一種腸內營養組合物的製作方法

2023-05-10 22:51:11 1

本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種腸內營養組合物。
背景技術：
：腸內營養是一種經胃腸道提供代謝需要的營養物質及其他各種營養素的營養支持方式。隨著近年來對胃腸道結構和功能研究的深入，人們逐步認識到胃腸道不單純是消化吸收器官，同時是重要的免疫器官。正因如此，較之胃腸外營養支持，腸內營養的優越性除體現在營養素直接經腸吸收、利用，更符生理、給藥方便、費用低廉外，更顯示有助於維持腸黏膜結構和屏障功能完整性的優點。故在決定提供何種營養支持方式時，首選腸內營養已成為眾多臨床醫師的共識。已報導多種組成不同的腸內營養產品，其中一些已經上市銷售，例如cn1439298a公開的腸內營養產品，已經以商品名瑞素上市；cn1439299a公開了另一種腸內營養產品，其已經以商品名瑞能上市；cn1122457c公開了也公開了的產品也已經以商品名康全力上市；另有cn101027074也公開了一種腸內營養產品。作為提供全部營養或營養補充的腸內營養產品，往往由蛋白質、碳水化合物、脂肪、纖維、礦物質、微量元素、維生素等人體必需的營養成份構成。由於成份極其複雜，導致體系中除了由可溶於水的成分構成的溶液和大量存在的乳滴以外，還有不溶於水的物質存在。比如不溶性的鈣鹽(磷酸三鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣等)、不溶性的大豆多糖或大豆纖維、甚至於因工藝而產生的少量蛋白質沉澱。這部分不溶性物質如果不能懸浮於體系之中，則會慢慢聚集、沉澱於產品底部。由於市售的腸內營養產品保質期較長，可達一年半甚至是兩年，因此沉澱問題顯得尤為明顯。一般來說，放置時間越長，沉澱越多、分散程度越差。當作為營養補充用時，可能會因振搖力度不夠而導致沉澱分散不完全，長此以往會導致患者部分營養元素補充不足(如鈣元素)，這在需要全營養治療的患者中體現的尤為明顯。因此改善腸內營養產品的穩定性是十分必要的。對於混懸劑來講，往往會加入穩定劑或助懸劑，通過增加體系的黏度，降低藥物微粒的沉降速度，被吸附在微粒表面形成保護膜阻礙微粒合併和絮凝等手段以達到改善體系的物理穩定性的目的。助懸劑一般分為低分子助懸劑(如甘油)和高分子助懸劑。高分子助懸劑又分為天然的高分子助懸劑如阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、卡拉膠、海藻酸鈉、瓊脂、澱粉漿等，俗稱膠體類；合成或半合成高分子助懸劑，如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、卡波普、聚維酮、葡聚糖等，俗稱纖維素類。我們發現在成份複雜的腸內營養產品中單獨使用膠體類穩定劑和纖維素類穩定劑並不能起到很好地穩定作用，甚至會發生嚴重的相容性問題。由於腸內營養產品中富含礦物質，如一價離子na+、k+、cl-、f-、i-，二價離子ca2+、zn2+、mg2+、cu2+、mn2+、so42-，三價離子fe3+、cr3+、po43-等。單獨使用纖維素類穩定劑會由於不能耐受腸內營養產品中較高的離子濃度，導致其與體系的相容性較差，使產品出現絮凝。而採用單獨的膠體類助懸劑製備的樣品外觀略差，出現漂油及分層等現象。因此，極需解決腸內營養組合物中不溶性物質的沉降問題，提高其穩定性。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種穩定的腸內營養組合物。本發明所述的腸內營養組合物，含有膠體和纖維素。膠體和纖維素的加入，提高了組合物的穩定性，從而解決因腸內營養產品中不溶性物質沉澱而導致營養元素補充不足的問題。本發明使用的膠體可以選自下列物質的一種或幾種：阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、卡拉膠、果膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、結冷膠、海藻酸鈉、瓊脂。優選自卡拉膠、果膠、結冷膠和黃原膠中的一種或幾種。在本發明最優選的實施方案中，所述膠體為結冷膠。所述膠體的含量不受限制，只要含少量的上述膠體，即可起到穩定的效果。為了製劑的方便，在本發明優選的實施方案中，所述膠體的含量範圍可以是基於腸內營養產品總重量計不超過0.2％；優選0.0025-0.15％；更優選0.005-0.1％；最優選0.01-0.05％。本發明使用的纖維素可以選自下列物質的一種或幾種：甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、卡波普、聚維酮、葡聚糖等。優選羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素中的一種或幾種。在本發明優選的實施方案中，本發明中所使用的起穩定作用的纖維素不包括腸內營養組合物中常使用的大豆膳食纖維、菊粉等用於補充人體所需纖維素的那些營養成分，這些成分主要作為營養成分使用，其無法起到穩定作用或者穩定效果不佳。在本發明優選的實施方案中，所述的腸內營養組合物，其含有礦物質。其中所述的礦物質可以含有選自鈣、鎂、鋅、鐵、錳、鉻元素中的一種或幾種。在本發明另一個優選的實施方案中，其含有選自不溶性的鈣鹽、不溶性的大豆多糖或大豆纖維、蛋白質中的任意一種或幾種。所述纖維素的含量範圍不受特別限制，可以是基於腸內營養產品總重量計0.005％-0.2％；優選0.01％-0.15％；最優選0.015-0.1％。本發明所述的腸內營養組合物可以含有乳化劑，例如大豆磷脂、單雙硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醯乳酸鈉、雙乙醯酒石酸單雙甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯等一種或多種。基於腸內營養產品總重量，所述乳化劑含量為約0.05％～2％。本發明所述的腸內營養組合物，除了加入膠體和纖維素外，其餘營養成分為常規的人體所需成分。作為一個示範性的例子，本發明的組合物除膠體和纖維素外，還可以含有如下成分：蛋白質46.8－70.2g鉬80－120μg脂肪57.6－86.4g硒53.6－80.4μg碳水化合物83.2－124.8g維生素a1.6－4.2mg膳食纖維9－15.6g維生素d33.68－7.50μg鈉0.64－1.06g維生素e21.6－44.0mg鉀1.376－2.194_g維生素k152.8－145.0μg氯化物0.992－1.488_g維生素b11.04－2.10mg鈣400－700mg維生素b21.36－3.00mg磷400－700mg煙醯胺9.6－16.2mg鎂176－264mg維生素b61.28－2.65mg鐵10.4－15.6mg維生素b122.08－4.95μg鋅8－12mg泛酸3-68－6.95mg銅0.9－1.7mg生物素104－190μg錳1.9－3.5mg葉酸104－215μg碘化物106.4－159.6μg維生素c70－700mg氟化物l.04－1.56mg膽鹼212.8－319.2mg鉻52.8－79.2μg作為另一個示範性的實例，本發明所述的組合物除膠體和纖維素外，還可含有如下成分：本發明所述的腸內營養組合物解決了不溶性物質的沉降問題，且相容性良好。同時相比於使用單一類型穩定劑，使用複合穩定劑時穩定劑的用量更少，即節省成本，減小添加劑對病人的影響，又有利於工業化生產。具體實施方式通過以下實施例和對比例進一步詳細說明本發明。這些實施例和對比例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。對比例1為了考察穩定劑對腸內營養產品穩定性的影響，設計了不加入穩定劑的腸內營養產品基本處方，其中含有蛋白質58.5g、碳水化合物104g、脂肪72g、膳食纖維13g、鈉800mg、鉀1.72g、氯1.24g、鈣500mg、磷500mg、鎂220mg、鐵13mg、鋅10mg、銅1.3mg、錳2.7mg、碘133μg、氟1.3mg、鉻66μg、鉬0.1mg、硒67μg、維生素a2mg、維生素d34.6μg、維生素e27mg、維生素k66μg、維生素b11.3mg、維生素b21.7mg、煙醯胺12mg、維生素b61.6mg、維生素b122.6μg、泛酸4.6mg、生物素0.13mg、葉酸0.13mg、維生素c80mg、膽鹼266mg、純化水加至1000ml。具體投料配方如下：在配製罐中加入總量為600-750g的純化水，開動攪拌後向其中加入酪蛋白酸鈉、乳清蛋白、麥芽糊精、蔗糖、無水葡萄糖、乳糖、大豆纖維、菊粉，氯化鈉、枸櫞酸鉀、氯化鉀、磷酸三鈣、碳酸鈣、氧化鎂、氯化鎂、焦磷酸鐵、硫酸鋅、硫酸銅、氯化錳、碘化鉀、氯化鉻、鉬酸鈉、亞硒酸鈉、氟化鈉、維生素d3乾粉、維生素c、維生素b1、核黃素磷酸鈉、煙醯胺、d-泛酸鈣、維生素b6、葉酸、維生素b12、d-生物素、氯化膽鹼、混合水果香精，將其充分分散溶解，作為水相。將魚油、亞麻籽油、葵花籽油、紅花籽油、中鏈甘油三酸酯、大豆磷脂、單雙硬脂酸甘油酯、維生素a棕櫚酸酯、維生素e、維生素k1在剪切條件下分散溶解，作為油相。將油相和水相進行混合剪切，製備初乳。向初乳中加入剩餘量的純化水，攪拌除去泡沫。將除去泡沫後的混合液通過均質機進行均質、之後冷卻至室溫進入靜置罐保存，將靜置罐中藥液在自動灌裝機上灌裝到棕色玻璃瓶中並充氮、軋蓋。將封裝好的瓶裝產品置於旋轉式水浴滅菌器中進行滅菌，溫度120-122℃，f0值10-20分鐘即可得到腸內營養產品。實施例1～7為了考察穩定劑對腸內營養產品穩定性的影響，在上述腸內營養產品處方基礎上(不加入任何穩定劑的為對比例1)加入不同天然的高分子助懸劑作為穩定劑，處方見表1。表1加入不同天然的高分子助懸劑的腸內營養產品1l處方以外觀性狀、粘度作為指標考察腸內營養產品。其中粘度測定方法如下：將樣品輕輕振搖後，用brookfield旋轉粘度計進行測量，溫度為20℃，採用61號轉子在100rpm的條件下測定。將各樣品在40℃加速條件下放置1m來進一步考察其穩定性，結果見表2。本表中，以及本申請後文中的表格中，對於某一種性狀「+」號的多少表示了其嚴重程度，具體來說，例如對於沉澱，++++﹥+++﹥++﹥+。表2不同處方的腸內營養產品評價指標及結果從表2結果可以看出，未加入穩定劑時，產品在40度放置1m後出現明顯的漂油及沉澱。加入膠體作為穩定劑後，儘管漂油與沉澱略有改善，但是也出現了與體系不相容的情況，比如加入黃原膠的體系出現了分層。此外含有卡拉膠、刺槐豆膠、瓜爾膠的作為穩定劑的產品出現了少量膠塊，表明加入穩定劑的量偏高，但在此種較高濃度情況下仍然出現沉澱。僅有果膠、結冷膠效果略好。實施例8～14在對比例基礎上加入不同的合成或半合成高分子助懸劑作為穩定劑，具體見表3。表3加入不同的合成或半合成高分子助懸劑的腸內營養產品1l處方以外觀性狀作為指標考察腸內營養產品，將各樣品在40℃加速條件下放置1m來進一步考察其穩定性，結果見表4。表4不同處方的腸內營養產品評價指標及結果從表4結果可以看出，單獨採用纖維素類穩定劑製備樣品效果較差，出現絮凝，表明纖維素類穩定劑與體系相容性較差。分析原因為該類穩定劑不能耐受腸內營養產品中較高的離子濃度所致。實施例15～22將結冷膠、果膠、黃原膠、卡拉膠、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉按著下表混合作為穩定劑製備腸內營養乳劑產品，具體見表5。以外觀性狀作為指標進行考察，並將各樣品在40℃加速條件下放置1m來進一步考察其穩定性，穩定性結果見表6。表5腸內營養產品1l中不同比例的膠體與纖維素組成表6不同處方的腸內營養產品評價指標及結果實施例23～31將結冷膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉以一定比例混合作為穩定劑，製備腸內營養產品，具體見表7。以外觀性狀作為指標進行考察，並將各樣品在40℃加速條件下放置1m來進一步考察其穩定性，穩定性結果見表8。表7腸內營養產品1l中不同比例的結冷膠與纖維素組成表8不同處方的腸內營養產品評價指標及結果從表8數據可以看出，將結冷膠與微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉以一定比例混合後，可以明顯改善產品的穩定性，且相容性良好。將膠體與纖維素結合起來用後，穩定劑總量明顯減少，但穩定性卻良好。將對比例1與實施例29產品在25℃以下(不得冰凍)密閉保存12m。結果如下表9所示。表9對比例1與實施例29產品密閉保存12個月後的檢驗結果當前第1頁12