河豚毒素及其衍生物用於治療外周神經源性神經痛的製作方法

2023-05-10 20:57:26

專利名稱：河豚毒素及其衍生物用於治療外周神經源性神經痛的製作方法
發明技術領域在此所陳述的發明涉及在人類治療性藥品中使用鈉離子通道阻滯劑如河豚毒素或石房蛤毒素，它們的類似物和衍生物以及它們的生理適用性鹽類治療外周神經源性神經痛。
發明技術背景對疼痛的治療在藥學領域中非常重要。擁有更多的疼痛治療手段是當前世界性的需要。歷年來以及近期出現在實用鎮痛藥領域或對傷害感受的基礎研究中的大量的科學著作都記述了迫切需要被公認為是成功的效果令人滿意的治療患者疼痛的方法，這些方法可以是對於疼痛症狀的某種特效療法，或者也可以是對某種特定疼痛症狀的適合患者情況的治療。
國際疼痛研究協會(IASP)將疼痛定義為「與實際的或潛在的組織損害，或者根據(IASP，慢性疼痛分類，第2版，IASP出版社(2002)，210)所定義的損害相關的一種不愉快的感覺和情緒經歷。」雖然疼痛總是主觀的感受，但是根據導致疼痛的原因或其綜合症可以對疼痛進行分類。
尤其是神經性疼痛近年來已經發展成為大部分人群中的一種主要的健康問題，需要一種非常有針對性的治療，特別是考慮到神經性疼痛的任一種治療對疼痛背後的病因(無論它是最終導致疼痛的疾病，還是在疾病發展過程中的機制途徑)都是極為敏感的。由於這種被稱為神經性疼痛的普遍症狀具有高度多元性，因此在多數情況下，能夠治療一種神經性疼痛亞型的物質往往無法——或至少不是必須的——治療其他特定的疼痛亞型。
所以，本發明要解決的根本問題就是找到治療神經性疼痛(在這裡就是指的外周神經源性神經疼痛)的新途徑。
有鑑於此，本發明的主要目標是用一種鈉離子通道阻滯劑和/或其一種衍生物生產治療外周神經源性神經痛的藥物。所用的鈉離子通道阻滯劑形式可選的是其外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或以這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
研究發現TTX對外周神經源性神經痛具有驚人的同時也是非常高的作用強度。
在本申請中提到的術語「鈉離子通道阻滯劑」定義為特異結合併特別抑制鈉離子通道一種化合物，鈉通道分為TTX-耐受型或TTX-敏感型。「TTX-耐受」和「TTX-敏感」之間的區別是指TTX結合牢固程度的差異，TTX耐藥型通道的結合常數在Hunter等[Current Opinionin CPNS Investigational Drugs 1(1)，1999]以及Clare等[DDT，5(11)，2000，506-520]的文章中有所提及，在此作為參考文獻引述，而TTX敏感型通道的結合常數也在Hunter等[Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1(1)，1999]以及Clare等[DDT，5(11)，2000，506-520]的文章中述及。因此優選的鈉離子通道阻滯劑與鈉通道結合的IC50應小於200□M，更優選的是小於100□M或IC50為2□M。上述的抑制是指因上述鈉通道活化而引起的對其任何下遊效應的抑制或改變。更優選的是，本發明中所述的「鈉離子通道阻滯劑」是指與鈉通道(尤其是TTX-耐藥型或TTX-敏感型鈉通道)的α亞基結合的化合物。更優選的是，本發明中所述的「鈉離子通道阻滯劑」是指與鈉通道(尤其是TTX-耐藥型或TTX-敏感型鈉通道)α亞基的SS1或SS2結構域結合的化合物。本發明中所用的鈉通道阻滯劑優選的是河豚毒素和石房蛤毒素，兩者均特異性阻斷所述的鈉通道。
在本申請中用到的術語「類似物」此處的定義是指一種化合物，它是另一種化合物的衍生物並具有與那種化合物相似的生物化學活性。TTX和STX的「類似物」在鈉通道α亞基上的結合位點與TTX和STX的結合位點相同。
在本申請中用到的術語「衍生物」此處的定義是指對一種化合物進行化學衍生化反應(比如取代或加上一個化學基團)以改變(出於藥用目的)任何其物理化學性質(比如溶解性或生物利用度)所得到的化合物。衍生物包括所謂的藥物前體，如一種活性化合物的酯和醚類衍生物，這些衍生物在對患者給藥後可以產生活性化合物本身。
要得到一種已知活性化合物的藥物前體，有一些眾所周知的方法在熟悉相關專業技術的人員中都已了解，同時也可以在相關著作中找到，如Krogsgaard-Larsen等，Textbook ofDrugdesign and Discovery，Taylor Francis(2002年4月)。
本發明中涉及到的「中性形式」是指非離子形式，但同時也包括(在其等電點)荷電中性的形式(這意味著含有數量相等的正負電荷)尤其是兩性離子。
根據本發明的精神，「鹽」可以理解為包括本發明所涉及的活性化合物的任何形式，這種化合物可能以其離子態(甚至在溶液中)或帶電狀態存在，以及——如果適用的話——也可以與一種反荷離子(陽離子或陰離子)配對。還可以包括活性化合物與其他分子和離子的複合物，尤其是通過離子間相互作用而形成的複合物。這種鹽類優選的例子包括醋酸鹽、單-三氟乙酸鹽、乙酸乙酯鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、苦味酸鹽、氫溴酸鹽、單氫溴酸鹽，單鹽酸鹽或鹽酸鹽。
本文中所用的術語「生理適用性鹽」應理解為是指本發明正文所涉及的至少一種化合物的可以生理耐受的一種「鹽」(定義見上文)——尤其是針對用於人類和/或哺乳動物的情況。
本發明中所用的術語「溶劑化物」應理解為是指本發明所涉及的活性化合物的任一種形式，通過非共價結合的方式連接上另一種分子(最有可能是一種極性溶劑)，特別包括水合物以及醇化物，如甲醇化物。
本說明書正文中的術語「治療」或「為了治療」，根據本發明即意味著服用一種化合物或製劑以防止，改善或消除一種或多種與外周神經源性神經痛相關的症狀。此外，根據本發明術語「治療」或「為了治療」也包括外周神經源性神經痛的對症治療(尤其是針對外周神經源性神經痛的某些亞型)，針對症狀產生原因的對因治療，防止或預防外周神經源性神經性疼痛的症狀(尤其是針對外周神經源性神經痛的某些亞型)。
本發明正文中的術語「改善」可理解為對被治療患者病情的改進——無論是主觀地反映(患者自身的或他人對患者的感覺)還是客觀地反映(測量指標)。
「神經性疼痛」由IASP定義為「由神經系統內的某種原發性損害或功能障礙而引發或導致的疼痛(IASP，慢性疼痛分類，第2版，IASP出版社(2002)，210)」。同時本發明在此標題下還包括了「神經源性疼痛」這個術語(也可認為它與「神經性疼痛」為同義)，該術語被IASP定義為「由在外周或中樞神經系統的一種原發性損害、功能障礙或暫時性紊亂而而引發或導致的疼痛」。根據本發明對使用的「外周神經源性」限制，顯然所述藥物的使用被限制在外周神經系統導致或引發的疼痛。
根據本發明的精神，術語「外周神經源性神經痛」可理解為由在外周神經系統的一種原發性損害、功能障礙或暫時性紊亂而引發或導致的神經性疼痛，其中「外周神經系統」此處是定義為不包括腦和脊髓在內的神經系統。
根據本發明的精神，高度優選使用的鈉通道阻滯劑是從河豚毒素或任何其衍生物或類似物和/或石房蛤毒素或任何其衍生物或類似物中選擇，其形式可選的包括外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或以這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
根據本發明的精神，另一種高度優選使用的鈉離子通道阻滯劑是從河豚毒素中選擇，其形式可選的包括外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或以這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
河豚毒素(在本專利申請正文中也用縮寫TTX表示)，又稱為Ti Qu Duo Xin，是一種在河豚魚(Tetradontiae)中發現的生物鹼。其化學名稱為八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5，9，7，10a-二甲橋-10aH-[1，3]二氧橋[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-五醇，分子式為C11H17N3O8，分子量為319.27。它是一種有效的非蛋白類神經毒素並且還神經生物學和生理學研究中一種不可或缺的工具藥物。河豚毒素(TTX)是一種海洋生物類有機毒素，主要存在於河豚的睪丸、卵巢、卵、肝臟、脾臟、眼球和血液中，同時也可在其他不同種類的動物，包括蝦虎魚、蠑螈、青蛙和藍環章魚，甚至海藻中找到。已經確知幾種TTX的生產工藝。
通常從海洋生物中提取TTX(如JP 270719 Goto和Takahashi)，但在專利US 6,552,191、US6,478,966、US 6,562,968或2002/0086997中還描述了其他許多種合成方法(包括本發明中所涉及的河豚毒素的製備方法)，在本文都作為參考文獻引述。河豚毒素如WO02/22129中所述是一種公認的具有系統鎮痛作用的化合物。有關TTX的各種描述，建議參考專門的文獻，例如Tu Anthony(編寫)的《天然毒素手冊》一書，第3卷海洋生物毒素和毒液，1988，185～210頁，以及Kao(1966)在Pharmacol.Rev.雜誌第18卷997～1049頁撰寫的文章和其他一些參考資料。
較早的相關文獻報導，根據Tahara的US1,058,643中所述，在日本市場上曾經銷售一種含有1％TTX提取物的溶液劑用於諸如遺尿等病症的治療Iwakawa和Kimura，Archiv fuerExpehmentelle Pathologie und Pharmakologie(1922)，93，305-31)。與此同時，在上世紀30年代曾有人進行試驗(Hsiang，Nai Shi；Manshu Igaku Zasshi(1939)，30，639-47(Germanabstr.179)探索TTX用於藥物成癮性的治療。
正如中國專利CN1145225中所述，眾所周知河豚毒素是一種可用作鎮痛劑以及用於治療藥物成癮性的化合物。WO02/22129描述TTX作為一種鎮痛劑具有系統作用，包括對神經性疼痛具有作用。這裡的神經性疼痛是作為可用TTX治療疼痛的一個範例，是一個普遍性的提法，並不是指任何特定的神經性疼痛亞型，尤其並非針對外周神經源性神經疼痛。
根據本發明的精神，短語「其(河豚毒素的)衍生物和類似物」的定義——採用US6,030,974(此處通過參考文獻引述)的定義——為氨基全氫化喹唑啉類化合物，其分子量為C11H17N3O8。根據本發明的精神，「河豚毒素的衍生物和類似物」的另一個定義是指US5,846,975(此處通過參考文獻引述)中的定義，即氨基氫化喹唑啉類化合物及其衍生物，包括從第3欄40行至第6欄40行中所述的物質。根據本發明的精神，特別定義的「河豚毒素的衍生物和類似物」包括但不限於脫水河豚毒素，河豚胺毒素，甲氧基河豚毒素，乙氧基河豚毒素，脫氧河豚毒素和河豚酸，6表-河豚毒素，11-脫氧河豚毒素以及半乳糖型TTX類似物(如4-表-TTX，6-表-TTX，11-脫氧-TTX，4-表-11-脫氧-TTX，TTX-8-O-半琥珀酸鹽，chiriquitoxin，11-去甲-TTX-6(S)-醇，11-去甲-TTX-6(R)-醇，11-去甲-TTX-6，6-二醇，11-氧-TTX和TTX-11-羧酸)，內酯型TTX類似物(如6-表-TTX(內酯)，11-脫氧-TTX(內酯)，11-去甲-TTX-6(S)-醇(內酯)，11-去甲-TTX-6(R)-醇(內酯)，11-去甲-TTX-6，6-二醇(內酯)，5-脫氧-TTX，5，11-二脫氧-TTX，4-表-5，11-二脫氧-TTX，1-羥基-5，11-二脫氧-TTX，5，6，11-三脫氧-TTX和4-表-5，6，11-三脫氧-TTX)以及4，9-脫水型TTX類似物(如4，9-脫水-TTX，4，9-脫水-6-表-TTX，4，9-脫水-11-脫氧-TTX，4，9-脫水-TTX-8-O-半琥珀酸鹽，4，9-脫水-TTX-11-O-半琥珀酸鹽)。根據在小鼠中的生物測定結果，TTX典型類似物在小鼠中的毒性通常僅為TTX毒性的1/8～1/40。發現這些類似物能產生聯合作用，並且不會互相牴觸。TTX類似物包括從各種生物體中分離得到的新型TTX類似物，同時也包括部分或完全化學合成的產物(例如見，Yotsu，M.et al.Agric.Biol.Chem.，53(3)893-895(1989))。TTX類似物同TTX一樣，都與鈉通道α亞基的同一個位點結合。
根據美國專利第6,030,974號，「石房蛤毒素」或「STX」是指含有由兩個胍單元融合在一起形成穩定氮雜縮酮鍵的四羥基嘌呤部分的化合物，其分子式為C10H17N7O4(分子量299.30)以及指它的衍生物，包括但不限於羥基石房蛤毒素和新石房蛤毒素。Bower等，非蛋白神經毒素(Nonprotein Neurotoxins)，Clin.Toxicol.18(7)813-863(1981)。
根據本發明的精神，關於此處所提到的所有疼痛類型都只局限於外周神經源性神經痛。
根據本發明的精神，在高度優選的一項使用實施中，外周神經源性神經痛是指外周神經性疼痛或外周神經源性疼痛。
根據IASP「外周神經性疼痛」定義為「由在外周神經系統中的原發損害或功能障礙而引發或導致的疼痛」，而「外周神經源性疼痛」定義為「由在外周神經系統中的原發損害、功能障礙或暫時性紊亂而引發或導致的疼痛」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，213)。
根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即觸誘發痛。
根據IASP「觸誘發痛」定義為「因通常不會激發疼痛的刺激而導致的疼痛」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，210)。
根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即灼性神經痛。
根據IASP「灼性神經痛」定義為「在外傷性神經損害後出現的一種持續灼痛、觸誘發痛和痛覺過度綜合症，常常並發血管收縮和汗分泌神經功能障礙及後來的營養改變」(IASP，慢性疼痛分類，第2版，IASP出版社(2002)，210)。
根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即痛覺過敏。
根據IASP「痛覺過敏」定義為「對一種通常為疼痛刺激的反應增強」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，211)。
根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即感覺過敏。
根據IASP「感覺過敏」定義為「對排除感覺以外的刺激的敏感性增加」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，211)。
根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即痛覺過度。
根據IASP「痛覺過度」定義為「一種疼痛綜合症，表現為對刺激，尤其是某種反覆刺激的異常疼痛反應，以及閾值的上升」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
IASP繪製了下表顯示「觸誘發痛」、「痛覺過敏」和「痛覺過度」之間的差異(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)

根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即神經痛。
根據IASP「神經痛」定義為「分布在一種神經或多種神經的疼痛」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即神經炎。
根據IASP「神經炎」定義為「一種神經或多種神經的炎症」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
根據本發明的精神，在另一項優選的使用實施中，外周神經源性神經痛即神經病。
根據IASP「神經病」定義為「在神經發生的一種功能紊亂或病理改變如果發生在一種稱為單神經病，發生在幾種神經則多發性單神經病，如果是播散性的和雙向的，則稱為多神經病」(IASP，慢性疼痛分類，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
在人體治療學中，鈉離子通道阻滯劑的給藥劑量通常在10～4000μg/天，特別是河豚毒素，其衍生物或其類似物，尤其是例如河豚毒素的給藥劑量通常為10～4000μg/天或——假設為一天兩次給藥——每次給藥劑量為5～2000μg，根據不同的給藥途徑，有時候優選的是每次給藥劑量為250～1000μg，有時候優選的是每次給藥劑量為25～50μg。
本發明中涉及的任何關於量的定義是指每種化合物各自單獨的量而非任何組合物的總量，並且這些單獨化合物是指純度為≥97％的化合物。這就從另一方面排除了任何雜質含量＜3％的化合物會被提及、定義為或視為活性化合物。例如，這將意味著根據本發明的精神，某種含有0.5mg純度為99％的河豚毒素和0.8％的脫水河豚毒素的製劑將被歸類並定義為僅含有河豚毒素作為其活性成分。
根據本發明的精神，在本發明一項高度優選的使用實施中鈉通道阻滯劑，特別是河豚毒素、其衍生物和/或其類似物的一種使用劑量為10μg/天～4mg/天。
在本發明一項高度優選的實施中，所用的河豚毒素、其衍生物或其類似物是分離自生物來源，優選的是來自魚類，特別優選的是河豚。
在本發明一項高度優選的實施中，所用的河豚毒素、其衍生物或其類似物是合成的。
根據本發明的精神，任何製劑或藥物組成都含有活性成分(如，鈉離子通道阻滯劑象TTX(河豚毒素)，其衍生物和/或其類似物)以及可選的至少一種輔料和/或添加劑和/或可選的另一種活性成分。
輔料和/或添加劑具體的可以是選自防腐劑、乳化劑和/或腸胃外藥物傳遞的載體。根據所要應用的藥物組合來選擇這些輔料和/或添加劑及各它們的使用量。此處的範例特別包括腸胃外給藥的靜脈、皮下或肌內製劑，但這些製劑也有可能用於其他給藥途徑。最優選的途徑一般是全身系統性的，在這裡特指非局部作用性的製劑。不過表皮途徑用藥仍然是有可能的。
河豚毒素、其衍生物及其類似物的給藥途徑可包括肌內注射、靜脈內注射、皮下注射、舌下含服、口腔粘貼、經皮貼劑、經口攝取、可植入滲透泵，膠原植入劑、氣霧劑或栓劑等。
本發明中還特別包括對包括男性在內的，患有外周神經源性神經痛的患者或哺乳動物的治療方法，該法採用一種鈉離子通道阻滯劑，如河豚毒素或石房蛤毒素和/或其類似物或衍生物的一種，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或者這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。同樣優選的還有該治療方法限制於河豚毒素，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或者這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。同樣優選的還有該治療方法限制於河豚毒素，以中性態或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，同時優選的是河豚毒素，其衍生物和/或其類似物的一種的用量為10μg/天～4mg/天，並且是分離自生物來源，優選的是來自魚類，特別優選的是河豚，或者是合成得到的。
在以下部分用實施例和附圖來敘述的藥理學試驗僅僅是舉的例證，而不得以任何方式認為本發明只局限於這些應用。
附圖附

圖1～4都是針對實施例2的，因此將在實施例2中敘述。
實施例實施例1一種注射用(im/iv)TTX溶液的處方示例河豚毒素(TTX)(粉狀材料)15mg0.5％稀醋酸1ml醋酸-醋酸鹽緩衝溶液(pH＝3-5) 50ml注射用水c.s.p.，加至 1000ml注射用TTX的給藥劑量為每2ml 30μg。
實施例2神經性疼痛-TTX的劑量效應研究-I期(Bennet模型)坐骨神經單側結紮(機械反應的閾值)根據Bennet所描述的模型(Bennet和Xie，Pain 1988，33，87-107)成功建立了神經性疼痛的模型，其中對大鼠進行了以下的外科手術用戊巴比妥麻醉大鼠。然後切開皮膚。接著結紮一邊坐骨神經然後用絲線縫合傷口。
在假手術的對照組動物中，進行了同樣的外科操縱，但是沒有結紮神經。
在對TTX進行的劑量效應研究中，TTX以皮下(s.c.)給藥，並在給藥後15′、30′、45′、1h、2h、3h、4h、5h、6h進行測量。
進行測量確定對掌壓和von Frey細絲的閾值
a)根據(Randall Selitto)採用掌壓法；·發聲閾值(脊椎上水平整體反應)；(附圖1)·縮掌閾值(脊髓水平反射)；(附圖2)b)採用von Frey細絲模型在對後掌趾面上施以垂直作用力後的閾值反應(附圖3和4)。
結果在附圖1至4中顯示。
附圖1表明，採用根據(Randall Selitto)所得的掌壓模型，TTX對發聲閾值(脊椎上水平整體反應)具有明顯的劑量依賴性作用。
附圖2表明，採用根據(Randall Selitto)所得的掌壓模型，TTX對PWT(縮掌閾值)(脊髓水平反射)具有明顯的劑量依賴性抗痛覺過敏作用。
附圖3表明，採用von Frey細絲模型，在對後掌趾面上施以垂直作用力後，TTX對機械性傷害感受閾值、閾值反應具有明顯的並且強烈的(外周)作用。
附圖4和附圖3一樣，只是反映了每隻大鼠的結果。
權利要求
1.使用鈉離子通道阻滯劑和/或一種其衍生物，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或者這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物，用於生產治療外周神經源性神經疼痛的藥物。
2.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是中樞疼痛。
3.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是觸誘發痛。
4.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是灼性神經痛。
5.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是痛覺過敏。
6.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是感覺過敏。
7.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是痛覺過度。
8.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是神經痛。
9.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經痛是神經炎。
10.根據權利要求1中的用途，其中的外周神經源性神經疼痛是神經病。
11.根據權利要求1～10中的用途，定性為其中的鈉離子通道阻滯劑選自河豚毒素或任何其衍生物或類似物和/或石房蛤毒素或任何其衍生物或類似物，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或者這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
12.根據權利要求1～11中的用途，定性為其中的鈉離子通道阻滯劑選自河豚毒素，可選的形式包括其外消旋體，純立體異構體，尤其是對映異構體或非對映異構體或者這些立體異構體的混和物形式，尤其是對映異構體或非對映異構體以任一適當比例的組合；中性、酸性或鹼性或鹽的形式，尤其是適合生理應用的鹽的形式，或以溶劑化物的形式，尤其是水合物。
13.根據權利要求1～12中的用途，定性為其中的鈉離子通道阻滯劑，尤其是河豚毒素，其衍生物和/或一種其類似物的用量在10μg/天～4mg/天。
14.根據權利要求11～13中的用途，定性為其中所用的河豚毒素，其衍生物或其類似物是分離自生物來源，優選的是來自魚類，特別是河豚。
15.根據權利要求11～13中的用途，定性為其中所用的河豚毒素，其衍生物或其類似物是合成的。
16.根據權利要求1～15中的用途，定性為其中所生產的藥物是用於系統給藥，尤其是腸胃外給藥或口服。
17.根據權利要求1～15中的用途，定性為其中所生產的藥物是用於局部給藥。
全文摘要
在此所陳述的發明涉及在人類治療性藥品中使用鈉離子通道阻滯劑如河豚毒素或石房蛤毒素，它們的類似物和衍生物以及它們的生理適用性鹽類治療外周神經源性神經痛。
文檔編號A61P25/02GK101039675SQ200580031979
公開日2007年9月19日 申請日期2005年9月20日 優先權日2004年9月22日
發明者赫爾穆特·布希曼, F·H－K·沈, 金·諾埃爾·費希爾, 胡玉映, 米歇爾·哈蒙 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司