咪唑並吡啶衍生物、含咪唑並吡啶衍生物的藥物組成物及它們的製備方法

2023-05-10 22:00:26

專利名稱:咪唑並吡啶衍生物、含咪唑並吡啶衍生物的藥物組成物及它們的製備方法
本發明涉及下記式(Ⅰ)所示的具有對H+，K+一腺苷三磷酸酶的抑制活性的，用作胃疾病的預防治療劑有效的咪唑並吡啶衍生物、它的在製藥學上所容許的鹽類、含有上述化合物的醫藥組成物及它們的製備方法
苯基上也可以有取代基、8-芳烷基(或芳基)羥咪唑並[1，2-a]吡啶類已在歐洲專利申請EP33094和EP68378中公開並記載有作為抗分泌劑及細胞保護劑用是有效的。
本發明的化合物(Ⅰ)是其取代基與這些公知的化合物不同的新型化合物。
本發明者們創造並製備了多種新型化合物，並就具有以對H+，K1-腺苷三磷酸酶的抑制活性為基礎的有抑制胃酸分泌作用、抗潰瘍作用的物質進行了篩選的結果，了解到由上述式(1)中所示的化合物及其鹽具有優良的抑制H+、K+-腺苷三磷酸酶的活性，從而完成了本發明。
以下進一步詳細說明本發明的化合物。
本說明書中，除了預先有說明外，術語「低級」均表示碳數1至6的直鏈或帶支鏈的碳鏈。因此，低級烷基指碳數1至6的直鏈或帶支鏈的烷基，作為具體的基則可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
另外，作為低級烷氧基和低級烷氧基亞氨基的低級烷氧基可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等碳數為1至6個的直鏈或帶支鏈的烷氧基。
低級炔基為碳素2至6個的直鏈或帶支鏈的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基，3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
R1所表示的烷基以碳數1至10個直鏈的或帶支鏈的烷基為好，具體的說，除上述的低級烷基的具體例外還有庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、3-乙基戊基、2-丙基丁基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基等。
還有，作為碳數為4至6個的鏈烯基較好的例子有1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基等。
還有，作為環烷基，較好的為3至6個碳數的環烷基，具體的有環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
作為醯氧基或低級烷醯基的醯基，較好的有低級烷醯基、芳烷基醯基、芳基碳醯基，而最適宜的可舉碳數為2至6個的直鏈或帶支鏈的烷醯基和苯醯基。所說烷醯基的具體例子有乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基等。
作為以低級烷氧基、或者環烷基為取代基進行取代的烷基可例舉前述烷基的任一個氫原子被前述低級烷氧基或環烷基所取代後的基，代表性的例子如下所示。即可分別舉出為低級烷氧基取代的烷基，具體地有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基-乙氧基戊基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丙氧基戊基、異丙氧基甲基、異丙氧基乙基、異丙氧基丙基、異丙氧基丁基、異丙氧基戊基、異丙氧基己基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、異丁氧基甲基、異丁氧基乙基、異丁氧基丙基、異丁氧基丁基等;為環烷基取代的烷基有環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丙基丁基、環丁基甲基、環丁基乙基、環丁基丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基丙基、環己基甲基、環己基乙基、環己基丙基、環己基丁基、環己基戊基、環己基己基等。
低級烷氧基取代的苯基就是當苯基中的鄰、對、間位上的氫原子被前述低級烷氧基取代後的基，特別以鄰位或對位的甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、異丙氧基苯基為好。
作為滷原子，氟原子、氯原子、溴原子特別為好。
因而，滷代的低級烷基，是前述低級烷基的1至3個任意氫原子被上述滷原子取代後的基，如以氯原子為例的話是氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2-氯-2-甲基乙基、1-氯丁基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基等。
所謂羥基低級烷基指前述的低級烷基的任意的氫原子被羥基取代後生成的基，具體地說有羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、1-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-2-甲基丙基、1-羥基戊基、2-羥基戊基、3-羥基戊基、4-羥基戊基、5-羥基戊基、4-羥基己基、5-羥基-4-甲基戊基等碳數1至6個的直鏈或帶支鏈的羥基烷基。
作為氰基取代的低級烷基，具體的有甲氰基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、2-氰基-1-甲基乙基、1-氰基丁基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基、1-氰基-1-甲基丙基、2-氰基-1-甲基丙基、3-氰基-1-甲基丙基、1-氰基-2-甲基丙基、2-氰基-2-甲基丙基、3-氰基-2-甲基丙基、1-氰甲基丙基、1-氰基戊基、2-氰基戊基、3-氰基戊基、4氰基戊基、5-氰基戊基、1-氰基-3-甲基丁基、2-氰基-3-甲基丁基、1-氰甲基丁基、1-氰基己基、2-氰基己基、3-氰基己基、4-氰基己基、5-氰基己基、6-氰基己基等。
另外，單或兩低級烷基氨基，指氨基中的一個或二個氫原子被前述低級烷基取代後所得的基。具體的有甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙基氨基、丁氨基、異丁基氨基、戊氨基、異戊基氨基、己氨基等被碳數1至6個的直鏈或帶支鏈的烷基取代後生成的單烷基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等被碳數1至6個的直鏈或帶支鏈的烷基取代後生成的對稱的兩烷基氨基，甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、丁基甲基氨基、丁基乙基氨基、丁基丙基氨基等被碳數1至6個的直鏈或帶支鏈的烷基中兩個不相同的烷基取代後生成的不對稱的兩烷基氨基。
單或兩個低級烷基氨基取代的低級烷基指前述低級烷基的任意的氫原子被上述的單個或兩個低級烷基氨基取代後生成的基。如以兩乙基氨基作為一個具體的基為例，則如兩乙基氨基甲基、2-(N，N-兩乙基氨基)乙基、3-(N，N-兩乙基氨基)丙基、4-(N，N-兩乙基氨基)丁基、5-(N，N-兩乙基氨基)戊基、6-(N，N-兩乙基氨基)己基，但這些並不特別限於兩乙基氨基取代的基。
作為低級烷氧羰基有甲氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲-丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基、叔-戊氧羰基、己氧羰基等由碳數1至6個直鏈或帶支鏈的由醇和羧基生成的酯給出的一價基。
對於本發明的化合物(Ⅰ)，由於取代基的種類不同，有時會存在光學異構體、互變異構體等立體異構體。本發明包括把這些立體異構體分離後所得物品及其混合物。
本發明的化合物(Ⅰ)有時也會生成鹽。
本發明中包括化合物(Ⅰ)的鹽，特別是製藥學上所容許的鹽。
這樣的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸等無機酸和甲酸、醋酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸生成的酸加成鹽類(酸付加鹽)和根據取代基的種類有與鈉、鈣等鹼生成的鹽及與滷代低級烷基生成的四級銨鹽等。
本發明的化合物(Ⅰ)可以用種種方法製備。以下例示出有代表性的製備方法。
第一種製備方法
(式中，R1和R2的意義同前，R2a是滷原子、低級烷氧羰基，也可以是以低級烷氧羰基作為取代基進行取代的低級烷基或也可以以低級烷氧基作為取代基進行取代的苯基，R3a是氫原子、低級烷基、氰基低級烷基、或低級烷氧羰基、X是滷原子或有機磺酸殘基。)如式(Ⅰa)所示的本發明化合物是由式(Ⅱ)所示的氨基取代的吡啶基醚類和由式(Ⅲ)所示的化合物反應而製備的。
在上述反應式中，作為X所表示的滷原子有碘原子、溴原子、氯原子，作為有機磺酸殘基有甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基等鏈烷基磺酸殘基、苯基磺醯氧基、甲苯基磺醯氧基等芳香族磺酸殘基。
反應在惰性的有機溶劑中，將幾乎等摩爾的或其中一種稍稍過量的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)最好在鹼的存在下，於室溫下或加溫下、最好在加熱回流下進行為好。這裡，作為惰性的有機溶劑，當R2a是滷原子時，以用醚、苯、甲苯、二甲苯等，而當R2a不是滷原子時，以用甲醇、乙醇、異丙醇等醇，苯、甲苯、二甲苯等為好。
在使用鹼的情況，以用三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、盧剔啶、二甲基苯胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等為好。
第二種製備方法
(反應式中，R1的意義同前，R2b是任意的低級烷基，R4b是可經還原分別變成羥化低級烷基或氨基的基;R3b是羥化低級烷基、氰基低級烷基或氨基。)式(Ⅰb)或(Ⅰ′b)所示的本發明的化合物是由式(Ⅳ)或式(Ⅳ′)所示化合物還原所製得的。
這裡，經還原可變成羥化低級烷基的基有低級烷氧羰基低級烷基(C3～C12)和羥基被保護的羥基低級烷基。作為這個羥基的保護基有苄基、對-甲氧基苄基、苄氧基羰基、乙縮醛型的保護基、乙醯基、苯甲醯基等。
可經還原作為可變成氰基低級烷基的基有末端為硝基甲基的硝基低級烷基、末端被
取代的低級烷基等。
可經還原變成氨基的基有氰基、硝基、亞硝基、如前述一樣的被保護的氨基等。
這些基的還原包括在各種催化劑存在下的催化還原，由各種氫化物或金屬和酸或液氨和金屬鈉等所引起的化學還原，以及在三氯化磷的吡啶液作用下的還原性脫水反應。
例如，為了使羥基或氨基的保護基還原以使它斷開，用鈀一炭作催化劑進行催化還原較好。
把低級烷氧羰基變成羥甲基的還原以在醚、二噁烷、四氫呋喃等有機溶劑中與鋁酸鋰反應的方法為好。這個反應適於在隨性氣體中無水條件下進行。
在把硝基、亞硝基等還原變成氨基時，用鈀一炭、雷尼鎳、鉑黑等作為催化劑進行催化還原較好。此外當進行把用式
表示的基變成氰甲基的還原時，以雷尼鎳為催化劑進行催化還原為好。當要把硝基甲基還原成氰基時，利用在三氯化磷的吡啶液作用下的還原性脫水反應為好。還有，使氰基還原變成氨基甲基的方法以用氫化鋁鋰的化學還原法為好。
對於這些還原，當有二個以上經受還原的取代基存在時，可以同時把所有的基，或在適當選擇的條件下分段還原，或在適當選擇的條件下只是使一部分基還原，或還原到一部分時終止還原。
第三種製備方法
(反應式中R1的意義同前，R2c是低級烷基，或也可以用低級烷氧基作為取代基進行取代的苯基，R3c是羥基低級烷基，R3d是滷代低級烷基。)本發明化合物中，3位上是滷化低級烷基的咪唑並吡啶衍生物(Ⅰd)可以由對應的帶有羥化低級烷基的化合物(Ⅰc)在滷化劑的作用下製得。
這裡所說的滷作劑有氟化氫、溴化氫等滷化氫，氯化亞硫醯等滷化亞硫醯，溴化鈉等滷化鹼金屬，滷化磷，膦醯滷，三苯基膦酸鹼金屬滷化物，三苯基膦四滷化碳，三苯基膦二滷化物，二苯基三滷化正膦，三苯基膦酸二滷化物，磺醯基滷化物，鋶滷化物等。
反應的進行將根據滷化劑的種類而變，考慮原料化合物，目的化化合物，滷化劑的種類來確定適當的反應條件後加以實施。例如，所說的滷化劑，當用氯化亞硫醯，溴化亞硫醯等滷化亞硫醯時，用伯醇，仲醇作為原料化合物為好，反應的進行是把化合物(Ⅰc)或它的鹽和滷化劑幾乎等摩爾或過量的滷化劑且最好在無溶劑或在二氯甲烷，醚，二噁烷，四氫呋喃等有機溶劑中於冷卻下乃至室溫下進行為好。根據反應條件的不同，反應有時也適宜在吡啶等胺類的存在下進行。
第四種製備方法
(反應式中，R1意義同前;R2e也可以是用低級烷氧基作為取代基進行取代的低級烷基，或者也可以是用低級烷氧基作為取代基進行取代的苯基;R5是可變成氰基低級烷基的基;R3e的氰基低級烷基。)本發明化合物中，含有氰基的咪唑並吡啶衍生物(Ⅰc)可以通過式(Ⅴ)所表示的化合物被氰化劑或脫水劑作用的方法製備。
這裡，所說的可氰化變成低級烷基的基應該是與氰基對應的基為氫原子，滷原子，有機磺酸殘基，三烷基甲矽烷基，低級烷氧劑，苯氧基，三烷基胺基，氨基甲醯基，甲醯基，低級烷氧基甲醯基，羧基，氨基甲基，氨基-羧甲基
和肟基甲基(-CH＝N-OH)等。
把這些基變成氰基的方法中包括親核取代反應，脫水反應，氧化反應等，氰化劑按各個反應而異。例如在親核取代反應中採用氰化鈉、氰化鉀等氰化鹼金屬，氰化銀，氰化銅，氰基配位的過渡金屬配位化合物等金屬氰化物和氰酸等。又在經氨基、肟基甲基的脫水生成氰基的反應中，用脫水劑。上述的氰化劑就定義為包括這個脫水劑的物質。在這樣的反應中用的脫水劑有五氧化二磷、五氯化磷、三氯化磷、磷醯氯、無水三氟代醋酸、三苯基膦、三(三苯基膦)氯化銠、氮化氯化磷、亞硫醯氯、碳醯氯、氯化鋁、二環己基碳二亞胺、三烷基甲矽烷基氯化物、乙醯氯、苯醯氯、氯硫鎓化物、多磷酸、氧化錫、四氯化鈦、三氯三嗪等。
一當醛與羥胺作用生成肟，或一當羧基與胺作用生成醯胺時，再使肟和醯胺與上述的脫水劑作用，則醛和羧基分別變成氰基。
經氧化變成氰基的方法包括用四氧化三鉛，過氧化鎳的存在下與氨基甲基化合物反應的方法，使次氯酸鈉、次溴酸鹽、N-溴丁二醯亞胺與胺基酸鹽作用的方法，在氨的存在下，與伯醇或醛和氧化鋁鎳或氯化亞銅一起反應的方法;這些處理劑也被包括在上述的氰化劑中。
根據各種氰化劑、原料化合物、目的化合物的種類的不同，反應條件也各不同，例如，當對應於氰基的基是滷原子、有機磺酸殘基等通過取代而脫離的基時，在兩甲基亞碸、二甲基甲醯胺等隋性的有機溶劑中，用化合物(Ⅴ)和對於化合物(Ⅴ)為等摩爾的乃至過量的鹼金屬氰化物，在冷卻下乃至室溫下最好於隋性氣體中無水條件下使之反應為好。
當對應於氰基的基是醯胺、肟等經脫水反應變成氰基的基時，在苯、甲苯、二甲苯、均三甲基、吡啶、氯仿、二氯甲烷、三氯乙烷等有機溶劑中使用稍大於理論量的上述脫水劑與化合物(Ⅴ)反應為好。
氧化反應的進行是在甲醇、乙醇等醇類，苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯乙烷等有機溶劑中使上述氧化劑作用。
第五種製備方法
(反應式中，R1意義同前，R2是低級烷基，或者也可以是用低級烷氧基作為取代基進行取代的苯基，R9是鹼金屬離子、氫原子或低級烷基。)本發明化合物中在3位上的含有亞硝基的化合物可以通過使亞硝酸或亞硝酸低級酯等的亞硝基化劑(Ⅵ)與三位上是氫原子的咪唑並吡啶衍生物作用而製得。
反應的進行是在醚、二噁烷、四氫呋喃、醋酸等有機溶劑中或在鹽酸水溶液中使化合物(Ⅰf)和與其等摩爾乃至過量的化合物(Ⅵ)在室溫乃至加溫下作用。
第六種製備方法
(反應式中，R1意義同前，R2f是低級烷基，M是鹼金屬原子。)式(Ⅰh)中所示的本發明的化合物是用使式(Ⅱ)所示的氨基取代的吡啶醚類與醛類(Ⅶ)和氰化物(Ⅷ)反應而製備的。
在上述反應式中M表示的鹼金屬原子是鈉、鉀、鋰等。
該反應以水作溶劑，取化合物(Ⅱ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)等分別為等摩爾乃至使(Ⅶ)。(Ⅷ)稍稍過量，最好在亞硝酸氫鈉的存在下，在室溫乃至加溫下，最好在加熱回流下進行為好。
其它的製備方法在本發明中包括有含各種取代基的目的化合物。這些化合物可通過進一步變換對應於各種種類的取代基來製得。對於R2或R3的取代基的變換，前面雖未作詳細描述，但可用如下常用方法進行。
a)把帶有氰基低級烷基的目的化合物，例如，根據下圖所代表的圖式進一步變換，可製備例如其他目的化合物
b)通過把帶有氨基的目的化合物N-烷基化，可製備帶有一或二低級烷基氨基的目的化合物。
c)通過使帶有滷代低級烷基的目的化合物與硫脲反應，其次再使之與鹼和烷基滷化物反應，可製備帶有被·SR8(R8氰基低級烷基、低級炔基)取代的低級烷基的目的化合物。
d)通過使帶有滷代低級烷基的目的化合物與低級烷氧基金屬反應，可製備帶有被低級烷氧基取代的低級烷基的目的化合物。
e)可通過使帶有羥基低級烷基的目的化合物與可被低級醯氧基取代的低級醯基滷化物作用可製備帶有可被低級醯氧基取代的低級醯氧基烷基的目的化合物。
f)可通過使咪唑環上帶有的氫原子的目的化合物進行曼尼期反應來製備帶有二低級烷基氨基甲基的目的化合物。再使這個化合物與低級烷基滷化物反應，可製備目的化合物的四級銨鹽。
g)可通過使帶有氨基的目的化合物與低級氨基滷化物、滷代磺酸、低級烷基酯反應製備帶有低級醯氨基、低級烷基磺醯基氨基的目的的化合物。
可把用這樣的各種方法製備成的本發明的化合物用通常的化學操作如抽提、結晶、重結晶、各種柱色譜分離法進行分離和精製。
本發明提供的化合物(Ⅰ)及其鹽類有胃酸分泌抑制作用，胃黏膜保護作用(細胞保護作用)及抗潰瘍作用，可用作胃酸分泌抑制劑，胃潰瘍預防。治療劑等的胃病預防或治療劑。
本發明化合物的胃酸分泌抑制作用及抗潰瘍作用是根據對H+，K+一腺苷三磷酸酶的抑制活性(Ic，50%抑制濃度)所確認的[參見生物化學和生物物理數據，728，31-38(1983)，又它的胃酸分泌抑制作用是用下述的實驗方法肯定的。
用六條帶有裝備好的海登海因盒的雄性警狗(13～17公斤)以建立胃酸分泌相應曲線。在每次實驗前18小時禁止餵食但允許給水。
在給藥後進行組胺(60μg/kg/hr)皮下注射1小時。讓盒內的分泌液引入一個收集容器(每15分鐘換一個容器)。記錄胃液體積並用一個自動滴定器通過0.05N的NaOH滴定至pH7.0來測定酸的濃度(Hiranuma Sangyo Co.，COMT ITE-7)。從兩個實驗中得到的結果示於下表。
表H+K+-ATP酶胃酸分泌抑制率抑制活性 (%)化合物 IC50(M) 警犬 3mg/kg p.o.
已知化合物A
6.5×10-736已知化合物B
5.4×10-421例16和18
7.9×10-682
H+K+-ATP酶胃酸分泌抑制率抑制活性 (%)化合物 IC50(M) 警犬 3mg/kg p.o.
例11
2.9×10-667例12
6.2×10-661本發明化合物Ⅰ及其鹽可以直接地使用或作為本身與公知的藥學上可容許的擔體、賦形劑等混合而製成醫藥組合物使用。
給藥可以片劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、丸劑等經口腔給藥，也可以以注射劑、糖漿劑、軟膏劑、栓劑等不經口腔給藥。
給藥的量根據給藥對象途徑、症狀而異，通常經口給藥是成人1天20～400毫克，分二～四次服用。
(實施例)以下將揭示本發明的實施例，對本發明作更為詳細的說明。但是，本發明並不限於實施例所揭示的內容。
本發明的原料化合物中也含有新的物質。有關其製造方法如參考例所示。
此外，例中mp為熔點，Mass為質譜，1HNMR為核磁共振譜。
(參考例-1)2-氨基-3-己氧基吡啶
在氮氣流下，將2.0克氫氧化鈉溶解於50ml的甲醇中，然後在水冷卻下，加入5.5克2-氨基-3-羥基吡啶使之溶解，並在減壓下蒸餾去除溶劑，使之乾燥，固化。在氮氣流下，加入無水二甲亞碸70ml，在水冷卻之下，在此懸濁液中加入9.08克溴己烷，室溫下攪拌一晝夜。將這種溶液倒入400ml水中，用醚提取(400ml，300ml)用水洗滌(300ml)之後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓下，蒸餾去除溶劑得到的殘留物用己烷洗滌，得到6.69克目的物。
mp.55～56℃Mass(El)m/2 194(M+)同樣的方法可以得到以下的化合物。
(參考例-2)2-氨基-3-(2-丁烯基氧)吡啶
mp.79～80℃/己烷中再結晶，Mass(El)m/z 164(M+)(參考例-3)2-氨基-3-(3-甲基-2-丁烯基氧)吡啶
mp.66～67℃/己烷，Mass(El)m/z 178(M+)(參考例-4)2-氨基-3-戊氧基吡啶
mp.50～51℃/己烷，Mass(El)m/z 180(M+)(參考例-5)2-氨基-3-(環己基甲氧基)吡啶
mp.116～117℃/醚，Mass(El)m/z 206(M+)(參考例-6)2-氨基-3-丁氧基吡啶
mp.53～54℃/己烷，Mass(El)m/z 166(M+)(參考例-7)2-氨基-3-辛氧基吡啶
mp.56～57℃/己烷，Mass(El)m/z 222(M+)(參考例-8)
2-氨基-3-(2-乙氧基乙氧基)吡啶
油狀物 Mass(El)m/z 182(M+)1HNMR(CDCl3，δ)1.02(t，3H)，3.52(q，2H)，3.80(t，2H)，4.12(t，2H)，6.56(dd，1H)，6.94(dd，1H)，7.67(dd，1H)(參考例-9)2-氨基-3-(1-甲基丁氧基)吡啶
油狀物 Mass(EI)m/z 180(M+)1HNMR(CDCl3，δ)0.8-1.1(m，3H)，1.32(d，3H)，1.2-1.9(m，4H)，4.32(dt，1H)，6.54(dd，1H)，6.88(dd，1H)，7.62(dd，1H)(參考例-10)2-氨基-3-(2-乙基丁氧基)吡啶
油狀物 Mass(EI)m/z 194(M+)1HNMR(CDCl3，δ)0.92(t，6H)，1.1-1.8(m，5H)，3.86(d，2H)，6.56(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.62(dd，1H)(參考例-11)
將1.80克氫氧化鈉溶於3ml水中，加入50ml甲醇，加入5.0克2-氨基-3-羥基吡啶，在室溫下攪拌5分鐘之後，減壓蒸餾去甲醇，乾燥固化後加入100ml的二甲亞碸，加入5.0克的乙醇溴，於室溫下攪拌24小時。將反應混合物倒入200ml水中，用氯仿萃取，氯仿層先用5%碳酸氫鈉水溶液，後用水進行洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑。在殘留物中加入n-己烷，對析出的結晶進行過濾，得到3.40克2-氨基-3-乙氧基吡啶。
mp.76～77℃ Mass(El)m/z 138(M+)用同樣的操作合成以下的化合物。
(參考例-12)
2-氨基-3-丙氧基吡啶mp.54～55℃ Mass(El)m/z 152(M+)(參考例13)
2-氨基-3-(2-甲基丙氧基)吡啶mp.45～46℃ Mass(El)m/z 166(M+)(參考例14)
2-氨基-3-(2-環己基乙氧基)吡啶mp.99～100℃ Mass(El)m/z 220(M)實施例1
24.0克2-氯乙醯醋酸乙酯溶於200ml乙醇之中，加入11.1克2-氨基-3-丙氧基吡啶，加入6.2克碳酸氫鈉，加熱回流16小時。冷卻後，減壓蒸餾去除乙醇，加入100ml水，用氯仿萃取，用無水硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。殘留物用矽膠柱色譜分離法(己烷∶醋酸乙酯
(1∶1)進行精製，得到4.0克3-乙氧羰基-2-甲基-8-丙氧基咪唑並[1，2-a]吡啶結晶。
mp.56～57℃ Mass(EI)m/z 262(M+)實施例2
將1.0克2-氯乙醯醋酸乙酯溶解於30ml乙醇中，加入0.8克2-氨基-3-(2-甲基丙氧基)吡啶，加入0.50克三乙胺，加熱回流6小時後，加入1.0克2-氯乙醯醋酸乙酯，加熱回流16小時。冷卻後，減壓蒸餾去除乙醇，將殘留物溶於氯仿，水洗後用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑，殘留物用矽膠柱色譜法(己烷∶醋酸乙酯(4∶1))進行精製，得到0.45克3-乙氧羰基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑並[1，2-a]吡啶結晶。
mp.59～60℃ Mass(EI)m/z 276(M+)元素分析值(作為C15H20N2O3)C H N計算值(%) 65.20 7.30 10.14實測值(%) 64.98 7.38 10.12實施例3
將5.76克2-氨基-3-環己基甲氧基吡啶及5.0克2-氯乙醯醋酸乙酯及3.09克三乙胺溶解於100ml甲苯中，加熱回流24小時。在反應液中加入100ml乙醚，用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥有機層，蒸餾去除溶劑，如在(乙)醚-n-己烷中再結晶，則可得到顯示mp為108～109℃的5.67克8-環己基甲氧基-3-乙氧羰基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
Mass(FAB)m/z 317(M++1)元素分析值(作為C16H22N2O2)C H N計算值(%) 68.33 7.65 8.85實測值(%) 68.21 7.67 8.79同樣操作得到以下的化合物。
實施例4
3-乙氧基羰基-2-甲基-8-戊氧基-咪唑並[1，2-a]吡啶mp.59～60℃ Mass(FAB)m/z 291(M++1)實施例5
在氬氣流中，將30ml無水四氫呋喃加入0.78克氫化鋁鋰中並攪拌，用冰水冷卻至0°-10℃，滴加由5.48克8-環己基甲氧基-3-乙氧基羰基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於50ml無水四氫呋喃而得到的溶液。滴加完畢後，在0°～10℃下攪拌1小時，非常注意地加入7ml水，分解過量的氫化鋁鋰，加入100ml乙醚，溫度回至室溫，濾去不溶物質。用飽和食鹽水洗滌濾液後，用無水硫酸鎂進行乾燥，蒸餾去除溶劑，如將殘留物在(乙)醚-n-己烷中再結晶，則可得到顯示出mp為146℃的4.22克8-環己基甲氧基-3-羥基甲苯-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
Mass(FAB)m/z 275(M++1)元素分析值(作為C16H22N2O2)C H N計算值(%) 70.04 8.08 10.21實測值(%) 70.06 8.09 10.18同樣操作可得以下化合物實施例6
3-羥甲基-2-甲基-8-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶mp.116～117℃ Mass(FAB)m/z 249(M++1)
元素分析值(作為C14H20N2O2)C H N計算值(%) 67.72 8.12 11.28實測值(%) 67.62 8.09 11.19實施例7
3-羥甲基-2-甲基-3-丙氧基咪唑並[1，2-a]吡啶mp.136～137℃ Mass(EI)m/z 220(M+)元素分析值(作為C12H16N2O2)C H N計算值(%) 65.43 7.32 12.72實測值(%) 65.26 7.28 12.68實施例8
3-羥甲基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑並[1，2-a]吡啶mp.130～132℃ Mass(EI)m/z 234(M+)元素分析值(作為C13H18N2O2)
C H N計算值(%) 66.64 7.74 11.96實測值(%) 66.46 7.72 11.79實施例9
將3.3克8-環己基甲氧基-3-羥甲基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶在乙醇中用氯化氫處理，形成鹽酸鹽之後，溶解於30ml氯化亞硫醯中，並於室溫攪拌3小時。
將過剩的亞硫醯氯減壓蒸餾去除，殘留物如用乙酸-(乙)醚洗滌，則可得到mp為144～146℃的3-氯甲基-8-環己基甲氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽3.69克。
同樣操作得到如下的化合物。
實施例10
3-氯甲基-2-甲基-8-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽mp.96～98℃實施例11
在20ml無水二甲亞碸中加入2.19克氰化鈉，在冰冷卻下，將3.69克3-氯甲基-8-環己基甲氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽溶於30ml無水二甲亞碸而得的溶液滴入，回降至室溫並攪拌3小時。
在反應液中加入300ml 3%重碳酸鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取(150ml×3)。有機層用水洗後再用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，殘留物用醋酸乙酯-正-己烷混合溶劑進行矽膠柱色譜分離法精製，在(乙)醚-正己烷中再結晶，則得到顯示熔點為145-146℃的1.3克3-氰甲基-8-環己基甲氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
Mass(EI)m/z 283(M+)元素分析值(作為C17H21N3O)C H N計算值(%) 72.06 7.47 14.83實測值(%) 72.09 7.47 14.71同樣操作得到下面的化合物。
實施例12
3-氰甲基-2-甲基-8-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶mp.124～125℃ Mass(EI)m/z 257(M+)
元素分析值(作為C15H19N3O)C H N計算值(%) 70.01 7.44 16.33實測值(%) 69.79 7.46 16.05實施例13
將3-羥甲基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽1.78克加入5ml亞硫酸氯中，室溫下攪拌5小時。減壓蒸餾去除亞硫酸氯，在殘留物中加入乙醚，使之結晶。將1.20克氰化鈉溶於30ml二甲亞碸中，將上面得到的粗結晶的二甲亞碸溶液，在冰冷卻及氬氣流下滴入，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物加入300ml的3%碳酸氫鈉水溶液中，用醋酸乙酯萃取，用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。殘留物是以醋酸乙酯為展開溶劑，用矽膠柱色譜分離法進行精製，在己烷-醋酸乙酯中再結晶，得到0.50克3-氰甲基-2-甲基-8-(2-甲基丙氧基)咪唑並[1，2-a]吡啶。
mp.113～114℃ Mass(EI)m/z 243(M+)元素分析值(作為C14H17N3O)C H N計算值(%) 69.11 7.04 17.27實測值(%) 69.00 7.08 17.07實施例14
在氮氣流下，在40ml乙醇中，加入1.32克3-氯-4-氧戊烷氰，加入1.55克2-氨基-3-己氧基吡啶，然後加入0.81克三乙胺，在回流下攪拌一夜後，減壓下蒸餾去除溶劑。殘留物中加入碳酸鈉水溶液，用二氯甲烷萃取;用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑蒸餾去除。用矽膠柱色譜分離法精製殘留物，在(乙)醚中使其結晶，得到1.30克3-氰甲基-8-辛氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
元素分析值(作為C16H21N3O)mp.119～120℃Mass(EI)m/z 166(M+)C H N計算值(%) 70.82 7.80 15.48實測值(%) 70.59 7.75 15.38同樣操作得到下列的化合物。
實施例158-((E)-2-丁烯氧基)-3-氰甲基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶
mp93～95℃/醋酸乙酯-(乙)醚Mass(EI)m/z 241(M+)
元素分析值(作為C14H15N3O)C H N計算值(%) 69.69 6.27 17.41實測值(%) 69.54 6.30 17.36實施例163-氰甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧基]咪唑並[1，2-a]吡啶
mp118～119℃/(乙)醚Mass(EI)m/z 255(M+)元素分析值(作為C15H17N3O)C H N計算值(%) 70.56 6.71 16.46實測值(%) 70.45 6.77 16.41實施例173-氰甲基-2-甲基-8-(1-甲基丁氧基)咪唑並[1，2-a]吡啶2/3富馬酸鹽
2/3富馬酸鹽mp.135～140℃/乙醇-(乙)醚
Mass(EI)m/z 25(M+)元素分析值(作為C15H19N3O·2/3(C4H4O4)C H N計算值(%) 63.40 6.52 12.55實測值(%) 63.46 6.58 12.73實施例183-氰甲基-8-(2-乙基丁氧基)咪唑並[1，2-a]吡啶
mp.123～124℃/乙醚Mass(EI)m/z 271(M+)元素分析值(作為C16H21N3O)C H N計算值(%) 70.82 7.80 15.48實測值(%) 70.64 7.78 15.42實施例198-丁氧基-3-氰甲基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶
mp.105～107℃/乙醚Mass(EI)m/z 243(M+)
元素分析值(作為C14H17N3O)C H N計算值(%) 69.11 7.04 17.27實測值(%) 69.13 7.13 17.23實施例203-氰甲基-2-甲基-8-辛氧基咪唑並[1，2-a]吡啶
mp.90.5～91.5℃/(乙)醚-己烷Mass(EI)m/z 299(M+)元素分析值(作為C18H25N3O)C H N計算值(%) 72.21 8.42 14.03實測值(%) 72.18 8.40 14.01實施例213-氰甲基-8-(2-環己基乙氧基)-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶
mp.142～144℃ Mass(EI)m/z 297(M+)元素分析值(作為C18H23N3O)
C H N計算值(%) 72.70 7.80 14.13實測值(%) 72.65 7.75 14.06實施例22
在30ml乙醇中加入3.60克2-氨基-3-戊氧基吡啶及2.0ml溴化丙酮，回流2小時之後，在水冷卻下加入1.0ml溴化丙酮，在回流下攪拌一夜。減壓下，蒸餾去除溶劑，加入碳酸鈉水溶液，用氯仿萃取。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，用柱色譜分離法精製殘留物後，用己烷再結晶，得到2.04克2-甲基-8-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶。
mp.68～69℃ Mass(EI)m/z 218(M+)實施例23如實施例22一樣操作，合成了8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
油狀物，Mass(EI) m/z244(M+)1HNMR(CDCl3，δ)0.8～2.1(m，11H)，2.48(s，3H)，3.89(d，2H)，6.36(dd，1H)，6.60(dd，1H)，7.28(s，1H)，
7.64(dd，1H)實施例248-(環己基甲氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑並[1，2-a]吡啶
在28ml二噁烷中加入2.8克8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶，在50℃下，於5分鐘內將20.75克異戊基亞硝酸加入後，回流下攪拌25分鐘。濃縮後用柱色譜分離法精製，在己烷中使之結晶，得到目的產物1.27克。
mp.88～89℃ Mass(EI)m/z 273(M+)實施例252-甲基-3-亞硝基-8-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶
如實施例24同樣操作而合成。
mp.67～68℃/己烷 Mass(EI)m/z 247(M+)實施例263-氨基-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶·富馬酸鹽
·富馬酸鹽在14.5ml醋酸及11.5ml水的混合液中溶解1.27克8-(環己基甲氧基)-2-甲基-3-亞硝基咪唑並[1，2-a]吡啶，大約30分鐘內把1.50克鋅粉末加入，連續攪拌30分鐘。不溶物質用氟鎂石過濾除去，將濾液濃縮固化。加入碳酸鈉水溶液並用二氯甲烷萃取，乾燥後，濃縮蒸餾去除溶劑。殘留物用少量的乙醇溶解，加入0.45克富馬酸的乙醇溶液，過濾得到生成的鹽，乾燥後，得到0.85克目的產物。
mp.188～190℃元素分析值(作為C15H21N3O·C4H4O4)C H N計算值(%) 60.79 6.71 11.19實測值(%) 60.53 6.69 11.00實施例273-氨基-2-甲基-8-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶·富馬酸鹽
·富馬酸如實施例26同樣操作合成。
mp.183～185℃/甲醇-乙醇Mass(EI)m/z 233(M+)元素分析值(作為C13H19N3O·C4H4O4)C H N計算值(%) 58.44 6.64 12.03
實測值(%) 58.35 6.61 11.97實施例28
將1.8克2-氨基-3-戊氧基吡啶及2.29克4-甲氧基苯甲醯甲基溴、0.84克重碳酸鈉溶解於30ml乙醇中，在回流下加熱兩小時。
減壓蒸餾去除溶劑，將得到的結晶水洗後，在醋酸乙酯中再結晶，則得到0.8克mp顯示為118-119℃的2-(p-甲氧基苯基)-8-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶。
Mass(EI)m/z 310(M+)元素分析值(作為C19H22N2O2)C H N計算值(%) 73.52 7.14 9.03實測值(%) 73.65 7.11 9.11實施例29用2-溴-3-丁酮
替代4-甲氧基苯甲醯甲基溴，按實施例28同樣方法處理而得到以下的化合物。
2，3-甲基-8-戊氧基，咪唑並[1，2-a]吡啶
mp.53～55℃Mass(EI)m/z 232(M+)，175，162。
實施例30
·1/2富馬酸將1.0克8-丙氧基-3-氯甲基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽溶於已溶解有250mg金屬鈉的30ml乙醇中，室溫下攪拌24小時。減壓蒸餾去除殘留物，殘留物用醋酸乙酯-正己烷混合溶劑作展開溶劑，用矽膠柱色譜分離法進行精製，用富馬酸處理後，顯示mp為160～161℃。得到0.2克8-丙氧基-3-乙氧基甲基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶1/2富馬酸鹽。
Mass(EI)m/z 248(M+)元素分析值(作為C14H20N2O2·1/2C4H4O4)C H N計算值(%) 62.73 7.24 9.14實測值(%) 62.60 7.08 9.33
實施例31
在1.0克(9.8mmol)三乙胺存在下，將1.50克(9.8mmol)2-氨基-3-n-丙氧基吡啶、2.0克(15.2mmol)3-氯-4-氧戊腈溶於40ml乙醇中，回流加熱16小時後，蒸餾去除乙醇，用矽膠柱色譜分離法(CHCl3)分離殘留物，在己烷-酯酸乙酯中再結晶，得到0.30克(13.3%)3-腈甲基-8-丙氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
mp.106-107℃ Mass(EI)m/z 229(M+)元素分析值(作為C13H15N3O)C H N計算值(%) 68.10 6.59 18.33實測值(%) 67.92 6.59 18.21實施例32
將10克(55.48mmol)2-氨基-3-正-戊氧基吡啶及12.98克(66.56mmol)溴丙醯酸乙酯及7.0克(83.33mmol)重碳酸鈉溶於200ml乙醇中，室溫下攪拌2小時，然後回流加熱2小時。減壓蒸餾去除溶劑後，將殘留物溶解於(乙)醚，用水洗滌。醚層用無水酸酸鎂乾燥後，減壓濃縮則得到8.0克(收率為52.2%)8-正戊氧基-2-乙氧甲醯基咪唑並[1，2-a]吡啶，顯示熔點為120-121℃。
Mass(EI)m/z 276(M+)，131，219，206，同樣操作可得如下化合物。
實施例33
甲基(8-正戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸酯·1/2富馬酸鹽mp.78℃元素分析值(作為C16H22N2O3·1/2 C4H4O4)C H N計算值(%) 62.05 6.94 8.04實測值(%) 61.97 6.88 8.03實施例34
將0.72克2-氨基-3-環己烷甲氧基吡啶溶解於5ml無水(乙)醚中，加入0.28克吡啶後，在-10℃下，加入0.34ml 2-氯丙醯基氯的(乙)醚溶液2ml，-10℃下攪拌1小時後，用冷水洗滌，並乾燥後，在減壓下蒸餾去除溶劑。將殘留物在(乙)醚-己烷中再結晶，將得到的2-氯-N-(3-環己烷甲氧基-2-吡啶)丙基氨鹽酸鹽在120℃下加熱反應2小時。殘留物在乙醇-(乙)醚中再結晶，得到0.35克目的產物。
mp.167-169℃ Mass(EI)m/z 260(M)
元素分析值(作為C15H20N2O2·HCl·1/4 H2O)C H N Cl計算值(%) 59.79 7.19 9.30 11.75實測值(%) 59.75 7.12 9.22 11.65實施例35
富馬酸鹽將8.0克(34.4mol)8-異己氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶加入150ml二噁烷，加入68.5ml(0.51mol)異戊基亞硝酸，回流下加熱30分鐘後，蒸餾去除溶劑，殘留物中加入200ml Ac OH及100ml H2O，室溫下加入9.0克(0.137mol)Zn，攪拌4小時後，過濾，蒸餾除去濾液，在殘餾物中加入CHCl3、H2O，加入Na OH溶液使成鹼性，過液，濾液用CHCl3萃取，乾燥(Mg SO)，蒸餾去除溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離法(Ac O Et)進行精製，加入0.75克(6.5mmol)富馬酸使之形成富馬酸鹽。在甲醇中再結晶，得到1.20克(9.6%)8-異己氧基-2-甲基-3-氨基咪唑並[1，2-a]吡啶富馬酸鹽。
mp.194-196℃ Mass(EI)m/z 247(M+)元素分析值(作為C14H21N3O·C4H4O4)C H N計算值(%) 59.49 6.93 11.56實測值(%) 59.51 6.91 11.58實施例36
富馬酸鹽在60ml二噁烷中加入1.90克(7.71mmol)8-正庚氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶，加入20.7ml(0.154mol)亞硝酸異戊酯，回流下加熱30分鐘，減壓蒸餾除去溶劑，在殘留物中加入30ml Ac OH及10ml H2O，加入2.1克(32.1mmol)Zn，室溫下攪拌2小時後，蒸餾去除溶劑，加入50ml CH2Cl2、20ml H2O，用Na OH水溶液使之呈鹼性，用氟鎂石過濾，甲醇洗滌，略微濃縮後，用CH2Cl2萃取，乾燥(Mg SO4)、蒸餾去除溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離法精製，用常規方法製成富馬酸鹽，再用乙醇進行再結晶，得到0.40克(20%)8-正庚氧基-2-甲基-3-氨基-咪唑並[1，2-a]吡啶·富馬酸鹽。
mp.171-173℃ Mass(EI)m/z 261(M+)元素分析值(作為C15H23N3O·C4H4O4)C H N計算值(%) 60.46 7.21 11.13實測值(%) 60.49 7.26 11.12實施例37
在氬氣流中，使1.5克(39.5mmol)氫化鋁鋰在100ml無水四氫呋喃中配成懸濁液。將16克(57.9mmol)8-正戊氧基-2-甲醯乙酯咪唑並[1，2-a]吡啶溶解於300ml無水四氫呋喃而形成的溶液滴入，室溫下攪拌30分鐘後，在65℃下加熱20分鐘。將大約15ml水小心滴入，過濾除去不溶性物質，減壓蒸餾去除溶劑之後，殘留物在乙醇中用鹽酸處理，在丙酮中再結晶，得到13.9克(收率88.7%)8-正戊氧基-2-羥甲基咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽，顯示熔點為102-103℃。
元素分析值(作為C13H18N2O2·HCl)C H N Cl計算值(%) 57.67 7.07 10.35 13.09實測值(%) 57.67 7.06 10.36 13.33實施例38
在2.5升二氯甲烷中加入248克3-乙醯胺-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯-氧基]咪唑並[1，2-a]吡啶及204ml吡啶，然後在0℃下，滴入297ml無水三氟醋酸。反應終了後，倒入到5升冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中分液，有機層用無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下濃縮乾燥形成固體。殘留物在二氯甲烷-(乙)醚中再結晶，得到198克3-腈甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]咪唑並[1，2-a]吡啶。
這樣製得的目的產物與實施例17所得到的化合物顯示同樣的物性。
此外，本實施例的原料如下合成。
b)-1(參照《化學文摘》102卷，148704)
在5.5升無水的(乙)醚中溶解715克乙醯丙酸甲酯，加入催化劑數量的含醋酸的溴化氫，冷卻至5℃以下。將283ml溴在2-5℃溫度範圍內滴入(一邊查證溴滴入後產生之橙紅色的消失一邊繼續滴)反應終了後，倒入6升冰水中，進行分液，有機層用冷的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，蒸餾殘留物(約10mmHg，沸點92～96℃)，得到642克。(氣相色譜純度約為85%)3-溴乙醯丙酸甲酯。
b)-2在4.3升異丙醇中加入430克2-氨基-3-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]吡啶，及488克三乙胺，然後，加入870克3-溴乙醯丙酸甲酯(氣相色譜純度85-90%)，然後回流下攪拌25小時。減壓蒸餾去除溶劑後，加入5升水，在6升醋酸乙酯中萃取。有機層用5升水洗滌，然後用5升飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鎂進行乾燥，減壓濃縮，使之乾燥固化，得到3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]咪唑並[1，2-a]吡啶。
b)-3將上述物質溶解於2.5升甲醇中後，通10小時氨氣，用冰冷卻之下，加入2升(乙)醚，並將生成的結晶過濾後，得248克3-氨基甲醯甲基-2-甲基-8-[(3-甲基-2-丁烯基)氧]-咪唑並[1，2-a]吡啶。
實施例39
將4.0克(8.94mmol)(8-正戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)甲基三甲胺碘及0.47克(9.59mmol)氰化鈉在25mlN，N-二甲基甲醯胺中於99℃下攪持1小時。將反應液注入150ml冰水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，以氯仿-醋酸乙酯為展開劑，矽膠柱色譜分離法進行精製，得到0.7克8-正戊氧基-2-甲氧基甲基-3-腈甲基咪唑並[1，2-a]吡啶(收率為27.3%)，顯示熔點為101-102℃。
元素分析值(作為C16H21N3O2)C H N計算值(%) 66.88 7.37 14.62實測值(%) 66.65 7.30 14.50實施例40
如實施例38a，b)-2同樣進行操作而製得。將0.95克8-環己基甲氧基-2-甲基-3-甲氧基碳基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶的四氫呋喃(5ml)溶液加入到0.17克的氫化鋁鋰的四氫呋喃(5ml)溶液中，室溫中攪拌3小時。一邊冷卻，一邊加入2mL醋酸乙酯。繼而加入飽和硫酸鈉水溶液，然後加入(乙)醚，傾濾，反覆進行二次。減壓蒸餾去除溶劑之後，在鹽酸-乙醇中形成鹽酸鹽，在乙腈-四氫呋喃中再結晶，得到0.58克8-環己基甲氧基-3-(2-羥乙基)-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶鹽酸鹽。
mp.147-149℃ Mass(EI)m/z 288(M+)元素分析值(作為C17H24N2O2·HCl·0.1H2O)
C H N Cl計算值(%) 62.51 7.78 8.58 10.85實測值(%) 62.45 7.80 8.36 10.71實施例41
將2.7克(18.2mmol)CH3CHO的NaHSO3鹽加入5ml H2O中，再加入10克(6.0mmol)2-氨基-3-正丁氧基吡啶。回流下加熱1小時後，用冰冷卻，將0.95克(19.3mmol)Na CN的水溶液(1.6ml)滴入，並回流下加熱2小時，之後加入4ml甲醇，回流下加熱6小時後，冷卻並用氯仿萃取，用水洗滌，進行乾燥(Mg SO4)，蒸餾去除溶劑，殘留物用矽膠柱色譜分離法(乙酸乙酯)精製，在乙酸乙酯中再結晶，得到0.25克3-氨基-8-丁氧基-2-氨基咪唑並[1，2-a]吡啶。
mp.106-107℃ Mass(EI)m/z 219(M+)元素分析值(作為C12H17N3O)C H N計算值(%) 65.73 7.81 19.16實測值(%) 65.54 7.78 19.09
實施例42
將0.43克亞硫酸氫鈉溶解在1毫升水中，加0.23毫升乙醛，在室溫下攪拌1小時。爾後，在95℃下加入0.8克2-氨基-3-乙氧基吡啶，攪拌1小時之後，把0.40克氰化鈉在0.7毫升水中的熔液加入，攪拌2小時。冷卻之後，提取氯仿，水洗後，在減壓下餾去溶劑。殘渣經色譜法處理之後，用己烷洗滌獲得50毫克3-氨基-8-n-己氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
熔點45-65℃;質譜(EI)m/z;247(M+)元素分析值(作為C14H21N30)C H N計算值(%) 67.98 8.56 16.99實測值(%) 67.62 8.47 16.88實施例43
將20克(77.72毫摩爾)8-n-戊氧基-2-甲基-3-氰甲基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解在50克吡啶及7.85克三己胺中，邊水冷，邊通硫化氫氣體，通4小時後，注入300毫升並攪拌。濾取析出的結晶，若由乙醇再結晶，則獲得15.11克(收率為66.7%)熔點為157-159℃的(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)硫代乙醯胺。
元素分析值(作為C15H21N3OS0.1H2O)C H N S計算值(%) 61.44 7.29 14.33 10.94實測值(%) 61.45 7.28 14.28 10.77實施例44
使在15毫升乙醇中有1.0克(3.43毫摩爾)(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)硫代乙醯胺和0.35克(3.78毫摩爾)氯丙酮的溶液回流加熱1小時之後，減壓下餾去溶劑，使殘渣溶解在水中，用碳酸鉀調節成鹼性後，用氯仿提取。氯仿層用無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮，由氯仿一醋酸乙酯混合溶劑作為展開溶劑，以矽膠柱色譜法精製殘渣，在丙酮中作成富馬酸鹽，獲得1.11克(收率73%)，熔點為117-118℃的8-n-戊氧基-2-甲基-3-(4-甲基-2-噻唑基)甲基咪唑並[1，2-a]富馬酸吡啶。
元素分析值(作為C18H23N3OS·C4H4O4)C H N S計算值(%) 59.30 6.10 9.43 7.19實測值(%) 59.15 6.09 9.34 7.16用同樣的方法可獲得以下的化合物。
實施例45
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)甲基咪唑並[1，2-a]氫溴酸吡啶。
熔點166-167℃元素分析值(作為C19H25N3OS·HBr)C H N S Br計算值(%) 53.77 6.17 9.90 7.56 18.83實測值(%) 53.68 6.11 9.86 7.60 18.98實施例46
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(4-甲基-5-n-丙基-2-噻唑基)甲基咪唑並[1，2-a]氫溴酸吡啶。
熔點162-164℃元素分析值(作為C21H29N3OS.HBr.0.2H2O)C H N S Br計算值(%) 55.30 6.71 9.21 7.03 17.52實測值(%) 55.34 6.55 9.25 7.30 17.76實施例47
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(5-甲基-4-苯基-2-噻唑基)甲基咪唑並[1，2-a]富馬酸吡啶。
熔點126-127℃元素分析值(作為C24H27N3OS·C4H4O40.25 H2O)C H N S計算值(%) 63.92 6.03 7.98 6.09實測值(%) 63.75 5.90 7.77 6.05實施例48
8-n-戊氧基-2-甲基-3-(5-乙酯基-4-甲基-2-噻唑基)甲基咪唑並[1，2-a]鹽酸吡啶。
熔點160-163℃元素分析值(作為C21H27N3O3S.HCl·0.4H2O)C H N S Cl計算值(%) 56.66 6.52 9.44 7.20 7.96實測值(%) 56.70 6.46 9.39 7.18 8.22實施例49
a)將10.0克(38.86毫摩爾)8-n-戊氧基-2-甲基-3-氰甲基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解在5毫升乾燥乙醇及150毫升乾燥氯仿的混合溶液中，冷卻到0-10℃，通入鹽酸氣體，2小時後，在4℃左右下放置2天。把反應混合物注入熔有過量碳酸鉀的冰水中，分離且提取有機層。而水層進一步用氯仿提取後，把提取液加在一起，用無水硫酸鎂乾燥後，若在減壓下餾去熔劑，則可獲得10.1克(收率93%)油狀乙基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)亞氨代乙酸酯(アセトイミデ-ト)這類亞氨代酯(イミデ-ト)不精製，用於以下反應。
b)使30毫升乙醇中有115克(4.94毫摩爾)乙基8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)亞氨代乙酸脂和丙炔胺(5.44毫摩爾)的溶液在室溫下攪拌18小時後，再在65℃下反應1小時。減壓下餾去溶劑，由氯仿-甲醇混合溶劑作為展開溶劑，以矽膠柱色譜法精製殘渣。若在丙酮中得富馬酸鹽，則獲得1.1克熔點為95-99℃的N-炔丙基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)乙脒11/2富馬酸鹽。
元素分析值(作為C18H24N4O.1.5C4H4O4·1/4 H2O)C H N計算值(%) 58.70 6.26 11.41實測值(%) 58.69 6.37 11.32由實施例49a)所得的脒，同樣可獲得以下化合物。
實施例50
與實施例49一樣，用磺醯胺取代丙炔胺，獲得熔點為194-196℃N-氨磺醯(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)乙脒。
元素分析值(作為C15H23N5O3S)C H N S計算值(%) 50.97 6.56 19.81 9.07實測值(%) 51.07 6.61 19.23 8.90實施例51
若用乙醯肼取代丙炔胺，則獲得熔點為195-196℃的N-乙醯基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)乙醯氨基腙。
元素分析值(作為C17H25N5O2)C H N計算值(%) 61.61 7.60 21.13實測值(%) 61.67 7.64 21.07實施例52
在200℃下，對0.8克(2.4毫摩爾)N-乙醯基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)乙醯基氨基腙加熱處理3分鐘。若在乙醇-醚中再結晶，則獲得0.37克(收率48.9%)熔點為187-188℃的3-(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)甲基-5-甲基三氮雜茂。
元素分析值(作為C17H23N5O)C H N計算值(%) 65.15 7.40 22.35實測值(%) 65.07 7.40 22.33實施例53
使在30毫升乙醇中有按實施例49a)合成的1.5克(4.94毫摩爾)乙基(8-n-戊氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)亞氨代乙酸酯，在室溫下攪拌18小時之後，再在65℃下攪拌1小時。減壓下餾去溶劑，加15毫升濃鹽酸，在100℃下攪拌90分鐘。在冰冷下用碳酸鉀水溶液調節鹼性，用氯仿提取。氯仿層用無水硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮，若以氯仿-甲醇混合溶劑作為展開溶劑，用矽膠柱色譜法精製殘渣，則獲得0.7克(收率47.6%)熔點為148-149℃的8-n-戊氧基-3-(2-咪唑基)甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
元素分析值(作為C17H22N4O·0.2H2O)C H N計算值(%) 67.61 7.47 18.55實測值(%) 67.97 7.49 18.16實施例54
在1.35克3-氨基-8-環己基甲氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶以及1.65克原甲酸乙酯的混合溶液中加入1滴濃硫酸，邊攪拌，邊花1小時加熱到150℃。冷卻後，加入氯仿，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥後，減壓下餾去溶劑。把殘渣的四氫呋喃溶液(10毫升)加到0.40克氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(10毫升)中，回流攪拌1.5小時。冷卻後，慢慢地加入醋酸乙酯，接著加飽和硫酸鈉水溶液。加醚反覆傾析2次之後，在減壓下餾去溶劑。用柱色譜法處理殘渣後，由在醚-己烷中再結晶，獲得0.31克8-環己基甲氧基-2-甲基-3-甲基氨基咪唑並[1，2-a]吡啶。
熔點133-135℃;質量(EI)m/z273(M+)元素分析值(作為C16H23N3O)C H N計算值(%) 70.30 8.48 15.37實測值(%) 70.19 8.43 15.20實施例55
將0.91克3-氨基-8-環己基甲氧基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶以及0.36克三乙胺熔解在10毫升乾燥醚中。在0℃下，把0.25毫升乙醯氯和5毫升醚的溶液滴入。攪拌1小時後，加入氧仿，水洗滌後乾燥，減壓下餾去溶劑。在氬氣氣氛中，把由乙酸乙酯-醚使殘渣再結晶所得的結晶加到0.14克氫氧鋰鋁的四氫呋喃溶液中，回流攪拌1.5小時。冷卻之後，慢慢地加入1毫升乙酸乙酯，接著加入飽和硫酸鈉水熔液。加醚反覆傾析2次後，減壓下餾去溶劑。用柱色譜法處理殘渣之後，採用由醚-己烷再結晶獲得0.36克8-環己基甲氧基-3-乙基氨基-2-甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
熔點89-90℃;質譜(EI)m/z287(M+)元素分析值(作為C17H25N3O)C H N計算值(%) 71.05 8.77 14.62
實測值(%) 71.03 8.70 14.38實施例56
將1.0克(3.3毫摩爾)的8-n-戊氧基-3-氯甲基-2-甲基咪唑並[1，2-a]鹽酸吡啶溶解在50毫升乙醇中，加入0.25克(3.3毫摩爾)硫脲。回流加熱2小時後，餾去乙醇，使殘渣溶解在30毫升乙醇和30毫升H2O的溶液中，加入0.22毫升(3.42毫摩爾)氯乙腈。在冰冷、氬氣氣流下，把0.40克(10毫摩爾)Na OH和5毫升水的溶液滴入，攪拌40分鐘，餾去乙醇，加入水，提取乙酸乙酯，乾燥(Mg SO4)。餾去乙酸乙酯。殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)精製，由乙烷一乙酸乙酯再結晶，獲得0.30克(收率30%)3-[(環甲基)硫代]甲基-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶。
熔點94-95℃，質譜(EI)m/z303(M+)元素分析值(作為C16H21N3OS)C H N S計算值(%) 63.33 6.98 13.85 10.57實測值(%) 63.21 6.94 13.76 10.63
以同樣的方法可獲得以下的化合物。
實施例57
2-甲基-8-戊氧基-3-(1-硫代丙炔基)甲基咪唑並[1，2-a]富馬酸吡啶。
熔點127-128℃質譜(EI)m/z302(M+)元素分析值(作為C17H22N2OS)C H N S計算值(%) 60.27 6.26 6.69 7.66實測值(%) 60.32 6.35 6.65 7.76實施例58
在氬氣氣流中，把10.6克(39.15毫摩爾)8-n-戊氧基-2-羥基甲基咪唑並[1，2-a]鹽酸吡啶加入70毫升冰冷的亞硫醯氯中。回到室溫下連續攪拌2小時。在減壓下餾去亞硫醯氯。使殘渣溶解在200毫升甲醇中，在冰冷下，加513克甲醇鈉，在室溫下攪拌20小時。減壓下餾去溶劑，使殘渣熔解在醚中，用水洗滌。醚層用無水硫鎂乾燥後，在減壓下濃縮，用醚-n-己烷混合液洗滌析出的結晶。若經濾取，則獲得7.8克(收率80.4%)熔點為50℃的8-n-戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶。
元素分析值(作為C14H20N2O2)C H N計算值(%) 67.72 8.12 11.28實測值(%) 67.67 8.05 11.21實施例59
在氬氣氣流中，使1.5克(5.54毫摩爾))8-n-戊氧基-2-羥基甲基咪唑並[1，2-a]鹽酸吡啶在30毫升二氯甲烷中成懸浮液，在乾冰-丙酮浴中冷卻到-20℃。把1.3克(12.87毫摩爾)三乙胺加入到其中，再把0.83(6.07毫摩爾)乙酸基乙醯氯滴入。慢慢地回升到室溫，在室溫下攪拌1小時。用水洗滌反應液。二氯甲烷層用無水硫酸鎂乾燥之後，在減壓下餾去溶劑，若殘渣用富馬酸在乙醇中處理，則獲得1.2克(收率55.3%)熔點為97℃的8-n-戊氧基-2-乙酸基乙酸基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶1/2富馬酸鹽。
元素分析值(作為C17H22N2O5·1/2C4H4O4)
C H N計算值(%) 58.16 6.16 7.14實測值(%) 58.06 6.12 7.13實施例60
以與實施例58相同的方法，用乙醯氯取代乙酸基乙醯氯，則獲得熔點為101-102℃的8-n-戊氧基-2-乙酸基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶1/2富馬酸鹽。
元素分析值(作為C15H20N2O3·1/2C4H4O4)C H N計算值(%) 61.07 6.63 8.38實測值(%) 60.95 6.63 8.25實施例61
使在70毫升甲醇中有5.0克(20.13毫摩爾)8-n-戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶、1.8克(22.07毫摩爾)鹽酸二甲胺以及0.66克(21.98毫摩爾)仲甲醛的溶液回流加熱10小時之後，再加入0.9克(11.03毫摩爾)鹽酸二甲胺以及0.33克(10.99毫摩爾)仲甲醛，加熱回流5小時。減壓下餾去溶劑，使殘渣溶解在水中，用醚洗滌之後，用碳酸鉀調節成鹼性，用醚提取。醚提取液用無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。使殘渣溶解在50毫升乙醇中，加入3.7克(26.05毫摩爾)碘甲烷，在室溫下，攪拌18小時。若濾取析出的結晶，則獲得7.71克(收率85.7%)熔點為155-156℃的(8-n-戊氧基-2-甲氧基甲基咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)甲基碘酸三甲胺。
元素分析值(作為C18H30N3O2I·1/2 H2O)C H N計算值(%) 47.37 6.84 9.20實測值(%) 47.58 6.63 9.02實施例62
使1克3-氨基-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解在10毫升醚中，加入0.43克三鉀胺。在5℃以下，把0.30毫升乙醯氯加入到上述的溶液中。在室溫下，攪拌1小時之後，在減壓下餾去溶劑。殘渣用柱色譜法處理之後製成富馬酸鹽，通過由乙醇-乙酸乙酯再結晶，獲得0.31克3-乙醯胺-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶1/2富馬酸鹽。
熔點183-186℃，質譜(EI)m/z275(M+)元素分析值(作為C15H21N3O2·1/2 C4H4O4)C H N計算值(%) 61.25 6.95 12.60實測值(%) 60.98 6.96 12.46
實施例63
使1克3-氨基-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶溶解在10毫升醚中，加入0.43克三甲胺。在5℃以下，把0.40毫升乙基磺醯氯加入到上述的溶液中。在室溫下，攪拌1小時。加乙酸乙酯，用水洗滌之後，減壓下餾去溶劑。在飽和氯化氫-乙醇中回流加熱4小時後，餾去溶劑，由乙酸乙酯-異丙醚使殘渣再結晶，則獲得0.13克3-乙基磺醯胺-2-甲基-8-n-戊氧基咪唑並[1，2-a]吡啶。
熔點114-115℃，質譜(EI)m/z325(M+)元素分析值(作為C15H23N3O3S)C H N S計算值(%) 55.36 7.12 12.91 9.85實測值(%) 55.57 6.96 12.80 9.8權利要求
1.一種由以下一般式(Ⅰa)所示的咪唑吡啶衍生物或其製藥學上所容許的鹽的製備方法，
(式中，R1為具有4到6個碳原子的鏈烯基或者可由環烷基作為取代基取代的具有1到10個碳原子的烷基；R2為羥基、低級烷氧羰基、可由羥基、低級烷氧基或者低級烷氧羰基作為取代基取代的低級烷基，可由低級烷氧基作為取代基取代的苯基或者可由低級醯氧基作為取代基取代的低級醯氧基烷基；R3a為氫原子、低級烷基、氰代低級烷基或者低級烷氧羰基，)基特徵在於所說的製備方法包括由以下一般式(Ⅱ)所示的氨基取代吡啶基醚類，
(式中，R1同上所述，)與由下式(Ⅲ)所示的化合物，
(式中，R2a為滷素原子、低級烷羰基、可由低級烷氧羰基作為取代基取代的低級烷基或者可由低級烷氧基作為取代基取代的苯基；R3a同上所述；X為滷素原子或者有機磺酸殘基，)進行反應。
2.一種由以下一般式(Ⅰb)或者(Ⅰ′b)所示的咪唑吡啶衍生物或其製藥學上所容許的鹽的製備方法，
(式中，R1為具有4到6個碳原子的鏈烯基或者可由環烷基作為取代基取代的具有1到10個碳原子的烷基;R2b為低級烷基;R3b為羥代低級烷基、氰代低級烷基或者氨基，)其特徵在於所說的製備方法包括由以下一般式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物，
(式中，R1和R2b同上所述;R4b為通過還原反應能分別轉變成羥代低級烷基或者氨基的基，)進行還原。
3.一種由以下一般式(Ⅰd)所示的咪唑吡啶衍生物或其製藥學上所容許的鹽的製備方法，
(式中，R1為具有4到6個碳原子的鏈烯基或者可由環烷基作為取代基取代的具有1到10個碳原子的烷基;R2c為低級烷基或者可由低級烷氧基作為取代基取代的苯基;R3d為滷代低級烷基，)其特徵在於所說的製備方法包括使由以下一般式(Ⅰc)所示的化合物，
(式中，R1和R2c同上所述;R3c為羥代低級烷基，)與滷化劑進行反應。
4.一種由以下一般式(Ⅰe)所示的咪唑吡啶衍生物或其製藥學上所容許的鹽的製備方法，
(式中，R1為具有4到6個碳原子的鏈烯基或者可由環烷基作為取代基取代的具有1到10個碳原子的烷基;R2e為可由低級烷氧基取代的低級烷基或者可由低級烷氧基作為取代基取代的苯基;R3e為氰代低級烷基，)其特徵在於所說的製備方法包括由以下一般式(Ⅴ)所示的化合物，
(式中，R1和R2e同上所述;R5為能代表氰代低級烷基的基，)與氰化劑或者脫水劑進行反應。
5.一種由以下一般式(Ⅰg)所示的咪唑吡啶衍生物或其製藥學上所容許的鹽的製備方法，
(式中，R1為具有4到6個碳原子的鏈烯基或者可由環烷基作為取代基取代的具有1到10個碳原子的烷基;R2g為低級烷基或者可由低級烷氧基作為取代基取代的苯基，)其特徵在於所說的製備方法包括使由以下一般式(Ⅰf)所示的化合物，
(式中，R1和R2g同上所述);與由以下一般式(Ⅵ)所示的亞硝化劑，(式中，R9為鹼金屬原子、氫原子或者低級烷基，)進行反應。
6.一種由以下一般式(Ⅰh)所示的咪唑吡啶衍生物或其製藥學上所容許的鹽的製備方法，
(式中，R1為具有4到6個碳原子的鏈烯基或者可由環烷基作為取代基取代的具有1到10個碳原子的烷基;R2f為低級烷基，)其特徵在於所說的製備方法包括使由以下一般式(Ⅱ)所示的氨基取代的吡啶醚類，
(式中，R2同上所述，)與由以下一般式(Ⅶ)所示的醛，(式中，R2f同上所述，)以及由以下一般式(Ⅷ)所示的鹼金屬氰化物(Ⅷ)，(式中，M為鹼金屬原子，)進行反應。
專利摘要
本發明涉及下式(I)所示的具有對H+，K+一腺苷三磷酸酶的抑制活性的，用作胃疾病的預防治療劑有效的咪唑並吡啶衍生物、它的在製藥學了所容許的鹽類、含有上述化合物的醫藥組成物及它們的製備方法
文檔編號C07D213/73GK87106804SQ87106804
公開日1988年5月18日 申請日期1987年10月6日
發明者柳澤勳, 太田光昭, 小出德雄, 四釜久隆, 宮田桂司 申請人:山之內製藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan