α-(N-苯磺醯氨基)環烷基衍生物的製作方法
2023-05-03 06:41:11 2
專利名稱：α-(N-苯磺醯氨基)環烷基衍生物的製作方法
α - (N-苯磺醯氨基)環烷基衍生物相關申請的交互參考本申請要求於2009年3月20日提交的美國臨時申請序號61/161，852的權益。 發明領域本發明總的涉及化合物、含該化合物的藥用組合物、使用該化合物的方法和製備該化合物的工藝過程。更具體地，本發明涉及可有效治療阿爾茨海默病和其它病症的 α-(N-苯磺醯氨基)環烷基化合物。
背景技術：
阿爾茨海默病(AD)是始於記憶缺失的進行性神經退行性病變並發展為包括嚴重的認知功能損害、行為改變和運動功能下降(Grundman, Μ.等，Arch. Neurol. ,61 59-66 (2004) ；Walsh, D. Μ.等，Neuron，44 181-193 Q004))。此為痴呆症最常見的形式並且表現為位於心血管疾病和癌症之後的第三大主要死因。AD的花費是巨大的，且包括患者和家庭的痛苦，和使患者和護理者喪失勞動力。目前尚沒有可以利用的有效預防AD或逆轉臨床症狀和其潛在的病理生理學的療法。對於痴呆患者的確診需要對在屍檢中的神經炎斑(neuritic plaques)和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles)的數量和定位的組織病理學評價(一致推薦阿爾茨海默病的屍檢診斷。Neurobiol. Aging，18 :S1-S2 (1997))。在 Trisomy 21(唐氏症候群)患者中觀察到類似的改變。斑塊主要由澱粉樣(Αβ)肽組成，所述肽由澱粉樣前區蛋白(APP)通過β -位點APP-裂解酶(BACE)，以產生N-末端和、-分泌酶，以產生 C-末端的逐步蛋白水解裂解形成(Selkoe，D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) Y -分泌酶是跨膜蛋白複合物，其包括呆蛋白(Nicastrin)、APH-I、PEN-2和或者早老蛋白-1 (Presenilin-I) (PS-I)或者早老蛋白 _2 (PS-2) (Wolfe, Μ. S.等，Science, 305 1119-1123(2004))。相信PS-1和PS-2含Y -分泌酶的催化位點。A β 40是最豐富形式的A β合成物(80-90% )，但A β 42與AD發病機理的關聯最為密切。特別是，導致罕見的、家族形式的AD的APP、PS-I和PS-2基因中的突變暗示作為主要毒性物質的 A β 42 聚集(Selkoe, D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) 近期的證據提示，低聚的、原纖維體(protofibrilIar)和細胞內A β 42在疾病過程中起重要作用 (Cleary，J. P.等，Nat. Neurosci.，8 79-84 (2005))。形成 A β 42 的酶，諸如 γ -分泌酶的抑制劑，代表用於治療AD的潛在的改善疾病的治療劑。除APP外，γ -分泌酶還裂解多種I型跨膜蛋白(Pollack, S. J.等，Curr. Opin. Investig. Drugs,6 :35-47(2005)).雖然大多數這些裂解事件的生理學意義尚不清楚， 基因學證據指出，缺刻(Notch)的Y-分泌酶裂解對於缺刻(Notch)信號傳遞是必需的 (Artavanis-Tsakonas, S.等，Science,284(5415) :770-776(1999) ；Kadesch, T. , Exp. Cell Res. ,260(1) :1-8(2000)).在給予Y -分泌酶抑制劑的齧齒動物中，已經在胃腸 (GI)道、胸腺和脾臟中鑑定出藥物相關的毒性(Searfoss, G. H.等，J. Biol. Chem.，278 46107-46116(2003) ；Wong，G. Τ.等，J. Biol. Chem.，279 12876-12882 (2004) ；Milano,J.等，Toxicol. Sci. ,82 :341-358(2004)) ο這些毒性很可能與缺刻(Notch)信號傳遞的抑制作用相關聯(Jensen, J.等，Nat. Genet. ,24 :36-44 (2000))。此基於機制的毒性的鑑定引起用Y-分泌酶抑制劑是否可實現可接受的治療指數的問題。經缺刻(Notch)過程、藥代動力學、藥物處置和/或組織特異性藥效學，對Αβ 形成的選擇性抑制可影響治療的安全係數(therapeutic margin)。證據提示，通過抑制γ-分泌酶而造成的腦中的Αβ水平減低可預防AD的起病和進展(Selkoe, D.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001) ；Wolfe, Μ.，J. Med. Chem.，44 2039-2060(2001))。存在有關Αβ在其它疾病中的作用的新的資料，所述疾病包括輕度認知功能損害(MCI)、唐氏症候群、大腦澱粉樣血管病(CAA)、有路易體(Lewy bodies)的痴呆症(DLB)、肌萎縮側索硬化症(ALS-D)、包涵體性肌炎(IBM)和年齡相關性黃斑變性。有利地，抑制Y-分泌酶和減少Αβ的產生的化合物可被用於治療這些或其它Αβ-依賴性疾病。Aβ 的過度產生和 / 或清除減少引起 CAA(Thai,D.等，J. Neuropath. Exp. Neuro.， 61 :282-293(2002)).在這些患者中，血管澱粉樣肽沉積引起可造成10-15%的老年患者中出血性休克的血管壁的變性和動脈瘤。如在AD中，編碼Αβ的基因的突變導致CAA的早期發作形式，被稱為具荷蘭型(Dutch type)澱粉樣變性的腦出血，和小鼠表達的該突變蛋白發展成類似於患者的CAA。特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預防CAA。DLB表現出視幻覺、幻想和帕金森病。有趣的是，引起Αβ沉積的家族AD突變也可引起路易體和 DLB 症狀(Yokota，0.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 104 :637-648 (2002)) 此外，散發的DLB患者具有類似於在AD中的A β沉積(Deramecourt，V.等，J. Neuropatho 1. Exp. Neurol.，65 :278-288 (2006))。基於該資料，A β很可能在DLB中引起路易體病變，並且因此Y-分泌酶抑制劑可減少或預防DLB。大約25%的ALS患者具有顯著的痴呆症或失語症(Hamilton，R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 =515-522 (2004)) 這些被指為 ALS-D 的患者的大多數( 60% )，包含主要由TDP-43蛋白組成的泛素陽性(ubiquitin-positive)包涵體(Neumann， Μ.等，Science, 314 =130-133 (2006)) 約30 %的ALS-D患者具有與引起他們的痴呆症的 Αβ —致的澱粉樣蛋白斑塊(Hamilton, R. L.等，Acta Neuropatho 1. (Berl.), 107 515-522(2004))。應該用澱粉樣蛋白成像劑確認這些患者並可用Y _分泌酶抑制劑有效地治療。IBM是罕見的、年齡相關性骨骼肌退行性疾病。Αβ沉積在轉基因小鼠的IBM肌肉中的表現和通過將APP過表達指向肌肉對該疾病的幾個方面重點的複述，支持Αβ在IBM 中所起的作用(在Murphy，M.P.等，Neurology，66 :S65_S68 (2006)中綜述)。特異性靶向 Y -分泌酶的化合物可減少或預防IBM。在年齡相關性黃斑變性中，Αβ被確定為細胞外沉積於視網膜色素上皮細胞 (RPE)之下的脈絡膜小疣(drusen)的幾種成分之一 (Anderson, D. H.等，Exp. Eye Res.， 78 :243-256 0004))。新近的研究已經顯示，在小鼠的Αβ和黃斑變性之間存在可能的關聯 (Yoshida, T. J. Clin. Invest. , 115 :2793-2800 (2005)) 在 AD 患者中已經發現 A β 沉積增加和核上性白內障(Goldstein, L. Ε.等，Lancet, 361 1258-1265 (2003)) 特異性靶向Y-分泌酶的化合物可減少或預防年齡相關性黃斑變性。
基於缺刻(Notch)信號傳遞在腫瘤發生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可被用作治療癌症的治療劑(Shih，I. -Μ.等，Cancer Res. ,67 :1879-1882 (2007)) 因此，迫切需要可抑制形成A β 42的酶，諸如Y-分泌酶的功能的新化合物。這樣的化合物可具有治療包括例如AD和與β -AP形成相關的其它病症的多種疾病的效用。發明簡述依據本發明，提供化合物、含所述化合物的藥用組合物、使用所述化合物的方法和製備所述化合物的工藝過程。可將該化合物用於例如AD和與β-AP形成相關的其它病症的治療。所述化合物，其可被表述為α-(N-苯磺醯氨基)環烷基化合物，可抑制以下一項或兩項(i) Y-分泌酶的功能；或(ii) 澱粉樣蛋白的產生。這些化合物的藥理學作用可使得它們用於在患者中治療響應於β-AP的抑制的病症；如，AD，和用於治療響應於Y-分泌酶的抑制的病症。發明詳述如在本文所用的，術語「Ci_3烷基」指的是直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基或丙基。 除非另有指明，如在本文中所用的，術語「滷素」，意欲包括溴、氯、碘和氟，而術語「滷化物」 意欲包括溴化物、氯化物和碘化物陰離子。術語「本發明的化合物」和等價的表述，意指包括式I、II、III化合物及其藥學上可接受的鹽。類似地，提及中間體時，在上下文允許的情況下，意指包括它們的鹽。術語「患者」包括人和其它哺乳動物兩者。如在本文中所用的，術語「藥學上可接受的」指的是那些化合物、原料、組合物和/ 或劑型，它們在合理醫學判斷範圍內，適合用於與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激、變態反應，或與合理的利益/風險比相稱的其它問題或併發症，且有效用於其預定的用途。如在本文中所用的，術語「藥學上可接受的鹽」表示水溶性或油溶性或可分散在水或油中的本發明化合物的鹽或兩性離子形式，它們在合理醫學判斷範圍內，適合用於與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激、變態反應，或與合理的利益/風險比相稱的其它問題或併發症，且有效用於其打算的用途。這些鹽可在化合物的最後的分離和純化過程中製備， 或者分別地通過將適宜的氮原子與適宜的酸反應製備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽(digluconate)、二氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、二氫碘酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽(mesitylenesulfonate)、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽(propionate，proprionate)、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。 可用於形成藥學上可接受的加成鹽的酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸和檸檬酸。可通過在化合物的最後的分離和純化期間，使羧基與適宜的鹼，諸如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應，或與氨或有機伯、仲或叔胺反應，製備鹼加成鹽。藥學上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無毒性季胺陽離子，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N』 - 二苄基乙二胺。用於形成鹼加成鹽的其它代表性的有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。術語「有效治療量」意指充分顯示對患者利益，S卩，改善症狀的或疾病的治療方法的各活性組分的總量。當單獨給予單個成分時，該術語單指該成分。當應用於組合用藥時， 該術語指的是導致治療效應的各活性成分的合併量，不論是在連續或同時聯合給藥。當本發明化合物擁有不對稱碳原子時，本發明包括如在本文描述的式I、II和III 化合物的的外消旋物以及各對映異構形式(enantiomeric forms)。採用單一的指示，諸如 (R)或(S)意欲主要包括一種立體異構體。可依據就其本身而言已知的方法，如分步結晶、 吸附層析或其它適宜的分離過程，將異構體的混合物分離成單一的異構體。可用通常的方式，在導入適宜的成鹽基團，如通過用光學活性成鹽劑形成非對映異構的鹽的混合物，將混合物分離成非對映異構的鹽並將分離的鹽轉化為游離化合物後，將得到的外消旋物分離為各對映體。也可通過分餾法經手性高壓液相色譜柱，將可能的對映異構形式分離。某些本發明化合物也可以可分離的不同的穩定構象形式存在。由於在不對稱單鍵周圍的受限的旋轉，例如由於位阻或環張力(ring strain)的扭轉不對稱性(Torsional asymmetry)，可使不同的構象異構體分離。本公開包括這些化合物的各個構象異構體及其混合物。術語「治療」指的是(i)預防可易於罹患但尚未被診斷已罹患疾病、紊亂和/或病症的患者免於發生疾病、紊亂或病症；(ii)抑制疾病、紊亂或病症，即阻止其發展；和/或 (iii)緩解疾病、紊亂或病症，即促使疾病、紊亂和/或病症消退。在本說明書中引用的所有專利、專利申請和參考文獻通過其全文參考結合於本文。在矛盾的情況下，將以本公開，包括定義為準。在本發明的一個方面，提供式I化合物
權利要求
1.一種式I化合物
2.權利要求1的化合物，其中A是
3.權利要求1的化合物，其中η是O。
4.權利要求1的化合物，其中η是1、2、3或4。
5.權利要求1的化合物，其中η是1。
6.權利要求1的化合物，其中R4是
7.權利要求1的化合物，其中&是H。
8.權利要求1的化合物，其中&是Cu烷基或CF3。
9.權利要求1的化合物，其中R3是F、Cl或Br。
10.權利要求9的化合物，其中R3是F。
11.權利要求1的化合物，其中m是O。
12.權利要求1的化合物，其中m是1或2。
13.權利要求1的化合物，其中&選自苯基、噻吩和吡唆，它們各自任選被選自氫、滷素 氟甲基的一個取代基取代。
14.權利要求1的化合物，其中R2選自苯基、噻吩和吡唆，它們各自任選被選自氫、滷素和三氟甲基的2、3或4個取代基取代。
15.權利要求 1 的化合物，其中 R1 是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H 或-COCH3。
16.權利要求 15 的化合物，其中隊是 _CH2F、-CH2OH, -CH(CH3) OH、-C (CH3) 2OH。
17.權利要求16的化合物，其中R1是-CH2OH0
18.權利要求1的化合物，其中P是2、3或4。
19.式II化合物
20.權利要求19的化合物，其中&是
21.權利要求19 的化合物，其中 R1 是-ai2F、-CH20H、-CH(CH3) OH、-C (CH3) 20H,或-COCH3
22.權利要求21的化合物，其中R1是-CH2OH0
23.權利要求19的化合物，其中ρ是3。
24.式III化合物
25.權利要求M的化合物，其中民是F。
26.權利要求M的化合物，其中m是1或
27.一種具有以下結構的化合物
28. 一種具有以下結構的化合物
29. 一種具有以下結構的化合物
30.一種具有以下結構的化合物
31.一種包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體的組合物。
32.—種治療阿爾茨海默病、大腦澱粉樣血管病、輕微認知功能損害和/或唐氏症候群或延緩阿爾茨海默病、大腦澱粉樣血管病、輕微認知功能損害和/或唐氏症候群起病的方法，該方法包括給予患者有效治療量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
33.一種治療患者的阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
34.一種抑制Y-分泌酶的功能的方法，該方法包括使Y-分泌酶與有效量的權利要求 1的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
35.一種在患者中抑制澱粉樣肽的產生的方法，該方法包括在患者中使Y-分泌酶與有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
36.一種在患者中抑制澱粉樣肽的產生的方法，該方法包括給予所述患者有效治療量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本文公開化合物、含該化合物的藥用組合物、使用本化合物的方法和製備化合物的方法。更具體地，本公開涉及可抑制以下一項或兩項的α-(N-苯磺醯氨基)環烷基化合物(i)γ-分泌酶的功能；或(ii)β-澱粉樣蛋白的產生。這樣的化合物可有益於阿爾茨海默病和其它病症的治療。代表性的化合物具有下式I其中A、R1和R2在本文描述。
文檔編號C07D273/02GK102428074SQ201080022292
公開日2012年4月25日 申請日期2010年3月19日 優先權日2009年3月20日
發明者D·金, I·麥唐納, J·E·馬科, R·E·奧爾森, Z·蒙 申請人:百時美施貴寶公司