包含懸浮在多不飽和脂肪酸(pufa)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物製劑的製作方法

2023-05-02 20:37:16 1

專利名稱：包含懸浮在多不飽和脂肪酸(pufa)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物製劑的製作方法
包含懸浮在多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物製劑本申請是申請日為2005年10月13日，申請號為200580035705. 6，發明題目為「包含懸浮在多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物製劑」的分案申請。 發明領域本發明描述了ー種新的用於施用他汀類藥物的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
他汀類藥物已經在很多的臨床研究中顯示了在心血管疾病的初級和次級預防中的效力。近來的證據提示，用他汀類藥物治療獲得的臨床益處可能與系統性炎症標記的降低(Ridker P.M.，等人；N. Engl, J Med. 344 :1959-65,2001)大於膽固醇水平的降低有夫。儘管還沒有證明他汀類藥物與減少心血管事件中的抗炎性機制直接相關，但近來的研究已經表明，在進行動脈內膜切除術的患者中用他汀類藥物治療改善了斑塊的穩定性並降低了動脈的炎症反應(Crisby M.，等人；Circulation 103:926-33,2001)。此外，在實驗模型中用他汀類藥物治療減少了在動脈硬化區域中炎症損傷的表達子，例如巨噬細胞的浸潤量(Van der Wal A. C.，等人 Circulation 89 :36-44,1994)，VCAM-1、或白細胞介素-I ^、和組織因子的釋放(Sukhova GK,等人；Arterioscler Thromb Vaso Biol 22:1452-8,2002)。 -3型多不飽和脂肪酸(co-3PUFA)已經在預防心血管事件中顯示了有益的效果(Bucher HC，等；Am. J. Med. 2002 ; 112 :298-304)，這可能是通過抗炎、抗血栓形成和抗心律失常機制實現的(Sethi S，等人；Blood 2002 :100 :-1340-6 ；Billman GE，等人；Circulation 1999 :99 :2452-7)已經公開了描述他汀類藥物的藥物製劑的不同專利，例如US 5，180, 589或US 5，356，896描述了在較低pH下穩定他汀類藥物的藥物組合物形式。US 6，235，311描述了ー種藥物組合物，包含他汀類藥物和阿司匹林的組合。US 5，225，202描述了具有腸溶衣的藥丸形式的他汀類藥物的藥物組合物，以在較低PH下保護產品。WO 00/76482, WO 00/57918和WO 00/57859描述了由調血脂藥在油或在表面活性劑中形成的藥物組合物。WO 02/100394和W003/103640描述了沒有任何保護性包衣的純淨他汀類藥物毫微粒分散在藥物可接受的油中形成的藥物組合物，但是如果製備時系統的溫度超過40°C，該類型的製劑對於他汀類藥物就會有穩定性的問題，這種情況在大多數ロ服製劑中都存在。發明簡沭本發明人研究的結果，發展出了新的製劑，包含在PUFA的烷基酯中的他汀類藥物的微囊混懸液，其中通過可以容易地在胃腸介質中分解的高分子膜，可以把他汀類藥物從與PUFA的烷基酯的接觸中分離出來。該包衣為他汀類藥物提供了穩定性，減少在製備微囊混懸液的方法中和將他汀類藥物的所述微囊混懸液摻入到施用該產品(軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、片劑、顆粒等)的最終系統中的PUFA烷基酯期間他汀類藥物的產品發生降解，即使這些方法是在超過40°C進行的。發明詳沭已經發展出了他汀類藥物的新製劑，出人意料地避免了當油存在下與高濃度的PUFA的烷基酯配製時他汀類藥物降解的問題。因此，根據第一個基本的方面，本發明涉及ー種藥物製劑，其特徵在於其包含混懸液和微囊，其中該混懸液包含具有高濃度的多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，該微囊包含至少ー種聚合物和他汀類藥物。
所述多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯優選屬於《_3系列，它們更優選選自二十碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸或其混合物。根據本發明的一個優選的實施方案，PUFA的烷基酯選自こ酷、甲酷、丙酷、丁酷、或其混合物。優選地，他汀類藥物選自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或其混合物。包被他汀類藥物的微囊的聚合物優選自聚酯、聚丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸酯、多糖、聚こニ醇、或其混合物。更優選地，包被他汀類藥物的微囊的聚合物選自明膠、羧甲基纖維素、海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素こ醯鄰苯ニ甲酸酷、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragi t L和s)、ニ甲基氨基こ基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragi t E)、三甲基銨こ基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragi t RL和RS)、乳酸和羥こ酸的聚合物和共聚物或其混合物。任選地，根據本發明的藥物製劑包含抗氧化劑，優選こ酸維生素E。根據本發明的一個優選的實施方案，該藥物製劑包含肉毒鹼。優選微囊佔本發明的藥物製劑中總重量的1%到60%，摻入到所述微囊中的他汀類藥物佔微囊總重量1%重量到80%重量,優選1%重量到40%重量。優選地,在含有高濃度的PUFA的烷基酯的油中，PUFA的烷基酯的純度超過60%。根據本發明一個優選的實施方案，該聚合物包括增塑劑型添加剤，優選這些增塑劑選自檸檬酸三こ酷、鄰苯ニ甲酸丁酯或其混合物。可以任選摻入其他聚合物的專業添加劑來改善或推進微囊化的過程，例如加入助流劑，優選滑石。所包含的二十碳五烯酸和二十ニ碳六烯酸的比例優選是0. 5到2。根據本發明一個優選的實施方案，通過軟明膠膠囊將微囊的混懸液包封以用於ロ月艮。所述軟明膠膠囊優選具有腸溶衣。可以按照文獻所述的任意方法來進行微囊的製備。僅僅是描述而不是受其限制，可以把獲得微囊的不同方法分類為下面的類型A)單凝聚法在適當的溶劑中製備聚合物和可能的聚合物添加劑的溶液。將所要包封的藥物懸浮於所述的聚合物溶液中，加入聚合物的非溶劑以使聚合物沉積在藥物晶體上。這些方法的例子可以參見專利文獻例如ES2009346，EP O 052 510，或EPO 346 879。B)複合凝聚法該方法是基於具有相反電荷的兩種膠體之間的相互作用，以產生不溶性的複合物，其沉積在所要包封的藥物的顆粒上，形成將藥物隔離開的膜。這些方法的例子可以參見專利文獻例如GB 1393805。C)雙乳化法取所要包封的藥物溶解於水或一些其他輔佐劑(coadyuvant)的溶液中，在聚合物和添加劑的適當溶劑例如ニ氯甲烷的溶液中進行乳化。所得到的乳劑依次在水中或乳化劑例如聚こ烯醇的水溶液中乳化。當進行第二乳化作用時，通過蒸發或提取的方法除去溶解了聚合物和增塑劑的溶剤。通過過濾或蒸發直接得到產物微囊。這些方法的例子可以參見專利文獻例如US 4，652，441。 D)單乳化法取所要包封的藥物、聚合物和添加劑一起溶解於適當的溶劑中。將該溶液在水或在乳化溶液例如聚こ烯醇中進行乳化，並通過蒸發或提取除去有機溶剤。通過過濾或乾燥回收所得到的微囊。這些方法的例子可以參見專利文獻例如US 5，445，832。E)蒸發溶劑法取所要包封的藥物、聚合物和添加劑一起溶解於適當的溶劑中。蒸發該溶液，並將所得到的殘留物微粒化至適當的大小。這些方法的例子可以參見專利文獻例如GB2，209，937。
實施例實施例I :通過複合凝聚法用明膠和羧甲基纖維素製備辛伐他汀的微囊溶液A :製備明膠的I %水溶液，調節pH至等於或大於7。溶液B :製備羧甲基纖維素鈉的I %水溶液，調節pH至等於或大於7。 取IOOmL的溶液A和IOOmL的溶液B混合，並加熱至40°C。取I. 2g的辛伐他汀粉末分散在該混合物中。當所有粉末都已分散並觀測不到塊狀物時，加入こ酸調節PH至4. O。在40°C下保持攪拌I小時，然後冷卻該溶液至10°C，將該溫度再保持I小時。加入ImL 50%的戊ニ醛水溶液。通過噴霧乾燥法乾燥所得到的混懸液，得到包含37%辛伐他汀的微囊粉末。取該微囊粉末直接分散在包含88% PUFAこ酯的油中，其中PUFA中二十碳五烯酸(EPA) / 二十ニ碳六烯酸(DHA)的比例為1.2。實施例2 :通過單凝聚法用明膠製備辛伐他汀的微囊製備明膠的I %水溶液。取IOOmL的上述溶液，並將Ig的辛伐他汀粉末分散於其中。當所有辛伐他汀都已分散時，加入30mL硫酸鈉的飽和水溶液。將其攪拌下保持I小時，加入0. 5mL 50%的戊ニ醛水溶液。過濾收集所形成的微囊，用水洗滌並在真空乾燥箱中乾燥。這些微囊中辛伐他汀的含量是45%。取所得到的微囊粉末直接分散在包含70% PUFA甲酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為0.8。實施例3 :用聚こニ醇製備洛伐他汀的微囊用分子量35000的聚こニ醇(PEG-35000)製備10%的聚こニ醇水溶液。通過強烈攪拌將 6g的洛伐他汀分散在該溶液中。當得到不含塊狀物的細分散液時，通過噴霧乾燥法乾燥該溶液。所得到的微囊粉末含有40 %的洛伐他汀，將其直接分散在包含85 % PUFAこ酷的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為I。實施例4 :用纖維素こ醯鄰苯ニ甲酸酯製備辛伐他汀的微囊製備丙酮鄰苯ニ甲酸鈉的2%水溶液。取5g的辛伐他汀粉末懸浮於IOOmL的該溶液中。通過噴霧乾燥法乾燥所得到的混懸液。取所得到的微囊粉末直接分散在包含85% PUFAこ酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為0. 5。實施例5 :用聚(乳酸-羥こ酸)(PLGA)共聚物和維生素E製備辛伐他汀的微囊。單乳化法(水包油)溶液A :製備特性粘度(I. V. )0. 17和乳酸/羥こ酸比例1/1的10%的PLGA的ニ氯甲烷(DCM)溶液。溶液B :取5g的辛伐他汀和Ig的こ酸維生素E溶解於IOOmL的溶液A中。溶液C :製備聚こ烯醇(PVA)的I %的水溶液。將IOOmL的溶液B在強烈攪拌下緩慢加入到IOOOmL的溶液C中，直至獲得乳狀的乳剤。在保持攪拌下，用氮氣流通過上述乳劑2小時以除去大部分的DCM。然後冷凍所得到的混懸液並凍幹。獲得粉末，用大量的水洗滌以除去過量的PVA，並減壓乾燥。取所得到的粉末直接分散在包含85% PUFAこ酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為I. 5。實施例6 :用肉毒鹼和聚こニ醇製備辛伐他汀的微囊製備分子量35000 (PEG-35000)的聚こニ醇10%的水溶液。通過強烈攪拌將5g的辛伐他汀和Ig的肉毒鹼分散在該溶液中。當得到不含塊狀物的細分散液時，通過噴霧乾燥法乾燥該溶液。取所得到的微囊粉末直接分散在包含85% PUFAこ酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為I。實施例7 :用肉毒鹼、維生素E和PLGA製備辛伐他汀的微囊，三重乳化法(水包油包水)溶液A :製備肉毒鹼的10%水溶液。溶液B :製備特性粘度(I.V.)O. 17和乳酸/羥こ酸比例1/1的PLGA10%的ニ氯甲烷(DCM)溶液。溶液C :取IOg的辛伐他汀和Ig的こ酸維生素E溶解於IOOmL的溶液B中。用Ultra Turrax勻漿器通過強烈攪拌將20mL的溶液A在溶液C中進行乳化。然後將所得到的乳劑在IOOOmL PVA的I %水溶液中進行乳化。
在保持攪拌下，用氮氣流通過上述乳劑2小時以除去大部分的DCM。然後冷凍所得到的混懸液並凍幹。獲得微囊粉末，用大量的水洗滌以除去過量的PVA，並在真空乾燥箱中減壓乾燥。所得到的微囊粉末含有25%的辛伐他汀，將其直接分散在包含85% PUFAこ酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為I. 2。實施例8 :製備辛伐他汀和甲基丙烯酸共聚物的微囊取iog的辛伐他汀懸浮於ioomLEudragi t fs 30D 的混懸液(甲基丙烯酸， 甲基甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物30%的水混懸液)中，直至獲得良好的混懸液。向該混懸液中加入檸檬酸三こ酯(聚合物的增塑劑)至濃度高達5%。通過噴霧乾燥法乾燥所得到的混懸液。取所得到的微囊粉末直接分散在包含85% PUFAこ酯的油中，其中PUFA中EPA/DHA的比例為I. 2。
權利要求
1.ー種藥物製劑，其特徵在於其包含混懸液和微囊，其中該混懸液包含具有高濃度的多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，該微囊包含至少ー種聚合物和他汀類藥物。
2.根據權利要求I的藥物製劑，其特徵在於所述PUFA屬於《-3系列。
3.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於所述PUFA選自二十碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸或其混合物。
4.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於所述PUFA的烷基酯選自こ酷、甲酷、丙酷、丁酯或其混合物。
5.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於所述他汀類藥物選自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀或其混合物。
6.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於包被他汀類藥物的微囊的聚合物選
7.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於包被他汀類藥物的微囊的聚合物選自明膠、羧甲基纖維素、海藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素こ醯鄰苯ニ甲酸酷、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit L和s)、ニ甲基氨基こ基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E)、三甲基銨こ基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragi t RL和RS)、乳酸和羥こ酸的聚合物和共聚物或其混合物。
8.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於其進一歩包含抗氧化劑，優選こ酸維生素E。
9.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於其進一歩包含肉毒鹼。
10.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於所述微囊佔所述製劑總重量的1%到 60%。
11.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於摻入到所述微囊中的他汀類藥物的量佔所述微囊總重量的1%重量到80%重量,優選1%重量到40%重量。
12.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於在含有高濃度的PUFA的烷基酯的油中，PUFA的烷基酯的純度超過60%。
13.根據前述任ー權利要求的藥物製劑，其特徵在於其進一歩包含聚合物的增塑劑型添加劑，優選這些增塑劑選自檸檬酸三こ酷、鄰苯ニ甲酸丁酯或其混合物。
14.根據權利要求3-13任一項的藥物製劑，其特徵在於所包含的二十碳五烯酸和二十ニ碳六烯酸的比例是0. 5到2。
15.前述權利要求的任ー項的製劑，其特徵在於通過軟明膠膠囊將微囊混懸液包封以用於ロ服。
16.根據權利要求15的製劑，其特徵在於所述軟明膠膠囊具有腸溶衣。
全文摘要
本發明涉及包含懸浮在多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯中的他汀類藥物的微囊的藥物製劑，具體地說，涉及一種包含混懸液和微囊的藥物組合物，其中混懸液包含具有高濃度的多不飽和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，微囊包含至少一種聚合物和他汀類藥物。
文檔編號A61K31/20GK102727462SQ20121007361
公開日2012年10月17日 申請日期2005年10月13日 優先權日2004年10月19日
發明者A·帕蘭特, P·卡米納蒂 申請人:Gp製藥股份公司, 迪菲安特製藥有限責任公司