持久性疼痛的治療的製作方法

2023-05-02 22:31:11

專利名稱：持久性疼痛的治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及用N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(下文稱為「度洛西汀」)治療持久性疼痛的方法。
幾年來，人們已經認識到，5-羥色胺和去甲腎上腺素之化學在神經病過程中極其重要，藥理學家和醫藥研究人員一直在非常積極地研究大腦中那些神經遞質的機制。同時，也非常關注影響大腦中5-羥色胺和去甲腎上腺素過程的藥物合成和研究，藥物化學家和醫藥研究人員也正在深入地研究。
度洛西汀抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再吸收，目前正在研究用作抗抑鬱藥。在美國專利第5,023,269號中公開了3-芳氧基-3-取代的丙胺例如度洛西汀可用於治療疼痛。然而，該專利沒有具體說明治療什麼形式的疼痛。PCT/US95/13289公開了度洛西汀可用於治療或預防神經病性疼痛和偏頭痛。如其中所述，「神經病性疼痛與其它各種疼痛不同，具體發自神經病學來源，如發自非自然受應力、受壓或其它損傷地神經，它不包括發自骨、肌肉或其它組織的損傷或炎症的疼痛。」PCT/US95/13289將偏頭痛定義為「頭痛，特別是非常嚴重的頭痛，它在患有這種病症的患者中反覆發生。用血管收縮藥治療已經取得部分成功，但在先有技術中偏頭痛的治療沒有可靠的成功。」
對於臨床目的，疼痛可以分為兩類急性疼痛和持久性疼痛。急性疼痛由皮膚、深部身體結構或內臟的損傷和/或疾病產生的有害刺激引起，或由不產生實際組織損害的肌肉或內臟的異常功能引起。另一方面，持久性疼痛可以定義為持續超出急性疾病通常的病程或損傷治癒的合理時間，或與引起持續疼痛的慢性病理過程有關，或疼痛以一定間隔復發數月或數年。如果在應該已經達到治癒後仍存在疼痛，則認為是持久性疼痛。對於本發明的目的，持久性疼痛可以是慢性非緩解的或是復發的。急性疼痛和持久性疼痛之間定義的差異不僅僅是語義上的差異，而是具有重要的臨床相關性。例如，簡單的腕部骨折通常保持疼痛1周至10天。如果在通常的治療過程之外仍存在疼痛，則可能該患者正發展為交感反射性營養不良，這是一種需要立即有效治療的持久性疼痛症候群。早期和有效的幹預有可能預防過度的勞動能力喪失和痛苦，並且避免潛在地發展成變得難以治療的病症。
急性和慢性疼痛在病因學、機制、病理生理學、症狀學、診斷、治療和生理反應方面不同。與急性疼痛的暫時性性質相對比，持久性疼痛由身體結構或內臟中的慢性病理過程引起，或由外周或中樞神經系統或這兩者延長的、有時是永久性的機能障礙引起。此外，持久性疼痛有時可以歸因於心理學機制和/或環境因素。
持久性疼痛是一種病態，在全世界工業化國家中是最重要的健康問題之一。持久性疼痛和痛苦無論是何起因，對患者和其家庭均具有嚴重的身體、行為、精神、心理、社會和經濟影響，對於社會而言其費用非常大。
延長的或持久性疼痛的精神影響在很大程度上受持久性疼痛的持續時間、強度和周期性的影響，受到個體個性和生理特質的影響，也受各種社會和經濟因素的影響。持久性疼痛的持續時間在確定精神效應方面是一個重要的因素，因為雖然普通個體可以在心理上和生理上短暫地忍受甚至是最嚴重的疼痛，但如果這種疼痛延長，它施加的影響引起精神和身體的損害。延長的、持久性的和強烈的疼痛幹擾思維過程並支配整個機體。
持久性疼痛對社會的影響與其對患者的影響一樣是破壞性的。患者與其家庭和朋友產生問題，如前所述，減少了他們的社會相互作用。常常消除了家務(烹飪、護理病孩等)、社會和家庭的義務。某些患者不能工作，某些患者工作效率低，其它患者被鼓勵不工作，而另外的患者因經常缺勤而喪失其工作。實際上，在美國，某些慢性疼痛病症患者的失業率可以比普通人失業率高4-5倍。這些深遠的社會影響可以使得患者在經濟上負債，而不是使其獲得資產。
目前對持久性疼痛的治療包括阿片製劑、巴比土酸鹽樣藥物例如硫噴妥鈉以及外科手術，例如神經切除術、脊神經前根切斷術、脊髓前側柱切斷術和索帶切除術。這些治療有明顯的缺點。阿片製劑和巴比土酸鹽樣藥物有限制性的副作用並且上癮。三環抗抑鬱藥和抗驚厥藥效力的作用小，並且也與某些限制性副作用有關。電刺激例如TENS在慢性疼痛方面成功有限。外科手術是昂貴的、不可逆的，且常常不能提供持久性疼痛長期的緩解。面對持久性疼痛的不太理想的治療，患者更加痛苦，抱怨更多，變得更絕望，並且不滿意其健康護理。因而，患者尋求並消耗更多的直接和間接的健康護理資源。
根據這些現實，需要更有效的具體針對持久性疼痛的鎮痛劑，它具有優越的安全性和耐受性型式(profile)，並且不上癮。理想的鎮痛劑將減少對疼痛的覺知，在廣泛的疼痛類型內產生痛覺缺失，無論口服還是胃腸外給藥其作用均令人滿意，產生最小副作用或不產生副作用，並且沒有產生耐受藥物和藥物依賴性的傾向。
本發明通過提供治療持久性疼痛的方法，滿足了安全有效地治療持久性疼痛的需求。
按照本發明，提供治療持久性疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
本發明也提供度洛西汀用於生產治療持久性疼痛的藥物的用途。
此外，本發明提供度洛西汀用於治療持久性疼痛的用途。
用於本發明的術語「治療」包括預防所述病症，一旦所述病症建立後緩解或消除所述病症。
用於本發明的術語「患者」定義為任何溫血動物，例如但不限於小鼠、豚鼠、狗、馬或人。所述患者最好是人。
用於本發明的術語「急性疼痛」定義為由皮膚、深部身體結構或內臟的損傷和/或疾病產生的有害刺激引起的疼痛，或由不產生實際組織損害的肌肉或內臟的異常功能引起的疼痛。
本文所用的術語「持久性疼痛」定義為持續超出急性疾病通常的病程或損傷治癒的合理時間，或與引起持續疼痛的慢性病理過程有關，或疼痛以一定間隔復發數月或數年。如果在應該已經達到治癒後或超過通常的治療過程後仍存在疼痛，則認為是持久性疼痛。在疼痛被認為是持久性之前必須經過的時間長度，取決於疼痛的性質和與疼痛有關的通常的治療過程。如果疼痛持續超過通常的治療過程，則疼痛是持久性的。
持久性疼痛包括但不限於緊張性頭痛、肌與骨骼疼痛、與軀體病樣精神障礙有關的疼痛、內臟疼痛、疼痛性糖尿病性神經病、血管疼痛、關節炎性疼痛、背痛、頸痛、肩痛、癌症疼痛、與AIDS有關的疼痛、手術後疼痛和燒傷後疼痛。
度洛西汀有效地治療如上定義的持久性疼痛。而且，度洛西汀可用於治療對疼痛信號有促過敏作用的其它病症、痛覺過敏、異常性疼痛、痛覺增強和疼痛記憶增強。度洛西汀將改善對疼痛的處理。
緊張性頭痛是最常見形式的原發性或自發性頭痛，即與可確定的病因無關的頭痛。鑑別出兩種類型的緊張性頭痛發作性緊張性頭痛和慢性緊張性頭痛。本文所用的「慢性緊張性頭痛」由InternationalHeadache Society criteria(Cephalalgia 1988；8(增刊7)1-96)定義為「在至少6個月中一個月存在至少15天的復發性頭痛。頭痛在性質上通常為壓/變緊，嚴重程度為輕度或中度，兩側性，並不隨著身體的活動而惡化。可以發生噁心、畏光或音響恐怖。」
慢性緊張性頭痛(TTH)發生於2-3％的人群中。TTH疼痛的嚴重程度不像發作性TTH，通常為中度至重度。在臨床上慢性TTH與偏頭痛的區別基於以下特徵疼痛的兩側性；非搏動性；通常疼痛的位置改變；很少與光(畏光)和噪音(音響恐怖)兩者的敏感性有關。另外，嗅覺敏感性(恐嗅症)不是TTH的症狀；沒有神經病學上的伴隨症狀，例如視覺先兆或感覺先兆。
用於本發明的「軀體病樣精神障礙」定義為作為共同的特徵，存在提示一般醫學病症不能全面解釋的一般醫學病症的身體症狀，由物質的直接效應引起，或由另一種精神病引起。(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，第445頁)。軀體病樣精神障礙包括官能性軀體症候群，包括Barsky AJ,Borusn JF.FunctionalSomatic Svndromes.Ann Intern Med 1999；130:910-921中提及的那些官能性軀體症候群，包括例如但不限於多重化學製劑敏感性、厭惡建築物症候群(sick building syndrome)、反覆緊張損傷、慢性頸椎加速伸展性損傷、慢性石灰病(chronic lime disease)、矽乳房植入物的副作用、念珠菌病過敏性、GulfWar症候群、食物變態反應、左房室瓣脫垂和低血糖。
本文所用的術語「肌與骨骼疼痛」包括但不限於肌筋膜疼痛、創傷引發的疼痛和慢性區域性疼痛症候群。
本文所用的術語「肌筋膜疼痛」包括但不限於顳-下頜關節病(TMJ)和伴有或不伴有慢性疲勞症候群的纖維肌痛(fibromyalgia)。用於本發明的術語「纖維肌痛」包括但不限於由American College ofRheumatology(ACR)classificaion(Wolf F等，The American College ofRheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalia:Report ofthe Multicenter Criteria Committee.Arthritis Rheum 33:160-172；1990)中定義的疼痛。纖維肌痛是一種臨床症候群，其特徵為慢性肌痛、強直、疲勞、非恢復藥性睡眠和局部化的觸痛點。纖維肌痛的ACR標準是1)在所有4個象限和中軸骨骼中廣布的疼痛，持續時間超過至少3個月；和2)在指壓(digital pressure)檢查中在18個觸痛點中的11個或11個以上的點疼痛。
用於本發明的「疼痛性糖尿病神經病」是在神經損傷後作為糖尿病併發症繼發的疼痛。糖尿病中的神經損傷至少部分是由於血流減少和高血糖水平引起的。某些糖尿病患者不發生神經病，而其它患者可能相對早地發生該疾病。糖尿病性神經病可以分為涉及一個或多個病灶部位的單神經病和全身性的多神經病，所述多神經病可以是擴散的、對稱的，通常主要涉及感覺方式[Merrit’s Textbook of Neurology，第9版，L.P.Rowland編輯，Williams and Wilkins,1995，第669頁]。糖尿病性神經病的表現可以包括植物性神經的機能障礙，導致包括心臟、平滑肌和腺體在內的生命功能的調節障礙。低血壓、腹瀉、便秘和性無能也由植物性神經引起。腦神經病可以影響視覺。感覺神經病影響將來自皮膚和其它感覺器官的感覺信息傳送至大腦的神經。對機體部分或區域的觸、壓、振動和溫度的感覺喪失，可能由感覺神經病引起。糖尿病性神經病有時伴隨著疼痛，但不總是伴隨著疼痛。疼痛性糖尿病神經病往往分階段發展。早期，在神經末端區、特別是在植物性神經病或感覺神經病的情況下在足部、或在腦神經病的情況下在面部和眼周圍，可能注意到間歇性疼痛和麻刺感。在隨後的階段中，疼痛更強和經常發生。最後，當某一區域疼痛感覺喪失時，發生為無痛神經病，由於沒有疼痛作為損傷的指示，這大大增加嚴重組織損傷的風險。
術語「內臟疼痛」包括但不限於與刺激性腸症候群(IBS)有關，伴有或不伴有慢性疲勞症候群(CFS)、炎性腸病(IBD)和間質性膀胱炎的頭痛。
用於本發明的術語「血管疼痛」是「由一種或多種以下病理生理因素產生的疼痛(a)組織的不當灌注，結果是暫時或連續的局部缺血，諸如在運動期間發生在肢體肌肉中的局部缺血、產生休息疼痛的皮膚局部缺血和內臟(例如心臟或胃腸道)局部缺血；(b)繼發性變化，例如在皮膚或腹部內臟中的潰瘍或壞疽；(c)大血管血管大小的突然變化或加速變化，例如動脈瘤發生的變化；(d)主動脈破裂，結果是血液溢出，刺激腹膜壁層或胸膜壁層中的感受傷害纖維；(e)由於動脈內注射動脈內皮的嚴重刺激物而引起強痙攣；和(f)靜脈血回流的損害，結果是迅速擴張筋膜隔室的大量水腫」。(J.J.Bonica等，The Management ofPain第1卷(第2版)，Philadelphia:Lea & Febiger,1990)。實例包括但不限於閉塞性動脈硬化、閉塞性血栓脈管炎、急性動脈閉合、栓塞、先天性動靜脈瘤、血管痙攣性疾病、Raynaud病、手足發紺、急性靜脈閉合、血栓靜脈炎、靜脈曲張和淋巴水腫。
術語「關節炎性疼痛」包括但不限於骨關節炎、類風溼性關節炎、關節強硬性脊椎炎、Reiter症候群、牛皮癬性關節病、痛風、假痛風、傳染性關節炎、腱炎、粘液囊炎、骨損害和關節軟組織炎症。
用於本發明的「傷害感受性疼痛」是由刺激傷害感受傳入的組織損害過程引起的疼痛，或是由傷害感受器延長的興奮引起的疼痛。由傷害感受性疼痛引起的持久性疼痛可以是由於傷害感受器的持久有害刺激或其敏化或這兩者引起的，或它們可以由這些因素引起並由其持久性、各種反射機制和其它因素而延長。
本文所用的術語「痛覺」是指探測有害刺激的神經機制。痛覺涉及兩個步驟外周神經末梢傳導有害刺激，和將這些信號傳遞至中樞神經系統。
本發明可用於治療傷害感受性疼痛或由傷害感受和神經病病因組合引起的疼痛。最好是待治療的疼痛是傷害感受性疼痛。
本領域技術人員也相信，中樞敏化(central sensitization)導致持久性疼痛的表現。本文所用的術語「中樞敏化」定義為脊柱神經元的過度興奮性。
度洛西汀即N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺通常作為鹽酸鹽和作為(+)對映體給予。首先由美國專利第4,956,388號提出，表明其在抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素吸收方面的高效力。本文所用的術語「度洛西汀」是指所述分子的任何酸加成鹽或游離鹼。
度洛西汀是一種安全的藥物，由於其安全性提高，將其用於治療持久性疼痛是一種優越的療法。與用於治療持久性疼痛的其它類似藥物的限制性副作用不同，該化合物特別具有選擇性，除了對去甲腎上腺素和5-羥色胺加工的作用外，其生理效應即使有也是很小的，因此沒有副作用和不想要的活性。而且，如下所述，它在相對低的劑量下有效，可以安全和有效地每日給予1次。因此，完全避免了由於多次給予患者產生的困難。
度洛西汀用於治療持久性疼痛的有效量範圍為約1mg/天至約200mg/天。優選的成人劑量範圍為約40-150mg/天，更優選約60-120mg/天。每個患者的最佳劑量與通常所作的，必須由負責該病例的醫師確定，需考慮患者的體型、患者需要的其它藥物、持久性疼痛的嚴重程度和患者的所有其它情況。
由於度洛西汀容易口服吸收，僅需要給予1次/天，因此幾乎沒有或沒有理由以非口服的其它方式給予。它以純淨、穩定的晶體形式生產，因此易於以通常的口服藥物形式配製，諸如片劑、膠囊、懸浮劑等。可應用藥物學家通常的方法。如果在特定的情況下有任何理由，則可以有用地以其它藥物形式給予，所述藥物形式例如但不限於注射液、緩釋型注射(depot injection)、栓劑等，這些是藥物學家眾所周知的並且是理解的。然而，基本上總是優選以片劑或膠囊給予度洛西汀，並推薦這些藥物形式。
如專利第5,508,074號(其通過引用結合到本文中)公開的優選的度洛西汀腸溶製劑是丸劑，包含a)包含度洛西汀和一種藥學上可接受的賦形劑的核心；b)任選的分離層；c)腸溶衣層(enteric layer)，包含羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鹽(HPMCAS)和一種藥學上可接受的賦形劑；d)任選的面層(finishing layer)。以下實施例表明優選的這種製劑的製備。
實施例
10 mg度洛西汀基質/膠囊材料清單珠粒蔗糖-starch nonpareils 20-25目60.28mg度洛西汀層
度洛西汀11.21 mg
羥丙基甲基纖維素3.74 mg分離層
羥丙基甲基纖維素2.51 mg
蔗糖5.00 mg
滑石粉，500目 10.03 mg腸溶衣層
HPMCAS,LF級，Shin-Etsu Chemical Co.,25.05mg
Tokyo,Japan
檸檬酸三乙酯5.00 mg
滑石粉，500目 7.52 mg面層
羥丙基甲基纖維素8.44 mg
二氧化鈦2.81 mg
滑石粉 微量
141.60 mg
通過將度洛西汀懸浮於4％w/w的羥丙基甲基纖維素水溶液中，並用MS-1 2型CoBall磨(Fryma Mashinen AG,Rheinfelden，瑞士)碾磨所述懸浮液，製備度洛西汀層。配有Wurster柱的流化床乾燥器用來製備該製品，批料大小為1.0kg。從也溶解了蔗糖的4％w/w羥丙基甲基纖維素水溶液加分離層。
為了製備腸溶衣懸浮液，將純水冷卻至10℃，加入土溫 80、檸檬酸三乙酯和矽氧烷乳液，將其分散或溶解。然後加入HPMCAS和滑石粉，攪拌直至獲得均勻，通過加入氫氧化銨將HPMCAS完全中和，直至製成所述聚合物溶液。向該懸浮液中加入0.5％w/w羧甲基纖維素水溶液並充分混合。在包衣過程中將腸溶衣懸浮液保持在20℃。然後將腸溶衣懸浮液以噴灑速率約15ml/min加入在Wurster柱中部分完成的丸劑，保持入口空氣溫度約50℃。當腸溶衣懸浮液完全加入時，將製品在Wurster中於50℃乾燥，然後在乾燥房中在盤上於60℃乾燥3小時。然後塗上面層，面層由含有二氧化鈦和丙二醇作為增塑劑的4.5％w/w羥丙基甲基纖維素溶液組成。在流化床乾燥器中將丸劑完全乾燥，然後填充入3號明膠膠囊中。
實施例Ⅰ
採用熟知的「福馬林試驗」，證實度洛西汀治療持久性的傷害感受性疼痛的鎮痛效應。福馬林試驗是可以導致中樞敏化的組織損傷誘導的持久性傷害感受激活的模型。(Shibata,M.,Ohkubo,T.,Takahashi,H.和Inoki,R.,「修改的福馬林試驗特徵性雙相疼痛反應」Pain(1989)38:347-352；和 Tjolsen,A.,Berge,O.G.,Hunskaar,S.,Rosland,J.H.和Hole,K.,「福馬林試驗方法評價」Pain(1992)51:5-17)。度洛西汀對在大鼠中福馬林誘導的舔爪行為的影響，作為持久性傷害感受激活的一種指標來研究。在該試驗中，在大鼠後爪背部外側表麵皮膚下注射福馬林，引起自發的C纖維傳入活動的立即的強烈增強。這種激活引起指示疼痛的清楚的可定量的行為，諸如舔、退縮、搖動或咬所注射的爪子。對福馬林的行為反應是雙相的，在短暫的早期後，是延長的強直反應，或是持久性傷害感受激活後期。目前認為，引起後期反應例如疼痛傳遞神經元的中樞敏化的機制產生各種類型的持久性疼痛。
在研究之前，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles River,Portage,MI)保持在恆溫和光(12小時光照/12小時黑暗)下4-7天。在實驗當天之前，動物在任何時候均可自由得到食物和水。
在特製的大小為25×25×20cm(長×寬×高)的Plexiglas盒中進行福馬林試驗。置於盒子背面的鏡子使得可以無阻礙地觀察注射福馬林的爪子。在試驗前，讓大鼠在單獨在小隔間中適應環境至少1小時。所有試驗均在08:00至14:00進行，實驗室溫度保持在21-23℃。在注射福馬林之前，給予試驗化合物30分鐘或60分鐘。將福馬林(50μl5％鹽溶液)用27號針皮下注射到右後爪背部外側表面。在注射福馬林後立即開始觀察。通過以5分鐘間隔記錄注射福馬林的爪子舔爪事件的次數和每次舔爪事件持續的秒數，定量測定福馬林誘導的疼痛。在注射福馬林後進行50分鐘的這些記錄。在試驗後，給予過量的CO2處死動物。(Euthanasia protocol,Eli Lilly Animal Useand Care Committee)。
按照Coderre等，1993b和Abbott等，1995的方法(Coderre T.J.,Fundytus,M.E.,Mckenna J.E.,Dalal S.和Melzack R.「福馬林試驗行為疼痛等級評定的加權記錄方法的驗證」Pain(1993b)54:43-50；和Abbott F.V.,Franklin K.B.J.和Weasbrook R.F.「福馬林試驗大鼠中第一期和第二期疼痛反應的記錄特性」Pain(1995)60:91-102)。以秒計舔爪時間總和為0-5分鐘被認為是早期，而後期舔爪時間總和為15-40分鐘。
數據以平均值和平均值的標準誤(±SEM)表示。通過一種方差分析(ANOVA)評價數據，通過Tukey檢定和用於雙邊比較的Dunnett「t」檢定分析合適的對比。*(i.p.)腹膜內**(p.o.)口服***與載體對照組相比，顯著性差異，p＜0.05
如上所述，度洛西汀以依賴於劑量的方式阻斷對福馬林的晚期反應。這些結果證明，度洛西汀有效治療持久性的傷害感受性疼痛。
實施例Ⅱ
用眾所周知的轉杆(rotorod)試驗，研究度洛西汀在鎮痛劑量下誘導共濟失調或神經肌肉效應的傾向。
在研究之前，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles River,Portage,MI)保持在恆溫和光(12小時光照/12小時黑暗)下4-7天。在實驗當天之前，動物在任何時候均可自由得到食物和水。
採用連接IBM PC計算機的自動加速轉杆(Omnitech ElectronicsInc.,Columbus,OH)。為了訓練和測試，將設定轉杆在5秒加速至17r.p.m.，並保持該速度40秒。在藥物試驗當天之前，給大鼠進行3次訓練試驗，以學習轉杆上保持姿勢。第二天，在對於i.p.組在給予藥物或化合物後30分鐘和80分鐘時，對於p.o.組，在給予藥物或化合物後60分鐘和110分鐘時，進行轉杆測試。保持姿勢且不從轉杆上跌落的動物的最大記錄為40秒。
用JMP統計學程序分析所有數據。數據以平均值和平均值的標準誤(±SEM)表示。通過一種方差分析(ANOVA)評價數據，通過Tukey檢定和用於雙邊比較的Dunnett「t」檢定分析合適的對比。*(i.p.)腹膜內**(p.o.)口服
如上所述，在引起鎮痛的劑量下，度洛西汀在轉杆試驗中未表現出共濟失調或神經肌肉效應。
實施例Ⅲ
採用眾所周知的涉及坐骨神經部分結紮的「Seltzer模型」，證明度洛西汀治療神經病性疼痛的鎮痛效應。(Seltzer,Z.,Dubner,R.和Shir,Y.，「通過部分坐骨神經損傷在大鼠中產生的神經病性疼痛病症的新的行為模型」Pain,43(1990)205-218)。該模型模擬灼痛的主要臨床症狀，這是痛覺過敏和異常性疼痛的快速發作。
將來自Harlan(Indianapolis,IN)、重135-155g年輕的雄性成年Sprague Dawley大鼠以3-4隻一組，置於有軟床塑料籠中，光周期為12/12h光/黑暗。將大鼠以伏臥位置於氣體異氟烷麻醉下。如Seltzer等，1990所述，在左大腿上部進行手術。通過用小牽開器分離坐骨神經上的肌肉，小心地暴露坐骨神經。用4.0絲質縫線，在遠離後二頭肌-半腱神經分叉點的視界處，緊緊結紮該神經背側1/3至1/2。按照動物方案程序，將傷口部分縫合好。然後讓動物恢復並放回其籠中。在終止氣體麻醉後30分鐘內，大鼠從外科手術中恢復，足以重新開始正常活動。
在從手術中恢復後24小時開始，用施加於手術的爪表面以及對側爪表面的von Frey絲，分析後爪的疼痛敏感性。在該方法中，測量對正常的無害機械刺激反應的強烈縮足反應。(Kim,S.H.和Chung,J.M.,「一種通過在大鼠中的區段脊柱神經結紮產生的外周神經病的實驗模型」Pain,50(1992)355-363)。用不同彎曲力(相當於1-15g的力的克數範圍)的yon Frey絲施加無害機械刺激。將大鼠置於具有金屬網底板的有機玻璃盒中，將von Frey絲施加在所述足的足底表面。與足底表面垂直用von Frey絲施加足以引起略微抵抗所述爪的力，對每隻後爪保持2-3秒。如果所述爪突然退縮，則記錄陽性反應。對所述絲反應引起縮足的閾值(力的克數)以反應(g)表示，得到該閾值的計算基於Dixon,W.J.的方法(實驗觀察的有效分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20:441-462,1980)。用弱(4.3nM)和強(5.18nM)的von Frey絲刺激正常的人皮膚，分別引起弱觸感和壓力感。因此，對這些無害機械刺激反應引起強烈縮足反應的感覺閾值的顯著改變，是由於神經結紮是產生機械的異常性疼痛。將反應(g)(機械刺激)對藥物或載體的試驗劑量作圖。手術一側的爪產生機械的異常性疼痛，而未手術的對側保持正常，並且用作對照。
用JMP統計學程序分析所有數據。數據以平均值和平均值的標準誤(±SEM)表示。通過一種方差分析(ANOVA)評價數據，通過Tukey檢定和用於雙邊比較的Dunnett「t」檢定分析合適的對比。腹膜內(i.p.)*或口服(p.o.)**和亞慢性口服給予度洛西汀連續4天，每日1次；***與載體對照組相比，顯著性差異，p＜0.05
如上所述，在急性或亞慢性系統給藥後，度洛西汀減弱了在部分結紮坐骨神經後產生的異常性疼痛。這些結果證明，度洛西汀有效地治療神經病性疼痛。
權利要求
1．治療持久性疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
2．權利要求1的方法，其中所述持久性疼痛是傷害感受性疼痛。
3．治療慢性緊張性頭痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
4．治療纖維肌痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
5．治療與糖尿病性神經病有關的疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
6．治療與軀體病樣精神障礙有關的疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
7．度洛西汀用於生產治療持久性疼痛的藥物的用途。
8．度洛西汀用於生產治療慢性緊張性頭痛的藥物的用途。
9．度洛西汀用於生產治療纖維肌痛的藥物的用途。
10．度洛西汀用於生產治療與糖尿病性神經病有關的疼痛的藥物的用途。
11．度洛西汀用於生產治療與軀體病樣精神障礙有關的疼痛的藥物的用途。
12．度洛西汀用於治療持久性疼痛的用途。
13．度洛西汀用於治療慢性緊張性頭痛的用途。
14．度洛西汀用於治療纖維肌痛的用途。
15．度洛西汀用於治療與糖尿病性神經病有關的疼痛的用途。
16．度洛西汀用於治療與軀體病樣精神障礙有關的疼痛的用途。
17．權利要求1-16中任一項的方法，其中度洛西汀為(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽。
全文摘要
用N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺治療持久性疼痛的方法。
文檔編號A61P25/06GK1316904SQ99810830
公開日2001年10月10日 申請日期1999年9月10日 優先權日1998年9月15日
發明者D·J·戈爾茨坦, S·延加, R·M·A·西蒙斯 申請人:伊萊利利公司