艾替卡韋藥物組合物及其用途的製作方法

2023-05-02 20:21:56 3

專利名稱：艾替卡韋藥物組合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明屬製藥領域，涉及一種抗病毒的複方藥物,具體涉及艾替卡韋藥物組合物及 其抗B肝病毒用途。 背聚技術
B型肝炎是一種嚴重危害人民生命健康的傳染病，流行範圍廣、發病率高是其他傳 染病所不能比擬的。據有關報導，亞洲、非洲及南歐地區人群中B型肝炎病毒攜帶者髙
達15%,據統計僅在歐洲每年新增加的B型肝炎病人就有100萬，中國更是B肝病毒的 高發區。有關研究現已證實B型肝炎與肝硬化、原發性肝癌等密切相關。全世界每年約 有100-200萬人死於HBV引起的肝癌。病毒性B型肝炎長期以來一直是難以治癒的傳染 性疾病，在諸多治療方案中，針對病因實施抗病毒療法是一個重要方向。幹擾素是首先 獲得廣泛認可的抗病毒藥物，也是目前治療B肝首選藥物，但僅30% 40%的B肝患者 有長期效果，且所述幹擾素價格昂貴。1998年推出的拉米夫定(3TC， H印todin)成 為第一個口服有效的治療慢性B型肝炎的核苷類藥物，而後阿德福韋也獲得上市許可， 但所述兩藥物經觀察，都出現了耐藥性和停藥以後病毒的反跳的情況。2005年3月29 曰，Bristol Myers Squibb公司的艾替卡韋(Entecavir)被FDA批准為又一個新的治 療慢性B型肝炎的核苷類藥物，根據臨床試驗，給慢性B型肝炎病毒感染的病人每曰口 服EntecavirO.l、 0.5、 1.0、劑量，無論以前是否使用過其他它抗病毒藥物，其在降 低病人體內病毒負荷和抑制病毒複製方面的作用都要比劑量為100毫克的拉米夫定強。 然而，對於一些拉米夫定治療失敗的病人，使用艾替卡韋的劑量要加大，在經過兩年的 治療試驗後，發現有10%的病人出現了耐藥。所以，核苷類藥物長期使用後出現的毒性， 耐藥性和停藥以後病毒的反跳相當髙等問題是一個尚未解決的難題。
中藥在治療B肝患者中已漸顯示其獨特的優勢,隨著人們對中藥中有效成分的深入 研究，發現不少中藥的有效成分既具有抗B肝病毒的作用，又具有抗肝壞死、肝纖維化、 及促進肝細胞修等復保肝作用，且在臨床上，可以看到這些中藥改善病人的肝炎症狀和 修復肝功能，又能增強機體的免疫功能。但是，迄今為止，單味中藥的抑制病毒的短期 效果還是不能與艾替卡韋相比擬。尋找有效的抗B肝病毒的中藥極其製劑成為本領域的 研究熱點。

發明內容
本發明的目的是提供一種具有抑制病毒、保肝護肝及免疫調節功能的中藥組合物。
具體涉及艾替卡韋藥物組合物。
本發明的進一步目的是提供上述藥物組合物的抗B肝病毒的用途。 本發明將現有臨床使用的療效較好的中藥的有效活性成分(或單體)與式(I )結
構的艾替卡韋(Entecavir)組合製成藥物組合物，使之同時具有抑制病毒、保肝護肝
及免疫調節功能。
艾替卡韋(Entecavir), [IS-(I a ， 3a , 4e )]-2-氨基-1, 9-二氨-9-[4-羥基-3_ (羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6—嘌呤-6-酮formula see original document page 5本發明的目的通過下述技術方案實現，
1、 將艾替卡韋與一個或多個中藥材中分離提取的單體化合物按1:10至1 :200 的比例(w/w)混合為均勻的組合物，然後將該組合物與藥物輔料混勻，按常規方法制 成口服製劑；包括片劑、顆粒劑、膠囊、粉劑或口服液。
2、 進行體外和鴨B肝動物模型試驗，結果顯示，所述的艾替卡韋藥物組合物有 明顯的抗B肝病毒的藥效，同時顯示了良好的保肝和護肝作用。
所述藥物輔料為賦形劑、填充劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑、粘合劑和/或潤 滑劑，分別起到維持片重、片形、崩解、增溶、粘合、著色、潤溼或矯味作用。
所述的填充劑為微晶纖維素、微分化矽酸、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄 糖、澱粉、預膠化澱粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、輕質氧化鎂及其混合物,其中優選 微晶纖維素、乳糖與甘露醇。
所述的崩解劑可選交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱 粉或低取代羥丙基纖維素用其混合物。
所述的增溶劑包括泊洛沙姆(聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物)、吐溫類、司盤類、十 二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、二已基琥珀 酸磺酸鈉、十二垸基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、P-環糊精和 羥丙基P-環糊精。
所述助溶劑包括煙醯胺，苯甲酸、苯甲酸鈉及其混合物。
所述的甜味劑為天冬醯苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷、雙氫査耳 兩及其混合物。
所述的粘合劑與潤滑劑為澱粉漿、聚維酮膠漿、羥丙甲纖維素膠漿、甲基纖維素 (鈉)膠漿、羧甲基纖維素(鈉)膠漿、水或乙醇及其混合物。
本發明所述的中藥材涉及人參、大棗、大黃、三七、山豆根、女貞子、水飛薊、 水齊、木瓜、地黃、紅花、當歸、決明子、ffl基黃、龍膽草、甘草、北沙參、雲芝、五 味子、丹參、烏梅、白朮、白花蛇舌草、冬蟲夏草、補骨脂、麥冬、赤芍、蘆薈、靈 芝、苦味葉下珠、佛手、連翹、陳皮、沙棘、板藍根、鬱金、虎杖、澤瀉、苦參、垂盆 草、金銀花、魚腥草、金錢草、敗醬草、貫中、厚樸、茵陳、枸杞子、枳實、胡黃連、 穿心蓮、茯苓、梔子、桃仁、黃連、黃芪、黃芩、甜瓜蒂、青葉膽、柴胡、夏枯草、、 黨參、蒲公英、薏苡仁、墨旱蓮、紫河車、豬苳、淫羊紫、黃柏、黃精、山楂、野菊花、 牛膝和老糖草。
具體涉及中藥材其中的有效活性成分(或單體)，例如水飛薊素及其衍生物、 甘草酸及其衍生物、苦參鹼和氧化苦參鹼、垂盆草苷、齊墩果酸、胡蘆素B和E、五 味子酯、烏索酸、黃芩苷和丹酷酸B鎂鹽。
本發明涉及的各種中藥材中分離提取的單體化合物均已上藥典，符合藥典所規定 標準，並可市購。
本發明艾替卡韋藥物組合物經初步實驗結果顯示，將成為更安全有效的治療乙型 肝炎的藥物，具有極其廣闊的應用前景和深遠的社會效益
具體實施例方式
實施例1艾替卡韋水飛薊素及其衍生物的組合物
將艾替卡韋與水飛薊素及其衍生物(從菊科植物水飛薊Silybum marianum L. Gaertn 中提取)以一定的比例混合，製成組合物。 進行鴨B肝模型試驗，結果顯示，有明顯的抑制DHBV效果，給藥第10天D冊VDNA
被抑制達80%,肝臟病理切片顯示水腫明顯減輕；
經多種動物實驗性肝損傷試驗，結果顯示，上述藥物組合物對實驗性肝損傷有保護 作用，能對抗肝細胞的壞死和減輕脂肪變性，使肝細胞內線粒體和內質網的損傷恢復。 實施例2、艾替卡韋甘草酸及其衍生物的組合物
將艾替卡韋與甘草酸從豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch或Glycyrr -hiza Glabra的乾燥根莖提取)以一定的比例混合，得到組合物，進行鴨B肝模型 試驗，結果顯示，動物實驗顯示其抗B肝病毒作用強。該組合物對實驗動物大鼠肝損 傷的模型有保護作用，可降低ALT，減輕組織學病變，且對實驗動物較深的黃疽也有 明顯改善。
實施例3、艾替卡韋苦參鹼和艾替卡韋氧化苦參鹼組合物
將艾替卡韋與苦參鹼和氧化苦參鹼(從苦參Sophorae flavescentis Ait，苦豉 Sophora alopecuroids L和山豆根Sophorae tonkinensis Gapnep中提取)以一定的 比例混合製成組合物。經體外H印Ga 2.215細胞試驗，給藥10天可抑制冊sAg 80.5%, 抑制朋eAg68.0^經鴨B肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV-DNA效果，給藥第10 天DHBV DNA被抑制達70 i以上，經大鼠四氯化碳，氨基半乳糖，乙醇等所致肝細胞 損傷和肝纖維化，血清膽紅素90%恢復正常，ALT809t下降，特別對退黃疽有極好的療 效。
實施例4、艾替卡韋垂盆草苷組合物
將艾替卡韋與垂盆草苷(從景天科Sed咖sarmentos咖Buge的全草提取)以一定 的比例混合製成複合物，經鴨B肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果，給藥第IO 天DHBV DNA被抑制達7戰以上，在實驗肝損傷的模型中，可見降低轉氨酶和保護肝 損傷的作用。
實施例5、艾替卡韋齊墩果酸組合物
將艾替卡韋與齊墩果酸(OleanolicAcid)(從女貞子Ligustr咖lucidum Ait提 取)以一定的比例混合製成複合物。經體外試驗，抑制HbeAg達8096以上，對四緘化 碳引起的動物急性和慢性肝損傷有明顯的保護作用，可使ALT和AST下降，體症、肝 壞死和間質炎症反應減輕，阻止纖維化形成，促進肝細胞的再生，
實施例6、艾替卡韋胡蘆素B和E組合物
將艾替卡韋與胡蘆素B和E(Cucurbitacin B、E)(從葫蘆科植物甜瓜Cuc咖ismelo L提取)以一定的比例混合製成組合物。經鴨B肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV
果，可使大鼠的四氣化碳實驗性肝損傷減輕，抑制纖維化形成，使血清內ALT下降。 實施例、艾替卡韋五味子酯組合物
將艾替卡韋與五味子酯(從五味子schisandrachinensis Turcz。
Baill提取) 以一定的比例混合製成組合物。經鴨B肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果系， 對四試化碳實驗性肝損傷有明顯的改善作用，可使壞死減輕，核糖核酸和糖原含量增 多。
實施例8、、艾替卡韋烏索酸組合物
將艾替卡韋與烏索酸(UrsclicAcid)(從山植Crataegus pinnatifidaBge提取) 以一定的比例混合製成組合物。經鴨B肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果，對 四拔化碳引起的急性肝損傷大鼠血清SGPT及肝甘油二酯明顯降低，血清甘油三酯和 肝糖原含量增加，並明顯減輕肝細胞變性，壞死。
實施例9、艾替卡韋黃芩苷組合物
將艾替卡韋與黃芩苷(從黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi的乾燥根提取) 以一定的比例混合製成組合物。經鴨B肝模型試驗顯示有明顯的抑制DHBV效果，對 藥物引起的實驗動物肝損傷有保護作用，可調節細胞色素P450的水平，增加肝勻漿 中MDA和GSH的含量，明顯減輕肝細胞的變性和壞死，且有良好的抗氧化作用。
實施例10、艾替卡韋丹酚酸B鎂鹽組合物
將艾替卡韋與丹酚酸B鎂鹽(從丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的乾燥根及根 莖提取)。以一定的比例混合製成組合物。經鴨B肝模型試驗顯示有明顯的抑制D冊V 效果，對藥物引起的實驗動物肝損傷有保護作用，明顯減輕肝細胞的變性和壞死。
權利要求
1、艾替卡韋藥物組合物，其特徵是由式(I)結構的艾替卡韋和一個或多個中藥材提取的單體化合物及藥物輔料組成
2、 按權利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的艾替卡韋與 中藥材中分離提取的單體化合物按1:10至1 :200的比例(w/w)混合。
3、 按權利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的中藥材選自 人參、大冬、大黃、三七、山豆根、女貞子、水飛薊、水芹、木瓜、地黃、紅花、 當歸決明子、田基黃、龍膽草、甘草、北沙參、雲芝、五味子、丹參、烏梅、白 術、白花蛇舌草、冬蟲夏草、補骨脂、麥冬赤芍、蘆薈、靈芝、苦味葉下珠、 佛手、連翹、陳皮、沙棘、板藍根、鬱金、虎杖、澤瀉、苦參、垂盆草、金銀花、 魚腥草、金錢草、敗醬草、貫中、厚樸、茵陳、枸杞子、枳實、胡黃連、穿心蓮、 茯苳、梔子、桃仁、黃連黃芪、黃芩、甜瓜蒂、青葉膽、柴胡、夏枯草、、黨參、 蒲公英、蕙苡仁、墨旱蓮、紫河車、豬苓、淫羊蜜、黃柏、黃精、山楂、野菊花、 牛膝或老鵝草。
4、 按權利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的藥物輔料選自 賦形劑、填充劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑、粘合劑和/或潤滑劑。
5、 按權利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的填充劑選自微 晶纖維素、微分化矽酸、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、澱粉、預膠化 澱粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣或輕質氧化鎂及其混合物。
6.按權利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的崩解劑選自交 聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、羥丙基澱粉或低取代羥丙基纖 維素其混合物。
7、按權利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的增溶劑選自泊 洛沙姆、吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鈉、十六烷基琉酸鈉、十八烷基硫酸鈉、 二辛基琥珀酸磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸 鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉或p-環糊精和羥丙基l3-環糊精。
8、按權利要求4所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的粘合劑與潤滑 劑選自澱粉漿、聚維酮膠漿、羥丙甲纖維素膠漿、甲基纖維素膠漿、羧甲基纖維 素膠漿、水或乙醇及其混合物。
9、按權利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物，其特徵是所述的藥物組合物的劑 型為口服給藥的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊、粉劑和/或口服液。
10、權利要求1所述的艾替卡韋藥物組合物在製備抗乙杯病毒藥物中的用途。
全文摘要
本發明屬製藥領域，涉及一種抗病毒的複方藥物，具體涉及艾替卡韋藥物組合物及其抗B肝病毒用途。本發明由艾替卡韋(Entecavir)，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H嘌呤-6-酮和一個或多個中藥材提取的單體化合物及藥物輔料組成。經體外和鴨B肝動物模型試驗，結果顯示，有明顯的抗B肝病毒的藥效，同時顯示了良好的保肝和護肝作用。所述的艾替卡韋藥物組合物將成為更安全有效的治療B型肝炎的藥物，具有極其廣闊的應用前景和深遠的社會效益。
文檔編號A61P31/00GK101112541SQ20061002937
公開日2008年1月30日 申請日期2006年7月25日 優先權日2006年7月25日
發明者馮美卿, 史訓龍, 珮 周, 孫智華, 戴培興, 李繼揚, 林國強, 海 黃 申請人:復旦大學