一種不對稱複合海綿的製備方法

2023-05-03 09:19:11

專利名稱：一種不對稱複合海綿的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種不對稱複合海綿的製備方法，具體是指採用冷凍乾燥方法將羧甲基纖 維素、殼聚糖和明膠混合製成具有多孔、有彈性、止血、載藥功能的海綿產品。
背景技術：
燒傷、潰瘍等引起的大面積皮膚損傷清創後需要植皮或以人工皮膚覆蓋創面，以防止 組織液、體液大量流失導致電解質和蛋白質損失，阻止細菌侵入引發感染，並促進創傷組 織癒合。目前國內外臨床常用的人工皮膚主要包括豬皮、膠原膜或膠原海綿聚氨酯膜等。 由於豬皮易與皮膚分層，與創面組織相容性差，不利於表皮組織細胞的再生；膠原膜的穩 定性差、粘附體液的能力低且具有抗原性；膠原海綿會造成脫膜困難；聚氨酯膜易產生膜 下積液，誘發創面感染。因此，具有優良組織相容性的人工皮膚的研究仍然是目前組織工 程材料科學研究的熱點之一。
理想的皮膚代用品應具有柔韌和能吸收滲出液、防細菌侵入和水分丟失等特點。具有 緻密層和海綿狀多孔層的不對稱海綿是皮膚組織工程研究的發展方向之一。其緻密層可抵 御細菌的侵入，控制水蒸氣透過速率，海綿狀多孔層有利於傷口分泌物的排出，細胞的生 長，可促進傷口組織的癒合。用來製備海綿的高分子材料有多種，其中殼聚糖、明膠、羧 甲基纖維素因其特殊的性能而引人注目。殼聚糖可加速皮膚的再生和恢復，並有一定的抑 菌效果；明膠是一種熱水可溶的多肽混合物，有一定的止血功能；羧甲基纖維素鈉無毒、 無刺激性、可完全降解，具有卓越的物理、化學和生理三重止血效果。三者都具有生物可 降解性及與生物組織良好的親和性，而被作為生物醫用材料廣泛使用。
目前大多數醫用海綿都是由單一材料製成的複合海綿，這種產品由於材料本身的缺 陷，功能性質受到一定的限制。也有研究者將殼聚糖、明膠混合製成不對稱海綿或在兩者 的基礎上再添加聚乙烯醇製成不對稱海綿,這些所謂的不對稱海綿其功效基本依賴於殼聚 糖和明膠，止血效果有限。本發明採用預凍與冷凍乾燥法將殼聚糖、明膠和羧甲基纖維素 共混可得到性能更好的不對稱海綿。

發明內容
本發明的目的在於針對現有止血海綿存在的不足之處，採用預凍一一冷凍乾燥技術將 來源豐富的羧甲基纖維素鈉、殼聚糖和明膠等製成海綿狀產品。相對於單一海綿以及其它 不對稱海綿，該產品止血效果好、臨床使用方便。
本發明所述不對稱複合海綿的製備方法，包括如下步驟-
(1) 將羧甲基纖維素鈉用蒸餾水配製成濃度為1%的溶液，殼聚糖用稀乙酸配製成 濃度為1%的溶液，明膠用溫水配成濃度為1%的溶液；
(2) 將步驟(1)中的羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖按體積比為1 : 0.5 3 : 0.5
3的比例量取，混合均勻，靜置消泡；
(3) 將步驟(2)得到的混合液倒入成膜裝置中，經預凍與冷凍乾燥得到海綿產品；
(4) 將步驟(3)得到的海綿產品放入盛有質量百分比為0.05 0.2%的碳化二亞胺
溶液的表面皿中，碳化二亞胺與步驟(2)得到的混合液的體積比為1 3: 1;用保鮮膜
封口後，置於脫色搖床上，振動24h，將表面皿中溶液全部倒出後，加入與碳化二亞胺同
等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動lh，重複進行此操作三次；
(5) 將(4)中交聯處理的海綿，進行二次預凍與冷凍乾燥得不對稱複合海綿。 為了更好地實現本發明，所述羧甲基纖維素鈉的取代度優選為0.75 1.2。 所述明膠等電點優選為4.8、重均分子量優選為5.0X105。 所述殼聚糖脫乙醯度優選為60 95%。
所述第(3)步在攪拌均勻後，應靜置消泡；所述第(4)步所用的成膜裝置最好為聚 苯乙烯材料製成；所述第(4)和第(6)步在-18。C預凍12h,在-4(TC真空冷凍乾燥24h。 相對於現有技術，本發明具有如下優點和有益效果
(1) 本發明與現有不對稱複合海綿產品對比，原料來源豐富，產品性能大大提高，特 別是止血效果及載藥性能得到明顯提高。
(2) 本發明製備的不對稱複合海綿產品所用的殼聚糖、明膠以及羧甲基纖維素鈉都 具有生物可降解性及與生物組織良好的親和性，其形成的緻密層和海綿層結構可快速地吸 收滲出液，三者協同參與止血，這使得海綿產品具有強大的止血效果、很好的生物相容性。 與其它同類產品相比，在臨床使用更為方便。同時，由於殼聚糖的加入，起到了很大的抗 菌抑菌效果。
(3) 本發明拓展了羧甲基纖維素鈉的應用領域，帶動了相關企業的經濟效益，並且 也符合國際生物止血材料的發展方向。
具體實施例方式
下面結合實施例，對本發明做進一步地詳細說明。發明人對本發明進行了深入地創造 性研究和試驗，有許多成功的實施例，下面列舉六個具體的實施例，但本發明要求保護的 範圍並不局限於實施例表述的範圍。
實施例1
第一步用水將取代度為1.0的羧甲基纖維素鈉配製成1%的溶液，稀醋酸將脫乙醯 度為60%的殼聚糖配製成1%的溶液，明膠用溫水配成濃度為1%的溶液。
第二步將羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖三種溶液按體積比為l:2:2的比例量
取，其總體積保持30mL。
第三步將上述三種溶液混合，攪拌均勻，靜置消泡。
第四步將上述溶液倒入聚苯乙烯成膜裝置中，經-18'C預凍12h、 4(TC真空冷凍幹 燥24h冷凍乾燥成海綿產品。
第五步將上述的所有海綿產品放入50 mL盛有質量百分比為0.1 %的碳化二亞胺溶 液的表面皿中，用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h，將表面皿中溶液全部倒出 後，加入與碳化二亞胺同等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動lh，重 復進行此操作三次。
第六步將海綿進行-18'C預凍12 h、 -4(TC真空冷凍千燥24h得不對稱複合海綿。經 檢測，所得產品具有多孔、較好的彈性，lcmxlcm規格的海綿在蒸餾水中的吸水率和保 水率分別為2181%和46.3%，對鹽酸環丙沙星的載藥量為6.19%， 80h時的藥物釋放率為 47.1%，對兔耳部靜脈的止血時間為50s。
實施例2
第一步用水將取代度為0.75的羧甲基纖維素鈉配製成1%的溶液，稀醋酸將脫乙醯 度為80%的殼聚糖配製成1%的溶液，明膠用溫水配成濃度為1%的溶液。
第二步將羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖三種溶液按體積比為1 : 0.5 : 3的比例量 取，其總體積保持30mL。
第三步將上述三種溶液混合，攪拌均勻，靜置消泡。
第四步將上述溶液倒入聚苯乙烯成膜裝置中，經-18。C預凍12h、 -401:真空冷凍幹 燥24h冷凍乾燥成海綿產品。
第五步將上述的所有海綿產品放入40 mL盛有質量百分比為0.05%的碳化二亞胺
溶液的表面皿中，用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h，將表面皿中溶液全部倒
出後，加入與碳化二亞胺同等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動lh， 重複進行此操作三次。
第六步將海綿進行-18。C預凍12h、 -40°(:真空冷凍乾燥2411得不對稱複合海綿。經 檢測，所得產品具有多孔、較好的彈性，lcmxlcm規格的海綿在蒸餾水中的吸水率和保 水率分別為1825%和38.7%，對鹽酸環丙沙星的載藥量為6.32%, 80h時的藥物釋放率為 45.2%，對兔耳部靜脈的止血時間為58s。
實施例3
第一步用水將取代度為1.2的羧甲基纖維素鈉配製成1%的溶液，稀醋酸將脫乙醯 度為75%的殼聚糖配製成1%的溶液，明膠用溫水配成濃度為1%的溶液。
第二步將羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖三種溶液按體積比為1:2:1的比例量 取，其總體積保持30mL。
第三步將上述三種溶液混合，攪拌均勻，靜置消泡。
第四步將上述溶液倒入聚苯乙烯成膜裝置中，經-18。C預凍12h、 -40匸真空冷凍幹 燥24h冷凍乾燥成海綿產品。
第五步將上述所有的海綿產品放入30mL盛有質量百分比為0.2%的碳化二亞胺溶 液的表面皿中，用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h，將表面皿中溶液全部倒出 後，加入與碳化二亞胺同等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動lh，重 復進行此操作三次。'
第六步將海綿進行-18X:預凍12h、 -40〔真空冷凍乾燥2411得不對稱複合海綿。經 檢測，所得產品具有多孔、較好的彈性，lcmxlcm規格的海綿在蒸餾水中的吸水率和保 水率分別為2236%和41.9%,對鹽酸環丙沙星的載藥量為5.98%， 80h時的藥物釋放率為 43.2%,對兔耳部靜脈的止血時間為52s。
實施例4
第一步用水將取代度為1.0的羧甲基纖維素鈉配製成1%的溶液，稀醋酸將脫乙醯 度為95%的殼聚糖配製成1%的溶液，明膠用溫水配成濃度為1%的溶液。
第二步將羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖三種溶液按體積比為1 : 1 : 0.5的比例量 取，其總體積保持30mL。
第三步將上述三種溶液混合，攪拌均勻，靜置消泡。
第四步將上述溶液倒入聚苯乙烯成膜裝置中，經-18匸預凍12h、 -40^真空冷凍幹
燥24h冷凍乾燥成海綿產品。
第五步將上述所有的海綿產品放入70 mL盛有質量百分比為0.15%的碳化二亞胺 溶液的表面皿中，用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h,將表面皿中溶液全部倒 出後，加入與碳化二亞胺同等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動lh， 重複進行此操作三次。
第六步將海綿進行-18t:預凍12h、 -4(TC真空冷凍乾燥24h得不對稱複合海綿。經 檢測，所得產品具有多孔、較好的彈性，lcmxlcm規格的海綿在蒸餾水中的吸水率和保 水率分別為4639%和55.2%，對鹽酸環丙沙星的載藥量為10.2%， 80h時的藥物釋放率為 77.1%,對兔耳部靜脈的止血時間為42s。
實施例5
第一步用水將取代度為1.1的羧甲基纖維素鈉配製成1%的溶液，稀醋酸將脫乙醯 度為85%的殼聚糖配製成1%的溶液，明膠用溫水配成濃度為1%的溶液。
第二步將羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖三種溶液按體積比為1:3:2的比例量 取，其總體積保持30mL。
第三步將上述三種溶液混合，攪拌均勻，靜置消泡。
第四步將上述溶液倒入聚苯乙烯成膜裝置中，經-18。C預凍12h、 -40°〇真空冷凍幹 燥24h冷凍乾燥成海綿產品。
第五步將上述所有的海綿產品放入90mL盛有質量百分比為0.1%的碳化二亞胺溶 液的表面皿中，用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h，將表面皿中溶液全部倒出 後，加入與碳化二亞胺同等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動lh,重 復迸行此操作三次。
第六步將海綿進行-18'C預凍12h、 -40°(:真空冷凍乾燥2411得不對稱複合海綿。經 檢測，所得產品具有多孔、較好的彈性，lcmxlcm規格的海綿在蒸餾水中的吸水率和保 水率分別為3169%和44.6%，對鹽酸環丙沙星的載藥量為7.6%， 80h時的藥物釋放率為 68.3%，對兔耳部靜脈的止血時間為46s。
實施例6
第一步用水將取代度為0.9的羧甲基纖維素鈉配製成1%的溶液，稀醋酸將脫乙醯 度為70%的殼聚糖配製成1%的溶液，明膠用溫水配成濃度為1%的溶液。
第二步將羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖三種溶液按體積比為1:0.5: 1.5的比例 量取，其總體積保持30mL。
第三步將上述三種溶液混合，攪拌均勻，靜置消泡。
第四步將上述溶液倒入聚苯乙烯成膜裝置中，經-18。C預凍12h、 4(TC真空冷凍幹 燥24h冷凍千燥成海綿產品。
第五步將上述所有的海綿產品放入40mL盛有質量百分比為0.2%的碳化二亞胺溶 液的表面皿中，用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h，將表面皿中溶液全部倒出 後，加入與碳化二亞胺同等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動lh，重 復進行此操作三次。
第六步將海綿進行-18'C預凍12h、 -40^真空冷凍乾燥2處得不對稱複合海綿。經 檢測，所得產品具有多孔、較好的彈性，lcmxlcm規格的海綿在蒸餾水中的吸水率和保 水率分別為3786%和43.6%，對鹽酸環丙沙星的載藥量為8.21%， 80h時的藥物釋放率為 71.2%,對兔耳部靜脈的止血時間為40s。
權利要求
1、一種不對稱複合海綿的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)將羧甲基纖維素鈉用蒸餾水配製成濃度為1％的溶液，殼聚糖用稀乙酸配製成濃度為1％的溶液，明膠用溫水配成濃度為1％的溶液；(2)將步驟(1)中的羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖按體積比為1∶0.5～3∶0.5～3的比例量取，混合均勻，靜置消泡；(3)將步驟(2)得到的混合液倒入成膜裝置中，經預凍與冷凍乾燥得到海綿產品；(4)將步驟(3)得到的海綿產品放入盛有質量百分比為0.05～0.2％的碳化二亞胺溶液的表面皿中，碳化二亞胺與步驟(2)得到的混合液的體積比為1～3∶1；用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h，將表面皿中溶液全部倒出後，加入與碳化二亞胺同等體積的蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動1h，重複進行此操作三次；(5)將(4)中交聯處理的海綿，進行二次預凍與冷凍乾燥得不對稱複合海綿。
2、 根據權利要求1所述的不對稱複合海綿的製備方法，其特徵在於所述羧甲基纖維 素鈉為0.75 1.2取代度的羧甲基纖維素鈉。
3、 根據權利要求1所述的不對稱複合海綿的製備方法，其特徵在於所述殼聚糖為60 95%脫乙醯度的殼聚糖。
4、 根據權利要求1所述的不對稱複合海綿的製備方法，其特徵在於所述明膠選用等 電點為4.8、重均分子量為5.0X1S的明膠。
5、 根據權利要求1所述的不對稱複合海綿的製備方法，其特徵在於所述第(2)步羧 甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖的總體積為30mL。
6、 根據權利要求1所述的不對稱複合海綿的製備方法，其特徵在於所述第(3)步所 用的成膜裝置為聚苯乙烯材料製成。
7、 根據權利要求1所述的不對稱複合海綿的製備方法，其特徵在於所述第(3)步和 第(5)步的預凍與冷凍是在-18'C預凍12h，在-4(TC真空冷凍乾燥24h。
全文摘要
本發明公開了一種不對稱複合海綿的製備方法，該方法包括將羧甲基纖維素鈉用蒸餾水配製成濃度為1％的溶液，殼聚糖用稀乙酸配製成濃度為1％的溶液，明膠用溫水配成濃度為1％的溶液；羧甲基纖維素鈉、明膠和殼聚糖按體積比為1∶0.5～3∶0.5～3的比例量取，靜置消泡，倒入成膜裝置中，經真空冷凍乾燥得到海綿產品；將海綿產品放入碳化二亞胺溶液的表面皿中，用保鮮膜封口後，置於脫色搖床上，振動24h，加入蒸餾水，用保鮮膜密封口，放在搖床上，搖動1h，重複進行此操作三次。將交聯處理的海綿，進行二次預凍、乾燥得不對稱複合海綿。本發明製備的產品止血效果強、臨床使用方便、具有良好的吸水保水性和載藥性能。
文檔編號A61L15/16GK101181642SQ200710031328
公開日2008年5月21日 申請日期2007年11月9日 優先權日2007年11月9日
發明者何小維, 雄 扶, 羅發興, 羅志剛 申請人:華南理工大學