，MS439.2(MH+)，437.0(M-)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(s，3H)，6.55(s，1H)，7.12-7.75(複合，11H)，10.04(s，1H)。HPLC停留時間9.30分鐘.
方案B。1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸半水合物。
回流下的乙醇(13mL)和水(1.3mL)中，將前面方案中的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽水合物(0.62g)和鹽酸水溶液(2molar)混合。將混合物冷卻，粒化過夜，在冰中冷卻，然後過濾所得淤漿，乾燥產品，得到標題化合物，1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸水合物(0.5g，83％，含2％重量的水)。無水分子量(計算值)438.41，MS439.35(MH+)，437.20(M-)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.97(s，3H)，7.13(s，1H)，7.30-7.75(複合，10H)，7.92(s，1H)，10.21(s，1H)。HPLC停留時間9.29分鐘。
優選方案C。1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽2.6水合物。
在60℃下，在15分鐘內，將氫氧化鉀(54.1g)在水(600mL)中的溶液加入到前面步驟中得到的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(300g)在丙-2-醇(4500mL)中的懸浮液中，然後將所得混合物加熱回流1小時。溶液用產物(1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽)進行接種晶體，混合物在60-70℃粒化2小時。將混合物慢慢冷卻至0-5℃，過濾收集產物鉀鹽，用冷的90/10的丙-2-醇和軟化水的混合物(510mL總體積)洗滌。乾燥產物固體，得到1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽2.6水合物(287.4g，85％對9.1％重量的水做修正)。母體酸的無水分子量(計算值)438.41，MS439.3(MH+)，437.3(M-)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，6.53(s，1H)，7.12-7.76(複合，11H)，10.05(寬)，HPLC停留時間9.30分鐘。產物的優選固體形式用圖7中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)表徵。
(e)(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸鹽一水合物在0-5℃的溫度範圍內，將(S)-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸(250g)和1-羥基苯並三唑水合物(136.2g)和N，N′-二環己基碳二亞胺(205.1g)在二氯甲烷(3000mL)中混合，所得混合物攪拌15分鐘。保持溫度0-5℃，緩慢加入N-甲基苄胺(128.1mL)在二氯甲烷(835mL)中的溶液。所得淤漿過夜溫熱至室溫，過濾，用二氯甲烷(500mL)洗滌副產物固體。合併的濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×1500mL)，然後用50％的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×1500mL)，用2.5％檸檬酸水溶液(1500mL)洗滌一次，接著用軟化水(1500mL)洗滌一次，得到(S)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液。用手性HPLC分析，顯示在該階段存在2％的非對映體(wrong enantiomer((R)-2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯)。
在20-25℃的溫度範圍內，通過蒸餾將溶劑用丙-2-醇(2400mL)替換。將溶液冷卻至0-5℃，保持該溫度下向其中加入濃鹽酸(1000mL)。所得溶液過夜溫熱至室溫，用另外的丙-2-醇(8000mL)在50-60℃進行共蒸餾，以除去過量試劑副產物和水，得到產物的濃縮液。保持溫度在50-60℃的範圍內，向其中加入叔丁基甲醚(1875mL)以析出產物，然後進行接種晶體。將所得淤漿冷卻至20℃，過濾固體，固體用叔丁基甲醚(500mL)洗滌，乾燥，得到產物(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸化物一水合物(190.8g，62％，對6.35％重量的水做修正)。手性CE分析顯示在該階段存在0.2％的非對映體((R)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸一水合物)。母體胺的無水分子量(計算值)254.33，MS255.4(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)major/minorrotomers δ3.298(s，3H)，4.46/4.55(m＝2xdd，2H)，5.55/5.57(2xs，1H)，6.93-7.57(複合，10H)，8.70(s寬，3H)，HPLC停留時間5.87分鐘。
產物的優選固體形式用圖6所示的XRD(X-射線衍射)數據表徵。
(f)(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺在0-5℃，將步驟(d)方案A中得到的1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鈉鹽(16.0g)、甲磺酸(2.24mL)、1-羥基苯並三唑水合物(5.32g)和N-[3-(二甲基氨基)丙基-N』-乙基碳二亞胺鹽酸化物(8.66g)在二氯甲烷(384mL)中混合，然後將混合物攪拌1小時。向其中加入三乙胺(4.78mL)，保持0-5℃，緩慢加入步驟(e)中得到的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸化物(11.1g)在二氯甲烷(48mL)中的淤漿。將所得淤漿溫熱至室溫過夜。在0℃下，向其中再加入三乙胺(2.4mL)。約兩小時後，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×200mL)，用0.5M鹽酸水溶液洗滌一次(200mL)，然後用軟化水洗滌一次(200mL)，用碳酸氫鈉水溶液將pH調節到6，得到(S)-N-{2-[苯基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺的二氯甲烷溶液。
使用標題化合物的二氯甲烷溶液，通過蒸餾用丙-2-醇(32mL)進行溶劑替換，用叔丁基甲醚(170mL)稀釋溫熱的溶液，然後將其冷卻，並接種晶體。收集最初的三批產物(77％)。這些與它們在二氯甲烷(75mL)中的母液混合，得到一種溶液。通過蒸餾用丙-2-醇(32mL)再次進行溶劑替換，用叔丁基甲醚(160mL)稀釋溫熱的溶液，冷卻至室溫，濃縮至一半的體積，並粒化過夜。過濾所得淤漿，濾餅用1∶1的丙-2-醇和叔丁基甲醚的混合物洗滌，然後在真空中乾燥，得到形態A的產物(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(16.3g，69.5％)。MS675.1(MH+).1H NMR(DMSO-d6)major/minor rotomers δ2.89/2.78(s，3H)，3.94/3.90(s，3H)，4.57(m＝2xdd，2H)，6.07/6.13(d，1H，J＝7.4/7.4Hz)，7.11-7.76(複合，21H)，7.86(s，1H)，8.79/8.84(d，1H，J＝7.4/7.7Hz)，10.20(s，1H)。分子量(計算值)674.73；MS 675.2。HPLC停留時間17.948分鐘，使用實施例1前面指出的標準條件。
產物的優選固體形態A用圖1中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖和圖2中所示的DSC(差示掃描量熱法)掃描圖進行表徵。
或者並優選地，標題化合物按如下製備在0℃，將甲磺酸(34.0g)在二氯甲烷(85mL)中的溶液加入到步驟(d)方案C中得到的1-甲基5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽水合物(170g)和1-羥基苯並三唑水合物(54.6g)在二氯甲烷(3400mL)中的混合物中。然後在30分鐘內向其中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基-N′-乙基碳二亞胺鹽酸化物(88.4g)在二氯甲烷(680mL)中的溶液，所得混合物在0℃攪拌1小時。在10分鐘內，向其中加入三乙胺(53.9g)在二氯甲烷(170mL)中的溶液，然後向其中加入步驟(e)中得到的(S)-N-苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸化物水合物(120.6g)在二氯甲烷(680mL)中的溶液，所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在16小時內使其溫熱至20℃。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(2×2040mL)，用0.25M鹽酸水溶液洗滌一次(2040mL)，用軟化水洗滌一次(2040mL)。減壓下將所得產物溶液濃縮至595mL，濃縮物與在丙-2-醇(595mL)中的酸性離子交換樹脂(240g)混合。將混合物攪拌2小時，然後過濾，固體用50/50的丙-2-醇和二氯甲烷的混合物(170mL)洗滌，濃縮至體積595mL。將溶液用丙-2-醇(510mL)稀釋，然後再濃縮至體積595mL，然後用叔丁基甲醚稀釋至(1700mL)。將所得溶液冷卻至20℃並接種晶體，將混合物攪拌18小時，然後減壓下將其濃縮至920mL。在20℃再粒化48小時，過濾所得淤漿，用冷的丙-2-醇(340mL)洗滌。乾燥產物固體，得到形態A的產物(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺(192g，80％)。HPLC停留時間11.50分鐘，使用該實施例中指明的條件(在上面標明)。
供選的固體形態B的標題化合物按如下製備將按任何描述的方法製備的標題化合物(150.7g)溶解在乙腈(350mL)中，過濾。另外的標題化合物(30.8g)作為晶種加入其中，用二異丙基醚(3300mL)稀釋所得混合物，並在20-25℃粒化48小時。過濾固體，並用二異丙基醚洗滌，乾燥，得到形態B的產物(163.5g，90％)。形態B用圖3中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖進行表徵。
供選的固體形態G的標題化合物按如下製備在升溫下，將按任何描述的方法製備的標題化合物(13.5g)溶解在乙醇(100mL)，將所得溶液冷卻，並在20-25℃粒化48小時。另外加入乙醇(150mL)，所得混合物在20-25℃粒化48小時。在將混合物分為兩部分之前，一部分進行過濾，固體用乙醇洗滌。一部分固體在環境溫度和壓力下乾燥，得到形態G的產物(1.1g)。形態G用圖4中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖表徵。
供選的固體形態G的標題化合物按如下製備在升溫下，將按任何描述的方法製備的標題化合物(13.5g)溶解在乙醇(100mL)中，將所得溶液冷卻，並在20-25℃粒化48小時。另外加入乙醇(150mL)，所得混合物在20-25℃粒化48小時。在將混合物分為兩部分之前，一部分進行過濾，固體用乙醇洗滌。一部分固體在50℃和減壓下乾燥，得到形態F的產物(1.2g)。形態F用圖5中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖表徵。
標題化合物的供選的固體形態F可以按如下製備將按任何描述的方法製備的形態G的標題化合物在50℃和減壓下乾燥，得到形態F的產物(1.195g)。形態F用圖5中所示的pXRD(X-射線粉末衍射)圖表徵。
實施例45式1化合物，其中R3是滷素，優選是氯，按如下方法製備(a)1N-甲基-5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯。
分幾批向5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(30.45g，130mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入60％NaH(6.4g，160mmol)，在氮氣氛下，混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後向其中緩慢加入甲基碘(15.56mL，250mmol)，混合物再繼續攪拌2小時。用0.5N HCL溶液(400mL)熄滅反應混合物，用2∶1的乙酸乙酯/苯溶液(600mL)萃取反應混合物。有機層分別用水(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，MgSO4乾燥，在真空中濃縮，得到26.7g標題化合物。
(b)3-氯-1N-甲基-5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯。
將步驟(a)的產物(24.8g，100mmol)溶解在THF(500mL)，接著加入N-氯代琥珀醯亞胺(20g，150mmol)，在氮氣氛下，反應混合物在室溫下攪拌60小時。反應溶液在真空中濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯(750mL)中。有機層用0.5N NaOH溶液(4×750mL)洗滌，接著用鹽水(750mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，在真空中濃縮，得到粗產物，其用乙醇進行重結晶，得到13g標題化合物。
(c)3-氯-1N-甲基-5-氨基-吲哚-2-羧酸乙酯。
向水合肼(10.8ml，222mmol)和阮內鎳(6g)在甲醇(200mL)中的回流混合物中緩慢加入步驟(b)的產品(12.6g)，並繼續回流6小時。將混合物冷卻至室溫後，通過硅藻土過濾除去阮內鎳，真空除去溶劑，得到粗產物。將殘餘物溶解在甲苯(100mL)中，並在真空中濃縮。將殘餘物再次溶解在甲苯(100mL)中，並在真空中濃縮，將殘餘物懸浮在二乙醚中，過濾收集產物，得到11.3g標題化合物。
(d)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在二氯甲烷中，在催化量的DMF存在下，用草醯氯處理4′-三氟甲基-2-聯苯基羧酸，使其轉化為相應的醯基氯。將步驟(c)的產物(10.1g，40mmol)加入到醯基氯(10.8g，38mmol)和吡啶(3.27mL，40mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應溶液用600mL二氯甲烷稀釋，用0.1N HCL溶液(2×500mL)和鹽水(500mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)。在真空中蒸發除去溶劑，得到粗產物，粗產物用乙酸乙酯/異辛烷進行重結晶，得到13.8g標題化合物。
(e)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸步驟(d)的產物可以按如下水解將化合物(5.51g)溶解在THF(120mL)和甲醇(40mL)中。攪拌下向其中加入LiOH(1.32g)於水(40mL)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後向反應混合物中加入1N HCL溶液(60mL)，用乙酸乙酯(250mL)萃取水相，有機層用鹽水(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)。在真空中蒸發除去溶劑，得到粗產物，粗產物用1∶1的乙酸乙酯/乙醚重結晶，得到4.4g標題化合物。
(f)3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸作為步驟(e)的替代方案，步驟(d)的產物，其中R9是氫，任選可以通過本領域公知的方法進行烷基化。例如，為了製備R9為甲基的化合物，在KOH、K2CO3和BU4NHSO4存在下，在一種合適的溶劑中例如甲苯中，用Me2SO4處理步驟(d)的產物，將其加熱至70℃並攪拌約30分鐘。將其冷卻至室溫後，用1N HCL稀釋反應混合物並攪拌10分鐘。然後向其中加入乙酸乙酯(100mL)，有機層用鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)、在真空中除去溶劑，進行合適的純化後，例如用1∶2的乙酸乙酯/異辛烷進行重結晶後，得到R9是甲基的產物。
然後，所得吲哚酯可以如步驟(e)中那樣進行水解，例如按以下進行水解將化合物溶解在3∶1的THF∶甲醇中，攪拌下加入LiOH在水中的溶液，反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後向反應混合物中加入1N HCL溶液，水層用乙酸乙酯(約2倍的體積)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)。在真空中蒸發除去溶劑，得到粗產物，粗產物用1∶1的乙酸乙酯/醚進行重結晶，得到式AB1的吲哚羧酸。
步驟(e)和(f)的產物，即式AB1的化合物，可以通過本領域公知的方法與式C的化合物形成醯胺鍵，這樣的一個例子描述在下面步驟(g)中。
(g)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺將步驟(e)製得的產物(292.5mg，0.619mmol)、(S)-N-異丙基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸鹽(182.1mg，0.797mmol)、PyBroP(415.8mg，0.865mmol)懸浮在無水二氯甲烷中(6ml)，接著向其中加入DIEA(0.36ml，2.07mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。產物用快速色譜法，使用30∶70的己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，進行純化，得到345.5mg標題化合物。
實施例46-65按照上面實施例45類似的方法製備，實施例65b-f按照下面實施例65a類似的方法製備。
表5
實施例65a3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺
(a)將3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(3.41g，6.6mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.938g，9.4mmol)、PyBroP(4.50g，9.4mmol)懸浮在二氯甲烷(60ml)中，接著加入二異丙基乙胺，所得反應混合物在室溫下攪拌幾小時。反應液濃縮至約25ml，然後直接用快速色譜法，使用30∶70的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進行純化，得到2.86g標題化合物。
(b)4′-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸(3-氯-2-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-醯胺在-78℃下，向步驟(a)的產物(1.56g，3.02mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入DIBAL在THF(1.0M，12ml)，將反應混合物在-78℃下攪拌6小時。反應混合物用NaHSO4(0.25M，86ml)和乙酸乙酯(115ml)稀釋，水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合併有機層，然後將有機層進行乾燥(MgSO4)。在真空中進行濃縮至約30ml。產物用快速色譜法，使用1∶1的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進行純化，得到0.706g標題化合物。
(c)3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺將步驟(b)製得的產物(407.5mg，0.892mmol)、(S)-N-乙基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸鹽(316.3mg，1.47mmol)和乙酸(10滴)懸浮在二氯甲烷(25mL)中，反應混合物在室溫攪拌20min。然後加入NaB(OAc)3H(2.1eq)，反應混合物在50℃攪拌5.5小時。然後加入飽和NaHCO3(8mL)和氯仿(12mL)，有機層用水(6mL)洗滌，在真空中濃縮。產物用快速色譜法，使用30∶70的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液進行純化，得到441.4mg標題化合物。
實施例66-85根據下面的方法，使式B1C化合物和取代的聯苯基「A」基團連接成醯胺鍵，以形成表6中的化合物將含化合物B1C(20.4mg，0.0478mmol)、EDC(19.6mg，0.102mmol)和DMAP(2.47mg，0.020mmol)在二氯甲烷(0.8ml)中的儲備溶液加入到1.8mL含酸(1.2eq)的反應瓶中，所得混合物在室溫搖動過夜。然後向反應混合物中加入0.5ml的N，N-二甲基亞乙基二胺，然後將反應混合物搖動18小時。產物用矽膠色譜，使用二氯甲烷/乙酸乙酯進行純化。收率在約70％至約95％的範圍內。
表6 實施例86(S)-5-(2-丁氧基-苯甲醯氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-醯胺(a)5-(2-乙醯氧基-苯甲醯氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在0℃，於30分鐘內，向5-氨基-1-甲基-吲哚-2-羧酸乙酯(12.86g，58.92mM)和二異丙基乙胺(20.5mL，117.84mM)在二氯甲烷中的溶液中加入乙醯水楊醯氯在二氯甲烷中的溶液。加完後，移去冷卻浴，混合物溫熱至室溫，在室溫下攪拌2小時。混合物轉移到分液漏鬥中，溶液用1N HCL(150mL)和NaHCO3水溶液洗滌。有機部分用MgSO4乾燥，過濾。減壓下除去溶劑，得到標題化合物。
(b)5-(2-羥基-苯甲醯氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸將步驟(a)的產物(2.0g，5.26mM)溶解在THF(30mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中。混合物用氫氧化鋰(882mg，21.04mM)處理，混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮至15mL，然後用1N HCL調節pH至約3.0。將混合物用乙酸乙酯(25mL)萃取三次，合併乙酸乙酯部分，在MgSO4上乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物。
(c)(S)-5-(2-羥基-苯甲醯氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-醯胺將步驟(b)的產物(1.36g，4.38mM)、PyBrOP(2.45g，5.26mM)和(S)-N苄基-N-甲基-2-苯基甘氨酸醯胺(1.91g，6.57mM)放在一個50mL圓底燒瓶中。向其中加入DMF(20mL)，然後將混合物冷卻至0℃、然後用二異丙基乙胺(3mL，17.52mM)處理。加完後，除去冷卻浴，反應混合物在室溫攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯(120mL)稀釋，混合物分別用1N HCL(20mL)，水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。乙酸乙酯部分用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物用矽膠快速色譜法，使用5％二乙醚在二氯甲烷中的溶液作為洗脫液，進行純化。
(d)(S)-5-(2-丁氧基-苯甲醯氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-醯胺在0℃，向步驟(c)的產物(120mg，0.22mM)、三苯基膦(68mg，0.26mM)和醇(0.29mM)在THF(2mL)中的溶液中加入DEAD(41uL，0.26mM)。移走冷卻浴，反應混合物在室溫攪拌16小時。混合物濃縮至約200uL，然後將其放在鋪好的TLC板(矽膠60 F254，1.0mm，20cm×2cm)上。板用5％二乙醚在二氯甲烷中的溶液進行洗脫。從板上刮去相應於產物的帶。用乙酸乙酯將產物從矽膠上洗出，將乙酸乙基濃縮，得到標題化合物。分子量(計算值)，602.74；MS，603；HPLC停留時間19.7分鐘。
列於表7中的實施例87-98按實施例86的類似方法製備。
表7 實施例995-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯並呋喃-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]醯胺
(a)5-硝基苯並呋喃-2-羧酸甲酯將5-硝基苯並呋喃-2-羧酸(10g)溶解在甲醇(200mL)和氯仿(100mL)中，將混合物冷卻至0℃。攪拌下吹入HCL氣體，直到溶液飽和。反應混合物在室溫下攪拌過夜，形成白色固體。過濾收集沉澱物，得到9.5g標題化合物。
(b)5-氨基苯並呋喃-2-羧酸甲酯將步驟(a)的產物(6.9g)溶解在THF(200mL)中，接著加入10％Pd/C(1g)，所得反應混合物在50psi的氫氣下氫化反應2小時。硅藻土過濾除去催化劑，真空下除去溶劑，得到5.9g標題化合物。
(c)5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯並呋喃-2-羧酸甲酯將4′-三氟甲基-2-聯苯基羧酸(9.14g)溶解在二氯甲烷中，接著加入草醯氯(4.49mL)。攪拌下加入DMF(0.5mL)，並繼續攪拌1小時。在真空下除去溶劑和過量的草醯氯，將殘餘物溶解在二氯甲烷中，接著加入步驟(b)的產物(5.8g)和吡啶(7.36mL)。反應溶液在室溫下攪拌過夜。反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，然後用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(50mL)、1N HCL溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。用MgSO4乾燥，在真空中除去溶劑，得到粗產物，該粗產物用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，得到8.4g標題化合物。
(d)5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯並呋喃-2-羧酸將驟(c)得到的產物(8.1g)溶解在THF(100mL)和甲醇(100mL)中。攪拌下加入LiOH(2g)在水(100mL)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後反應溶液在真空中濃縮，用1N HCL溶液酸化。產物用醚(2×300mL)萃取，合併的有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，然後用MgSO4乾燥。然後有機層在真空中濃縮，得到粗產物，該粗產物用乙酸乙酯/己烷進行重結晶，得到7.1g標題化合物。
(e)5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-苯並呋喃-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]醯胺將步驟(d)的產物(100mg，0.235mmol)、(S)-N-丙基-2-苯基甘氨酸醯胺鹽酸鹽(1eq.)和PyBrop(1.1eq.)溶解在二氯甲烷(2mL)中，接著加入二異丙基乙胺(3eq.)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發除去溶劑，產物用鋪好的TLC，使用2∶1的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進行純化，產率是79mg。
實施例100-112按照實施例99的類似方法製備。在實施例102、103和108中，R6和R7與它們相鄰的碳原子一起形成下列表中的雜環基。
表8 表9提供了按照上述描述的方法，特別是按照實施例66-85描述的方法，製備本發明其它化合物的實施例。
表9
藥物組合物本發明化合物的口服固體形式，它的例子上面已經提供，優選為片劑、粉末或顆粒，其通常僅含活性劑，或者優選與輔劑/賦形劑一起使用，以提高活性成分的加工性能。
對於片劑，活性劑通常小於配方的50％(重量)，優選小於10％，例如為配方重量的2.5％。配方的主要部分包括填料、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑以及任選的甜味劑。這些賦形劑的組成是本領域公知的。根據本發明，優選的填料/稀釋劑包括兩種或多種下列組分的混合物微晶纖維素、甘露醇、乳糖(所有類型)、澱粉和磷酸二鈣。填料/稀釋劑的混合物通常小於配方的98％，優選小於95％，例如為配方的93.5％。優選的崩解劑包括Ac-di-sol、ExplotabTM、澱粉和十二烷基硫酸鈉(SLS)-作為潤溼劑是公知的。當這些試劑存在時，其含量通常小於配方的10％，優選小於5％，例如為配方的3％。優選的潤滑劑是硬脂酸鎂。當這種試劑存在時，其含量通常小於配方的5％，優選小於3％，例如含量為配方的1％。當這些試劑存在時，其含量小於配方的60％，優選小於40％，例如10-20％。本發明化合物片劑配方更詳細的例子列於表10中。
表10中的例子可以根據標準的製備片劑的方法製備，例如直接壓片、或者溼法、幹法或熔化造粒、熔化凝結法(melt congealing process)和擠出法(extrusion)。片劑核可以是單層或多層的，並可以用本領域公知的合適的塗層包衣。
表10式1化合物的片劑配方的例子，下面所有配方中式1化合物的含量為2.5％。
本發明化合物的口服液體形式優選是溶液，其中活性化合物是完全溶解的。溶劑的例子包括所有藥學上有先例的、適合口服給藥的溶劑，溶劑優選是那些對本發明的化合物具有良好溶解度的溶劑，即聚乙二醇、聚丙二醇、食用油以及基於甘油基和甘油酯的體系。基於甘油基和甘油酯的體系可以優選包括下面的試劑(和其類似的化學品)，例如Captex 355 EP、Crodamol GTC/C或Labrafac CC、triacetin、Capmul CMC、Migyols(812、829、840)、Labrafil M1944CS、Peceol和Maisine 35-1。這些試劑的確切組成和商業來源列於表11中。這些溶劑通常佔配方的主要部分，即大於50％，優選大於80％，例如95％，更優選大於99％。該溶劑中也可以包括輔劑和添加劑，這些輔劑和添加劑主要作為掩味劑、適口劑和調味劑、抗氧化劑、穩定劑、組織和黏膜調節劑以及增溶劑使用。
表11 一些基於甘油基和甘油酯體系的商標、化學組成和商業來源
本發明活性化合物優選的口服溶液包含多達1％重量的活性組分，該活性組分溶解在中鏈甘油三酯油歐洲藥典(Pharm.Eur.)或類似溶劑中(參見表11)。
一種更優選的溶液包含本發明實施例44的活性化合物(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]1H-吲哚-2-甲醯胺，其在中鏈甘油三酯油歐洲藥典中的濃度為0.6mg/mL。
一種特別優選的溶液包含本發明實施例44的活性化合物(S)-N-(2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺，其在Captex 355 EP、Crodamol GTC/C或LabrafacCC中的濃度為0.6mg/mL。
一種尤其優選的溶液包含本發明實施例44的活性化合物(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺，其在Captex 355 EP或Crodamol GTC/C中的濃度為0.5mg/mL。
上述優選溶液可以按如下方法製備在某一溫度下，以一種有利於溶解速度的方式，用機械攪拌或超聲波攪拌的方法將組分混合。
一種更優選的方法包括在溫度達到70℃時，用機械攪拌的方法將組分混合，然後過濾以保證溶液澄清。
一種特別優選的方法包括在機械攪拌下，將本發明實施例44的活性組分(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺加入到預熱至70℃的Captex355 EP、Crodamol GTC/C或Labrafac CC中，冷卻，然後過濾以保證溶液澄清。
一種尤其優選的方法包括在機械攪拌下，將本發明實施例44的活性組分(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺加入到預熱至50℃-70℃的Captex 355 EP、Crodamol GTC/C中，冷卻，然後過濾以保證溶液澄清。
這些具體實施方案是用來說明本發明的個別方面，而不是用來限制本發明的範圍，功能上等價的方法和組合物也包括在本發明的範圍內。的確，除了那些列出的和描述的之外，根據前述的說明和實施例，本領域熟練技術人員可以很容易地對本發明作出各種修改。但這樣的修改同樣落入本發明所附的權利要求的範圍內。
為了全部目的，在此引用的所有參考文獻全部引入作為參考。
權利要求
1.式1b化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1取代在式1b的5位或6位上，並具有下面的結構 或當R7是任選被1-5個獨立選擇的R12取代的苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-時，R1是(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、(C5-C10)二環烷基、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15、(C4-C10)雜環基、(C5-C10)雜芳基、芳基或-(CRaRb)q-芳基，其中環烷基、雜環基、雜芳基或芳基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；m是0-5的整數；n是0-3的整數；p是0-3的整數；L是-C(O)N(R9)-；X1是N(R4)、S或O；X2是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16彼此獨立地選自滷素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個Ra和Rb獨立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個q獨立地是0-6的整數；每個j獨立地是0、1或2；R3是H、滷素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-滷代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；每個r獨立地是2-5的整數；每個t獨立地是1-6的整數；R5和R9相互獨立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R6是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)qS(C1-C6烷基)、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rC(S)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；或者R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代；或者R6和R7與它們相連的氮原子一起構成(C4-C10)雜環基，其中所述的雜環基部分是單環；其中前述R6和R7基團中的烷基、環烷基和雜環基部分任選被1-3個取代基取代，所述的取代基選自滷素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-NR14C(O)R15、-C(O)NRaR14、-NRaR14、-NR14OR15、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；以及R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨立地是1-6的整數；每個k獨立地是0或1；或者R10是OR17，其中R17是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基(C1-C5)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；每個R14獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個R15獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團中的烷基獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一「烷基」、「鏈烯基」或「炔基」部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被滷素、SO或SO2取代，或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有選自滷素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
2.根據權利要求1的具有式1結構的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1取代在式1的5位或6位上，並具有下面的結構 m是0-5的整數；n是0-3的整數；p是0-3的整數；L是-C(O)N(R9)-；X是N或C(Rc)；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨立地選自滷素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個Ra和Rb獨立地是H或(C1-C6)烷基；Rc是H或R11；每個q獨立地是0-6的整數；每個j獨立地是0、1或2；R3是H、滷素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-滷代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；每個r獨立地是2-5的整數；每個t獨立地是1-6的整數；每個R5、R6和R9獨立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨立地是1-6的整數；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨立地是1-6的整數；每個k獨立地是0或1；每個R14獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個R15獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中前述R15基團中的烷基獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；以及其中，上述任一「烷基」、「鏈烯基」或「炔基」部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被滷素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有選自滷素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基。
3.權利要求2的化合物，其中L連接在R1的2位上並且連接在式1的5位上，其中X是C(Rc)，m是0，n是0，以及p是0或1。
4.權利要求3的化合物，其中R10是連接在R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代。
5.權利要求4的化合物，其中R7是苯基-Z1，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代，其中Z1是-(CRaRb)v-。
6.權利要求5的化合物，其中R4、R5、R6和R9相互獨立地選自H、(C1-C6)烷基、-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)或-(CRaRb)rR15；其中每個R12獨立地選自滷素、羥基、(C1-C6)烷基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基；以及其中每個R13獨立地選自滷素、羥基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、甲氧基、(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、-C(O)OR15和-NR14C(O)R15；其中R14是H或(C1-C6)烷基；和其中R15是H或(C1-C6)烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R10是連接在R1的3位上的苯基，其中R10的苯基部分任選被一個R13取代。
8.權利要求7的化合物，其中Z1是-CH2-，以及其中R4是H、(C1-C6)烷基或-(CRaRb)qO(C1-C6烷基)。
9.權利要求8的化合物，其中式1中用「a」標示的碳原子是「(S)」構型；其中R3是H、滷素或(C1-C6)烷基以及其中R6是甲基。
10.權利要求9的化合物，其是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-醯胺基]-1H-吲哚-2-甲醯胺。
11.權利要求1的化合物，選自1-甲基-5-[(6-甲基-4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸(2-甲基氨基-2-氧代-1-苯基乙基)醯胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔基氨基)乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺；3-氯-1-甲基-5-[甲基-(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺；5-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙基氨基)乙基]醯胺；5-[(聯苯基-2-羰基)-氨基]-3-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(異丙基氨基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺；以及4-({甲基-[({1-甲基-5-[(4′-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-苯基-乙醯基]-氨基}-甲基)-苯甲酸異丙酯。
12.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求1-10任何一項的化合物或其立體異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
13.一種治療需要治療的動物肥胖症的方法，包括給予動物治療有效量的權利要求1-10任何一項的化合物。
14.一種製備式1化合物的方法，包括在式AB1化合物 和式C化合物之間形成醯胺鍵 其中m是0-5的整數；n是0-3的整數；p是0-3的整數；上述-C(O)N(R9)-中的醯胺氮原子連接於吲哚的5位或6位上；X是N或C(Rc)，其中Rc是H或R11；R2、R8、R11、R12、R13和R16相互獨立地選自滷素、氰基、硝基、疊氮基、氨基、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷基、全氟(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、單-、二-或三-滷代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基(CRaRb)q-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基-、-(CRaRb)qNRaR14、-C(O)NRaR14、-NR14C(O)R15、-NR14OR15、-CH＝NOR15、-NR14C(O)OR15、-NR14S(O)jR15、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)OR15、-OC(O)R15、-SO2NRaR14、-S(O)jR15或-(CRaRb)qS(O)jR15；每個Ra和Rb獨立地是H或(C1-C6)烷基；每個q獨立地是0-6的整數；每個j獨立地是0、1或2；R3是H、滷素、(C1-C6)烷基或單-、二-或三-滷代(C1-C6)烷基；R4是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15、-SO2R15或-(CRaRb)q-苯基，其中苯基部分任選被1-5個獨立選擇的R16取代；每個r獨立地是2-5的整數；每個t獨立地是1-6的整數；每個R5、R6和R9獨立是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)rR15或-SO2R15；R7是苯基、吡啶基、苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R12取代；Z1是-SO2-或-(CRaRb)v-；v獨立地是1-6的整數；R10是苯基、吡啶基、苯基-Z2-或吡啶基-Z2-，其中苯基或吡啶基部分任選被1-5個獨立選擇的R13取代；Z2是-S(O)j-、-O-、-(CRaRb)w-或-(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-；w獨立地是1-6的整數；每個k獨立地是0或1；每個R14獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、-C(O)R15、-C(S)R15、-(CRaRb)tO(C1-C6烷基)、-(CRaRb)tS(C1-C6烷基)、-(CRaRb)rC(O)R15、-(CRaRb)tR15或-SO2R15；每個R15獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基，其中R15基團中的烷基部分獨立地任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基；上述任一「烷基」、「鏈烯基」或「炔基」部分包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)，所述的不被滷素、SO或SO2取代或者與N、O或S原子相連的甲基、亞甲基或次甲基任選帶有選自滷素、-ORa、-SRa和-NRaRb的取代基；以及Lc選自(i)羧酸或其鹽(ii)羧酸的活化型或(iii)醛。
15.權利要求14的方法，其中基團Lc通過水解式AB1-e的化合物製備 其中式AB1-e化合物通過包括在式A化合物 和式B1化合物 之間形成醯胺鍵的方法而製備，其中Lc是羧酸，Le是羧酸(C1-C6)烷基酯。
全文摘要
本發明涉及式1的三醯胺MTP/Apo B抑制劑，其中R
文檔編號C07D209/42GK1522246SQ02813021
公開日2004年8月18日 申請日期2002年5月24日 優先權日2001年6月28日
發明者彼得·伯蒂納託, 艾倫·E·布利茲, 布賴恩·S·布朗克, 程恆淼, 希普·休亞坦, 李靖, 克利夫·P·馬森, P 馬森, S 布朗克, E 布利茲, 休亞坦, 彼得 伯蒂納託 申請人:輝瑞產品公司