卡巴他賽的結晶形式及其製備方法

2023-05-10 22:54:31

專利名稱：卡巴他賽的結晶形式及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及卡巴他賽的新結晶形式及其製備方法。
背景技術：
卡巴他賽,英文名為Cabazitaxel,化學名為4_乙醯氧基一 2 a -苯甲醯氧基一5 3 , 20-環氧一I —輕基一7 P , 10 P - 二甲氧基一9 —氧代一11 —紫杉烯-13 a -基醇的(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氛基一 2 —輕基一 3 —苯基丙酸酷，是由法國Sanofi-aventis公司研發的一種化學半合成紫杉烷類小分子化合物，並於2010年年6月在美國批准上市的前列腺癌的二線藥物，結構如式I所示
MeO q
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oPh O
Ph人。
I 卡巴他賽的抗癌作用機制和特點與多西他賽相似，屬於抗微管類藥物。卡巴他賽通過與微管蛋白結合，促進其組裝成微管，同時可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩定，進而抑制細胞的有絲分裂和間期細胞功能(interphasecellularfunctions)的發揮。卡巴他賽用於對多烯紫杉醇無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用於治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。卡巴他賽注射液用於與潑尼松聯合治療既往接受過含多西他賽方案治療的轉移性激素難治性前列腺癌(mHRPC)患者。晶型是影響藥物質量、療效和製劑加工性能的重要因素之一。多晶型現象，是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產生不同的固體結晶的現象。藥物多晶型是藥品研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結構不同，因而導致它們在外觀形態、理化性質和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的製劑加工性能，並且會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質量、安全性、有效性及其應用。因此，在藥品研發中，應全面考慮藥品的多晶型問題。目前，卡巴他賽已知存在多種晶型，專利W02005/028462確定並表徵了卡巴他賽晶型六，即4-乙醯氧基一 2 a-苯甲醯氧基一 53，20_環氧一 I 一羥基一 7 P，10 P - 二甲氧基一 9 一氧代一 11 一紫杉烯_13 a -基醇的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基一 2 —輕基一
3—苯基丙酸酯的丙酮合物形式。
專利W02009/115655確定並表徵了卡巴他賽的無水物形式B、C、D、E、F，乙醇合物形式B、D、E，乙醇/水異溶劑合物F，一水合物形式C和二水合物形式C。

發明內容
有鑑於此，本發明目的是通過晶體學的方法，研究、發現並提供卡巴他賽的新的結晶形式及其製備方法。首先，本發明通過晶體學的方法，研究、發現並提供了卡巴他賽的三種結晶形式，即卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G以及卡巴他賽晶型I。本發明採用國際上公認的X-射線粉末衍射法(XRPD)來研究和表徵卡巴他賽的新的結晶形式。儀器設備RIGAKU TTR III型X-射線粉末衍射儀。測定條件與方法Cu/K-alphal (靶)，40KV-200mA (工作電壓與電流)，I (max) =2244，2 0 =5-60 度(掃描範圍)，
0.005/0. 06sec.(掃描速度)，入=1. 54056。本發明提供的卡巴他賽的酯合物形式晶型J，其X-射線粉末衍射圖如圖I所示，其具有如下特性其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為7. 9,8. 5、10. I、12. 6、14. O、15. O、15. 8,17. 3,19. 4,20. I 和 22. 4 位置有峰，其對應峰強度為 100. 0,7. 9,21. 6,14. 1,33. 7、26. 5,23. 3,19. 1,23. 3,37. 4 和 18. 6。本發明還採用紅外光譜法(IR)來研究和表徵了卡巴他賽的新的結晶形式。儀器BRUKER TENS0R27傅立葉變換中紅外光譜儀(德國布魯克公司)。測定方法KBr壓片法，光譜範圍40001^-4000011'解析度為4CHT1。本發明提供的卡巴他賽的酯合物形式晶型J，其紅外光譜圖如圖2所示。晶型也可以用技術上公知的其他分析技術表徵。例如卡巴他賽的酯合物形式晶型J其熱重分析法(TGA)圖如圖3所示，其差示掃描量熱法(DSC)圖如圖4所示。本發明提供的卡巴他賽的水合物形式晶型G，其X-射線粉末衍射圖如圖5所示，其具有如下特性其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為4. 5、8. 5、8. 9、11. 1、12. 4、13. 9、
15.4,17. 7 和 19. 3 位置有峰，其對應峰強度為 19. 0,42. 1,100,36. 5,9. 2,26. 5,19. 8,41. 8和 25. 3。卡巴他賽的水合物形式晶型G其紅外光譜圖如圖6所示其熱重分析法(TGA)圖如圖7所示,其差示掃描量熱法(DSC)圖如圖8所示。本發明提供的卡巴他賽晶型I，其X-射線粉末衍射圖如圖9所示，其具有如下特性其 X-射線粉末衍射圖中大約在 2 0 為 7. 4,7. 8,8. 9,10. 1,14. 4,15. 0,15. 7,17. 7,19. 6和 23. 5 位置有峰，其對應峰強度為 20. 1,100,13. 1、11. 5、44. 2、10. 7、10. 2、17. 7、24. 4 和
16.4。卡巴他賽晶型I，其紅外光譜圖如圖10所示。值得注意的是，對於以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2 0可能會略有變化，其數值可能相差大約I個單位，或者相差大約0. 8個單位，或者相差大約0. 5個單位，或者相差大約0. 3個單位，或者相差大約0. I個單位，因此所給出的數值不能視為絕對的。實驗結果表面，本發明所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G和卡巴他賽晶型I在溶解度方面具有良好的性能，從而生物利用度高。
本發明還提供了適合工業化生產的卡巴他賽的新的結晶形式的方法。本發明提供的卡巴他賽的酯合物形式晶型J的製備方法為將各種形式的卡巴他賽用碳原子數為1飛的酯類化合物溶解後，濃縮至粘稠或有少量晶體析出，再低溫結晶，抽濾，濾餅加熱乾燥即得。其中，按照本發明，所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J的製備方法中，所述碳原子數為廣6的酯類化合物的用量按g/mL計，為卡巴他賽的I 50倍。即每Ig卡巴他賽加入碳原子數為I 6的酯類化合物I 50mL。優選為20 30倍。作為優選，所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J的製備方法中，所述碳原子數為f 6的酯類化合物為甲酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。更優選為乙酸乙酯或甲酸甲酯。本發明提供的卡巴他賽的水合物形式晶型G的製備方法，為將卡巴他賽用碳原子數為1飛的滷代烷烴或碳原子數為廣4的醇類化合物溶解後加入水，或將卡巴他賽用碳原 子數為廣5的滷代烷烴與水的混合溶液或碳原子數為f 4的醇類化合物與水的混合溶液溶解，然後低溫結晶，抽濾，濾餅乾燥即得。按照本發明，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的製備方法中，所述碳原子數為r5的滷代烷烴或所述碳原子數為f 4的醇類化合物的用量，按g/mL計，為卡巴他賽的5 40倍。即每Ig卡巴他賽加入碳原子數為f 5的滷代烷烴或碳原子數為f 4的醇類化合物5 40mL。優選為8 20倍。按照本發明，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的製備方法中，所述水的用量按g/mL計，為卡巴他賽的10 40倍。即每Ig卡巴他賽加入水10 40mL。優選為20 30倍。作為優選，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的製備方法中，所述碳原子數為f 5的滷代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯代丙烷或氯代丁烷。更優選為二氯甲烷或三氯甲烷。作為優選，所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的製備方法中，所述碳原子數為f 4的醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。更優選為甲醇或乙醇。本發明所提供的卡巴他賽晶型I的製備方法，為將卡巴他賽用二氯甲烷溶解後加入環己烷，或將卡巴他賽用二氯甲烷與環己烷的混合溶液溶解，低溫結晶，抽濾，濾餅加熱乾燥即得。其中，所述卡巴他賽晶型I的製備方法中，所述二氯甲烷的用量按g/mL計，為卡巴他賽的I 50倍。即每Ig卡巴他賽加入二氯甲燒I 50mL。優選為5 20倍。進一步的，所述卡巴他賽晶型I的製備方法中，所述環己烷的用量按g/mL計，為卡巴他賽的2 100倍。即每Ig卡巴他賽加入環己烷2 100mL。優選為10 40倍。本發明所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G和卡巴他賽晶型I的製備方法均採用低溫結晶，抽濾，濾餅加熱乾燥製得。其中，所述低溫結晶的溫度為-20 35°C。優選為-10 10°C。進一步的，所述濾餅加熱乾燥的溫度為30 100°C。優選為50 60°C。本發明所述卡巴他賽新晶型在口服吸收性、激活新陳代謝和抑制細胞的有絲分裂和間期細胞功能的發揮方面性能優異，並且其毒性弱，具有良好的儲存和處理穩定性，因此可用於製備治療前列腺癌的藥物。
本發明所述卡巴他賽新晶型可以進一步製備成口服藥的各種固體劑型，包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和顆粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉、磷酸鈣、填充劑、粘合劑、保溼劑、崩解劑、阻滯劑、吸收促進劑、溼潤劑、吸收劑或潤滑劑及它們的混合物。其中，填充劑如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和矽酸；粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠；保溼劑如甘油；崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆澱粉或木薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽和碳酸鈉，低取代羥丙基纖維素；阻滯劑溶液如石蠟；吸收促進劑如季胺類化合物；溼潤劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯；吸收劑如白陶土和皂土 ；潤滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉。


圖I示本發明實施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的X-射線粉末衍射圖，其通過用銅Ka射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱坐標表示用計數/秒(cps)表示的衍射強度，橫坐標表示用度表示的衍射角2 0 ；圖2示本發明實施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的紅外光譜圖，縱坐標為透光率(T),單位為百分率(％);橫坐標為波數,單位為cnT1 ；圖3示本發明實施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的熱重分析法(TGA)圖，縱坐標為重量(mg)，單位為百分率(％);橫坐標為溫度，單位為。C ；圖4示本發明實施例I提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的差示掃描量熱法(DSC)圖,縱坐標為熱流率,單位為卡/秒；橫坐標為溫度，單位為。C ；圖5示本發明實施例3提供的卡巴他賽水合物形式晶型G的X-射線粉末衍射圖，其通過用銅Ka射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱坐標表示用計數/秒(cps)表示的衍射強度，橫坐標表示用度表示的衍射角2 0 ；圖6示本發明實施例3提供的卡巴他賽水合物形式晶型G的紅外光譜圖，縱坐標為透光率(T),單位為百分率(％);橫坐標為波數,單位為cnT1 ；圖7示本發明實施例3提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的熱重分析法(TGA)圖，縱坐標為重量(mg)，單位為百分率(％);橫坐標為溫度，單位為。C ；圖8示本發明實施例3提供的卡巴他賽乙酸乙酯合物形式晶型J的差示掃描量熱法(DSC)圖,縱坐標為熱流率,單位為卡/秒；橫坐標為溫度，單位為。C ；圖9示本發明實施例6提供的卡巴他賽晶型I的X-射線粉末衍射圖，其通過用銅Ka射線照射獲得。在X-射線粉末衍射圖中，縱坐標表示用計數/秒(cps)表示的衍射強度，橫坐標表示用度表示的衍射角2 0 ；圖10示本發明實施例6提供的卡巴他賽晶型I的紅外光譜圖，縱坐標為透光率(T),單位為百分率(％);橫坐標為波數,單位為cnT1。
具體實施例方式本發明實施例公開了卡巴他賽的新的結晶形式及其製備方法。本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。實施例I :將IOg卡巴他賽一水合物加入300mL乙酸乙酯加熱溶解，濃縮至有少量晶體析出，在0 5°C條件下結晶過夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空乾燥，得到9. 4g卡巴他賽乙酸乙酯合物形式J型晶。HPLC檢測純度> 99. 76%，GC檢測其乙酸乙酯殘留為95000ppm，X-射線粉末衍射圖譜、紅外光譜圖譜、TGA圖譜以及DSC圖譜分別見圖I、圖2、圖
3、圖 4。
實施例2 將IOg卡巴他賽加入300mL甲酸甲酯加熱溶解，濃縮至有少量晶體析出，在0 5°C條件下結晶過夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空乾燥，得到9. Og卡巴他賽甲酸甲酯合物形式J型晶。HPLC檢測純度彡99. 78%，GC檢測其甲酸甲酯殘留為85400ppm。實施例3 將5g卡巴他賽乙酸乙酯合物加入75mL乙醇中攪拌溶解，然後快速滴加150mL純化水，加完後降溫至8°C，靜置2h後過濾，將濾餅用200mL純化水分多次洗滌，將濾餅在60°C減壓乾燥12h，得4. 6g白色晶體狀卡巴他賽一水合物。HPLC檢測純度> 99. 87%，卡爾費休法測定水分為2. 4%，其X-射線粉末衍射圖譜、紅外光譜圖譜、TGA圖譜以及DSC圖譜分別見圖5、圖6、圖7、圖8。實施例4 將3g卡巴他賽乙酸乙酯合物加入60mL甲醇中攪拌溶解，然後快速滴加150mL純化水，加完後降溫至8°C，靜置2h後過濾，將濾餅用200mL純化水分多次洗滌，將濾餅在60°C減壓乾燥12h，得2. 2g白色晶體狀卡巴他賽一水合物。HPLC檢測純度> 99. 83%，卡爾費休法測定水分為2. 2%。實施例5 將3g卡巴他賽乙酸乙酯合物加入90mL異丙醇中攪拌溶解，然後快速滴加180mL純化水，加完後降溫至8°C，靜置2h後過濾，將濾餅用200mL純化水分多次洗滌，將濾餅在60°C減壓乾燥12h，得2. 3g白色晶體狀卡巴他賽一水合物。HPLC檢測純度彡99. 7%，卡爾費休法測定水分為2. 2%。實施例6 將20g卡巴他賽用200mL 二氯甲烷溶解後加入500mL環己烷析晶，在0 5°C條件下結晶過夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空乾燥，得到8. 5g卡巴他賽I型晶。HPLC檢測純度> 99. 84%，X-射線粉末衍射圖譜以及紅外光譜圖譜分別見圖9、圖10。實施例I 將20g卡巴他賽用200mL 二氯甲烷溶解後加入500mL環己烷析晶，在0 5°C條件下結晶過夜，抽濾，濾餅在溫度50 60°C條件下真空乾燥，得到8. 5g卡巴他賽I型晶。HPLC檢測純度> 99. 84%，X-射線粉末衍射圖譜以及紅外光譜圖譜分別見圖9、圖10。以上實施例的說明只是用於幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護 範圍內。
權利要求
1.一種卡巴他賽的酯合物形式晶型J，其特徵在於，其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為 7. 9、8. 5、10. 1,12. 6,14. 0,15. 0,15. 8,17. 3,19. 4,20. I 和 22. 4 位置有峰，其對應峰強度為 100. 0,7. 9,21. 6,14. 1,33. 7,26. 5,23. 3,19. 1,23. 3,37. 4 和 18. 6。
2.—種卡巴他賽的水合物形式晶型G，其特徵在於，其X-射線粉末衍射圖中大約在20 為 4. 5,8. 5,8. 9,11. I、12. 4,13. 9,15. 4、17. 7 和 19. 3 位置有峰，其對應峰強度為 19. O、42. 1,100,36. 5,9. 2,26. 5,19. 8,41. 8 和 25. 3。
3.—種卡巴他賽晶型I，其特徵在於，其X-射線粉末衍射圖中大約在2 0為7. 4,7. 8、8. 9,10. 1,14. 4,15. 0,15. 7,17. 7、19. 6 和 23. 5 位置有峰，其對應峰強度為 20. I、100、13. I、 11.5,44. 2,10. 7,10. 2,17. 7、24. 4 和 16. 4。
4.一種權利要求I所述卡巴他賽的酯合物形式晶型J的製備方法，其特徵在於，將各種形式的卡巴他賽用碳原子數為1飛的酯類化合物溶解後，濃縮至粘稠或有少量晶體析出，再低溫結晶，抽濾，濾餅加熱乾燥即得。
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，按g/mL計，所述碳原子數為1飛的酯類化合物的用量為卡巴他賽的I 50倍。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述碳原子數為re的酯類化合物為甲酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。
7.—種權利要求2所述卡巴他賽的水合物形式晶型G的製備方法，其特徵在於，將卡巴他賽用碳原子數為r5的滷代烷烴或碳原子數為r4的醇類化合物溶解後加入水，或將卡巴他賽用碳原子數為廣5的滷代烷烴與水的混合溶液或碳原子數為f 4的醇類化合物與水的混合溶液溶解，然後低溫結晶，抽濾，濾餅乾燥即得。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，按g/mL計，所述碳原子數為廣5的滷代烷烴或所述碳原子數為廣4的醇類化合物的用量為卡巴他賽的5 40倍。
9.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，按g/mL計，所述水的用量為卡巴他賽的10 40倍。
10.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述碳原子數為廣5的滷代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯代丙烷或氯代丁烷。
11.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述碳原子數為r4的醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
12.—種權利要求3所述卡巴他賽晶型I的製備方法，其特徵在於，將卡巴他賽用二氯甲烷溶解後加入環己烷，或將卡巴他賽用二氯甲烷與環己烷的混合溶液溶解，低溫結晶，抽濾，濾餅加熱乾燥即得。
13.根據權利要求12所述的製備方法，其特徵在於，按g/mL計，所述所述二氯甲烷的用量為卡巴他賽的I 50倍。
14.根據權利要求12所述的製備方法，其特徵在於，按g/mL計，所述環己烷的用量為卡巴他賽的2 100倍。
15.根據權利要求4、7、12所述的製備方法，其特徵在於，所述低溫結晶的溫度為-20 35。。。
16.根據權利要求4、7、12所述的製備方法，其特徵在於，所述濾餅加熱乾燥的溫度為、30 100。。。
全文摘要
本發明涉及藥物化學領域，公開了卡巴他賽的三種結晶形式即卡巴他賽的酯合物形式晶型J、卡巴他賽的水合物形式晶型G以及卡巴他賽晶型I，以及卡巴他賽的新的結晶形式的製備方法。本發明所述卡巴他賽新晶型在口服吸收性、激活新陳代謝和抑制細胞的有絲分裂和間期細胞功能的發揮方面性能優異，並且其毒性弱，具有良好的儲存和處理穩定性，因此可用於製備治療前列腺癌的藥物。
文檔編號C07D305/14GK102746258SQ20121025959
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月25日 優先權日2012年7月25日
發明者姚全興, 李靖 申請人:重慶泰晟生物技術有限公司, 重慶泰濠製藥有限公司