一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法
2023-05-10 22:16:46 3
專利名稱：一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法
技術領域：
本發明涉及一種枸櫞酸鐵的製備(精製)方法，具體地說，是一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法，該方法生產的枸櫞酸鐵呈疏鬆多孔狀，極易溶解，且含有的結晶水數目明確，在實際使用中可達到準確定量的效果。
背景技術：
枸櫞酸鐵又稱檸檬酸鐵，是一種已應用多年的化工產品，其為結構不確定的絡合物，據文獻記載合成枸櫞酸鐵的方法是以檸檬酸和氫氧化鐵為原料，將檸檬酸加入氫氧化鐵中，以低於60℃的溫度加熱，蒸發至漿狀，塗布於玻璃板上，低溫乾燥至形成小薄片，剝離即得。這種常規的枸櫞酸鐵產品只能稱為是粗製枸櫞酸鐵，呈紫褐色薄鱗片狀，多年沿用下來的這種製備枸櫞酸鐵方法應該說有很大的隨意性，只要求最終產品中以枸櫞酸鐵為主，對於製備過程的各條件參數和最終產品的性能沒有非常明確的要求，導致產品可以溶解於水但不易快速溶解(溶解速度很慢，粒徑小於100μm的，1小時以內溶解量極少，)，而枸櫞酸鐵的很好的藥用價值及製藥行業對原料的特殊要求，目前市售的即使是藥用級的枸櫞酸鐵原料也無法滿足現有需求，致使枸櫞酸鐵在使用時勢必影響到藥劑質量和作用功效，因為其溶出的速率與粉碎的粒徑大小有關，因此製劑時為了得到合適的溶出，目前的做法是使用5μ或更小粒徑的微粉，這樣帶來生產和使用時極大的不便和浪費。
總之，由於缺少一種有效的製備、精製枸櫞酸鐵的方法，制約了枸櫞酸鐵製劑的工業化生產，也影響了枸櫞酸鐵在醫藥領域中的應用。
發明內容
本發明正是基於枸櫞酸鐵的醫藥產業的需要，提出了一種可有效提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法，滿足了產品的藥用需求，並使之可以直接製成枸櫞酸鐵製劑，極大地方便了枸櫞酸鐵的使用。
本發明的目的在於提供一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法，藉助該方法調節固體成品的松密度，以製成不同密度的固體枸櫞酸鐵，因為得到的產品內部有極為微細的空隙，具有很大的表面積，因此極易被水溶解，解決了枸櫞酸鐵藥用溶解度小的難題。
本發明提供了一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法，包括將枸櫞酸鐵用水溶解使成枸櫞酸鐵水溶液；在枸櫞酸鐵水溶液中加入溶劑直至有沉澱產生，所述溶劑選自醇、酮、腈、烷烴、醚、酯中任一或其組合，該溶劑可與水互溶或者部分溶解，但與枸櫞酸鐵不溶；乾燥。
本發明的方法所精製得到的枸櫞酸鐵呈疏鬆多孔狀，極易溶解，且含有的結晶水數目明確，在實際使用中可達到準確定量的效果。
其中上述水的用量至少為枸櫞酸鐵重量的10％，優選水(g)∶枸櫞酸鐵(g)為1∶3～1∶10；溶劑的量(體積)至少為水(體積)的0.1倍，優選水(ml)∶溶劑(ml)為1∶0.1～2；所採用的溶劑濃度優選為10％～100％，更優選50％～75％；枸櫞酸鐵(g)、水(ml)和溶劑(ml)的比例最優選為1.5～2∶1∶1。
本發明所述的精製方法，其中醇為六個碳以下的醇類或其任意組合，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇；酮為丙酮、丁酮或其組合；腈為乙腈；烷烴選自八個碳以下的烷烴或其任意組合，如正己烷、環己烷、正戊烷；醚為乙醚、異丙醚、石油醚或其任意組合；酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯或其組合。
在本發明的方法中，所述的用水溶解優選為加熱溶解，溫度40℃-120℃；乾燥為公知的乾燥方式，一般為0-150℃的烘烤或噴霧乾燥或真空乾燥。
枸櫞酸鐵一般成紅褐色透明薄片和棕色粉末，其水溶液成酸性，不易溶於冷水，但當水水溫升高則會緩慢溶解，長久攪拌增加溶解；另一方面，枸櫞酸鐵不溶於乙醇等一些短碳鏈的極性有機溶劑。本發明的申請人基於枸櫞酸鐵的這些性質，提出了一種不同於常規過程的精製方法，該精製過程包括了使用水對枸櫞酸鐵進行混合加熱溶解，再在枸櫞酸鐵的水溶液中加入可與水互溶，但與枸櫞酸鐵不溶的溶劑，例如醇或酮，使溶液成為混懸液，並且瞬間結晶，然後在一定的條件下乾燥，用醇或酮溶劑的蒸發揮散帶走水份，使乾燥後的固體枸櫞酸鐵結構疏鬆，形成網狀結構的混合物，達到產品速溶的效果。
大量的實驗結果證明，用水先溶解再用醇或酮溶劑處理枸櫞酸鐵水溶液使之混懸，是一種有效的提高固體枸櫞酸鐵溶解度的精製方法，可使固體產物在1分鐘內完全溶解。
本發明還提供一種枸櫞酸鐵，採用上述方法精製製得，其含有0-6個結晶水，優選含有2-5個結晶水。
本發明得到的枸櫞酸鐵為棕黃色或淺棕紫色疏鬆多孔固體顆粒或不規則微球(市售枸櫞酸鐵為棕褐色鱗片狀結晶或粉末)，其含有的結晶水的數目與製備過程中的工藝參數的選擇有關，例如，在以水溶解再加乙醇混懸的工藝中，如果20-40℃乾燥，得到的產品含有約5個結晶水，40-70℃乾燥，得到的產品約含有4～5個結晶水，70-90℃乾燥，得到的產品約含有3～4個結晶水(例如可以是3.5)，90-110℃乾燥，得到的產品大約含有2～3個結晶水，110-150℃乾燥，產品大約含有1～3個結晶水，本發明中所採用的乾燥可以是任何乾燥方式，例如蒸乾、噴霧或冷凍乾燥等。本發明試圖通過工藝控制結晶水數目，是為了可以在製劑和藥用的時候準確定量，以此克服現有技術存在的劑量模糊的問題。
本發明所述精製方法得到的枸櫞酸鐵產品，顯著的特點是溶解度的改善，例如，室溫測試其溶解度，實驗條件為100mg枸櫞酸鐵置於2ml純水中，結果市售的枸櫞酸鐵，粒徑＜100μm，1小時內極少溶解；市售的超微粉枸櫞酸鐵，粒徑≈5μm，1小時內大部分溶解；本發明得到的枸櫞酸鐵，粒徑≈1000μm，10分鐘內完全溶解；本發明的枸櫞酸鐵，粒徑＜100μm，1分鐘內完全溶解。
在本發明優選實施方式的示例是將3L水(優選純水)加熱到90℃，再將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入，陸續溶解避免過速形成局部塊狀物，直至固體枸櫞酸鐵完全溶解，將溶解後的枸櫞酸鐵(粘稠液體，優選攪拌至冷)緩慢注入大約3L醇溶液(95％乙醇)，繼續攪拌，移入至容器中(例如不鏽鋼淺盤)，厚度優選1-2釐米，置於烘箱，溫度40-70℃(優選約65℃)烘乾即可。經過測定，乾燥後的枸櫞酸鐵稱量得5.35Kg，收率97％。
本發明的精製方法中用到的溶解用水是依據形成流體的不同粘稠度來決定其用量，一般達到可以流動即可；枸櫞酸鐵一旦溶於水中形成絡鹽就不易析出，且無特定的溶解度，在精製時須以水溶解，水的用量以流動性來決定，只要形成粘稠的流動狀態的液體(包括溶液或者稠膏狀粘稠液體)即可，優選為恰好是液體凝固邊緣的稠膏狀液體，例如在50％(g/ml)濃度時可以適應大部分的操作，但是在滾筒式製片和噴霧制粒時濃度還要適當調節；本發明用到的與枸櫞酸鐵不溶的溶劑的使用量，則依所需要產品顆粒的松密度和溶解度來決定，至少是可以使溶液產生沉澱的量為基本量，一般為水的體積的0.1～2倍，也可以是稠膏體積的0.1～2倍，優選0.7～1.2倍，以乙醇為例，當用量為1.2倍以上，結晶的效果沒有成線性增長，當用量為2倍以上，稠膏變稀，增加蒸發的成本，因此最優選0.8倍。同樣以乙醇為例，在水(ml)-枸櫞酸鐵(g)為1∶1的溶液中，加入與水等量(1∶1)的乙醇，即有沉澱產生；所述與枸櫞酸鐵不溶的溶劑例如醇(乙醇)或酮或酯等，在本發明中所起的作用是，由水將不溶溶劑滲透到粘稠液體的枸櫞酸鐵微觀構架中，當其和水一起蒸發離去後即可留下微觀孔隙，也就是說，不溶溶劑被水帶到固體結構中，佔有了一定的空間，從流體到固體之間因為沒有明顯的相界，因此不會在凝固成固體的瞬間被析出，等到固體形成後再加熱時，不溶溶劑揮發留下分子與分子之間的空隙，給未來的水分子鋪好無數的毛細管孔道，加入不溶溶劑產生了膨化的效果，這一特徵增加了枸櫞酸鐵成品的水中易溶的特性。粘稠液體脫水時一般成漿狀，進一步脫水乾燥成紫黑的鱗片，在5個結晶水時，其固體的色澤呈深黑紫色，隨著結晶水減少時，色澤漸變淺呈棕色。
本發明在摸索製備高溶解度的枸櫞酸鐵的精製方法的同時，還嘗試了以更簡單有效的方法精製枸櫞酸鐵，使整個製備過程更加簡化，但有可能反應時間增加，同樣適於工業化生產。例如，申請人經過了大量的實驗和分析發現，將枸櫞酸鐵溶解於15％以下的醇或酮或酯(優選乙醇)中，反應溫度50-90℃攪拌直至溶解，放置冷卻，析出結晶，即為高溶解度的枸櫞酸鐵；或者乾燥溶解後的產物(粘稠溶液)，優選40-70℃烘乾，也可得到高溶解度(1分鐘內可完全溶解)的枸櫞酸鐵。
本發明的上述方法精製得到的產品，即高溶解度的枸櫞酸鐵，與現有技術中的枸櫞酸鐵相比較，具有以下特點1、目前已有的枸櫞酸鐵為棕褐色鱗片狀結晶或粉末，例如圖1和圖3(左)中顯示，是可以溶解於水但溶解速度極慢的絡合物，其溶出的速率與粉碎的粒徑大小有關，所以為了得到合適的溶出速率，使用時必須微粉化使成5μ或更小粒徑的微粉才能一定程度上緩解溶出度的問題；本發明的精製方法得到的枸櫞酸鐵呈淺棕紫色疏鬆多孔狀固體，或者是不規則微球，參見圖2和圖3(右)，極易溶解於水，即使粒徑很大(約為1000μm)仍能在10分鐘內完全溶解，解決了業界因其溶解度而困擾的難題。
2、目前已有的枸櫞酸鐵所含有的結晶水為未知和不可控制的混亂狀態，導致需要精確計量(例如藥用或者製備製劑)時無法準確定量，真正的使用量是模糊的估算劑量，使之在醫藥領域的施用受到限制；本發明的精製方法得到的產品可以通過調整工藝參數來控制結晶水的數目，也就是說，本發明得到的枸櫞酸鐵所含有的結晶水的數目是明確的，這樣可以在製劑和藥用的時候準確定量，基本上克服了現有技術存在的劑量不準確的問題。
3、本發明的精製後的枸櫞酸鐵應用在製劑領域，例如膠囊填充，其優勢在於可直接使用成型的本發明得到的疏鬆顆粒，其固體流動性佳，溶解性優良，在過篩整粒後就可以直接使用，工序操作時不會有像現有的枸櫞酸鐵必須微粉所帶來的不便(例如增加成本、溶解效果不好、產生大量粉塵等)。
適用於本發明的原料可以是任何來源的枸櫞酸鐵，例如公知方法合成得到的枸櫞酸鐵，或者市售的枸櫞酸鐵產品，在此不再一一贅述。
本發明得到的枸櫞酸鐵可以直接用於製藥領域，例如可以直接製備成膠囊，無需進行製劑前的再加工(如粉碎)，劑量準確，溶解度明顯優於同類產品。
圖1現有技術的枸櫞酸鐵固體的形狀；圖2本發明得到的枸櫞酸鐵固體的形狀；圖3本發明的枸櫞酸鐵固體(右)與現有技術的枸櫞酸鐵(左)的對照圖。
具體實施例方式
實施例1將3L的純化水放入容器中(例如蒸汽夾層不鏽鋼鍋)，加熱到90℃；將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入水中，陸續溶解避免過速形成局部塊狀物；加熱至固體枸櫞酸鐵完全溶解，約30分鐘，液體成膏狀粘稠液體準備轉移。
加乙醇將溶解後的枸櫞酸鐵粘稠液轉到攪拌機中，在攪動逐漸冷卻的粘稠液時，緩慢注入乙醇；加完3L乙醇後，繼續攪拌15分鐘，隨後倒出到不鏽鋼淺盤，厚度1-2釐米。
烘乾將盤置於烘箱，烘烤溫度65℃，烘烤時間24小時。
取出烘乾的枸櫞酸鐵，收集置於大容器中，其外觀(微觀)形狀如圖2所示，稱量得5.35Kg，收率97％；樣品測試，該產品在10分鐘內完全溶解。
實施例2將1L的水放入容器中，將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入水中，加熱至固體枸櫞酸鐵完全溶解，液體成膏狀粘稠液體。
加丙酮將溶解後的枸櫞酸鐵粘稠液轉到攪拌機中，冷卻，在粘稠液中注入丙酮1L，之後繼續攪拌，隨後倒出到淺盤，厚度1-2釐米。
烘乾將盤置於烘箱，烘烤溫度75℃，烘烤時間24小時；取出烘乾的枸櫞酸鐵，收集置於大容器中，稱量得5.25Kg；該產品在10分鐘內完全溶解。
實施例3將2.5L的水放入容器中，將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入水中，加熱至固體枸櫞酸鐵完全溶解，液體成膏狀粘稠液體。
加入乙酸乙酯和乙醇將溶解後的枸櫞酸鐵粘稠液轉到攪拌機中，冷卻，在粘稠液中注入乙酸乙酯和乙醇(1∶1)的混合溶液2L，之後繼續攪拌，濃縮；噴霧乾燥，取出枸櫞酸鐵產品，稱量得5.38Kg。
實施例4取200g枸櫞酸鐵，於80℃條件溶於100ml的純化水，溶解後不再加溫，此時粘稠膏狀流體的比重約為1.5；注入60ml的乙醇攪拌10分鐘，再緩緩加入40ml的環己烷和乙醇(1∶3)的混合溶液，持續攪拌20分鐘，粘稠膏狀的流體顏色變細膩的棕色；將膏液平鋪搪瓷烤盤成為薄層，置真空乾燥箱120℃烘烤；真空烘烤要注意熱量能確實傳遞並維持斷續的抽氣維持真空度；3小時後停止加熱，在維持真空的狀態下冷卻，降溫到40℃後再取出，稱量得195g。
說明環己烷沸點81℃，比重0.78，是一個類似乙醇很好的溶劑，不溶於水，和乙醇、醚類可互溶。
樣品測試，顆粒質地鬆脆，極易溶解。
實施例5取50g枸櫞酸鐵，於80℃條件下溶於75ml的純化水，溶解後不再加溫，同時讓其自然冷卻降低溫度到60℃以下備用，此時形成的粘稠膏狀流體的比重為1.27；配製溶劑取40ml乙醚加40ml乙醇，將配好的溶劑緩緩注入攪拌中的枸櫞酸鐵膏狀流體，流體色變淺，持續攪拌20分鐘，將膏狀流體倒到不鏽鋼平盤攤開；於40℃烘箱乾燥不低於24小時；稱量得49g。
說明乙醚沸點34.5℃，比重0.71，單獨對水時乙醚可以溶解7％，有其他溶劑如乙醇介入時，可以更好的相溶。
樣品測試，顆粒質地鬆脆有光澤。
實施例6取50g枸櫞酸鐵，於80℃條件下溶於75ml的純化水；枸櫞酸鐵溶解後不再加溫，令其自然冷卻時，緩緩加入50ml乙腈，持續攪拌30分鐘；將調製好的稀膏狀流體轉到搪瓷平盤上攤開，至於100℃真空乾燥箱，抽真空和加熱，真空加熱時注意傳熱效果和維持真空度，乾燥時間不低於24小時，稱量得48.5g。
說明乙腈沸點80℃，比重0.79，對水、乙醇、醚類都可以任意混合，因此乙腈可以單獨使用，也可以用混合溶劑的形態使用。
本實施例為36小時後取出做樣品測試，質地鬆脆。
以上描述了本發明優選實施方式，然其並非用以限定本發明。本領域技術人員對在此公開的實施方案可進行並不偏離本發明範疇和精神的改進和變化。
權利要求
1.一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法，包括(1)將枸櫞酸鐵用水溶解使成枸櫞酸鐵水溶液；(2)在枸櫞酸鐵水溶液中加入溶劑直至有沉澱產生，所述溶劑選自醇、酮、腈、烷烴、醚、酯中任一或其組合；(3)乾燥。
2.權利要求1所述的精製方法，其中所採用的溶劑的濃度至少為10％。
3.權利要求1所述的精製方法，其中水的用量至少為枸櫞酸鐵的10％，溶劑的容積用量至少為水的容積的0.1倍。
4.權利要求1所述的精製方法，其中醇為六個碳以下的醇類或其組合。
5.權利要求1所述的精製方法，其中酮為丙酮、丁酮或其組合。
6.權利要求1所述的精製方法，其中烷烴選自八個碳以下的烷烴或其組合。
7.權利要求1所述的精製方法，其中醚為乙醚、異丙醚、石油醚或其組合。
8.權利要求1所述的精製方法，其中酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯或其組合。
9.權利要求1所述的精製方法，其中所述的用水溶解為用水加熱溶解，溫度為40℃-120℃。
10.一種枸櫞酸鐵，可用權利要求1的精製方法得到，其中，該枸櫞酸鐵含有0-6個結晶水。
全文摘要
本發明涉及一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精製方法，包括將枸櫞酸鐵用水溶解使成枸櫞酸鐵水溶液；在枸櫞酸鐵水溶液中加入溶劑直至有沉澱產生，所述溶劑可與水互溶或者部分溶解，但枸櫞酸鐵不能溶解其中，其選自醇、酮、腈、烷烴、醚、酯中任一或其組合；乾燥；該方法生產的枸櫞酸鐵呈疏鬆多孔狀，極易溶解，且含有的結晶水數目明確，在實際使用中可達到準確定量的效果。
文檔編號C07C59/265GK1935769SQ20051012581
公開日2007年3月28日 申請日期2005年11月30日 優先權日2005年11月30日
發明者蘇榮仁 申請人:蘇榮仁