1-磷酸鞘氨醇受體調節劑及手性合成方法
2023-05-02 17:42:16 1
專利名稱：1-磷酸鞘氨醇受體調節劑及手性合成方法
技術領域：
本發明涉及作為I-磷酸鞘氨醇受體亞型I的激動劑的化合物、它們的合成方法及其它們的治療和/或預防應用的方法。
背景技術：
SlPyEDG1受體是G-蛋白偶聯受體(GPCR)，且是內皮細胞分化基因(EDG)受體家族的成員。EDG受體的內源性配體包括溶血磷脂類，如I-磷酸鞘氨醇(SlP)。同所有的GPCR一樣，受體的接合(ligation)通過G-蛋白(a，P和Y)的激活傳遞第二信使信號。小分子SlP1激動劑和拮抗劑的發展已經提供了對於SIPi/SIP-受體信號傳導系統的生理作用的了解。SlP1受體的激動幹擾淋巴細胞歸巢(lymphocyte trafficking),將它們隔離(sequestering)在淋巴結和其它二級淋巴組織中。這導致快速和不可逆的淋巴細胞減少，且這可能是因為淋巴內皮細胞和淋巴細胞本身的受體接合(Rosen等人，Immunol.Rev.，195 :160-177,2003)。淋巴細胞隔離的臨床上有價值的結果是將它們從周圍組織中的炎症和/或自身免疫反應視域中排除。還有報導稱SlP1的激動促進少突膠質細胞祖細胞的存活(Miron等人，Ann.Neurol. ,63 :61_71，2008)。這種活性與淋巴細胞隔離結合將在治療中樞神經系統的炎症和自身免疫疾病十分有用。
發明內容
本發明涉及適於用作SlP受體亞型1，SlP1,的激動劑的雜環化合物、其製備方法和應用方法，例如在治療由SlP1激活介導的病症(malcondition)中或者當醫療上需要(medically indicated) SlP1 激活時的應用。本發明的某些實施方式包括具有式I-R或I-S的結構的化合物，或其藥學上可接
受的鹽、酯、前藥、同系物、水合物或溶劑合物權利要求
1.一種具有式I-R或I-S的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、同系物、水合物或溶劑合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中，所述化合物具有通式I-R，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、同系物、水合物或溶劑合物的結構。
3.根據權利要求I所述的化合物，其中，所述化合物具有通式I-S，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、同系物、水合物或溶劑合物的結構。
4.根據權利要求1-3所述的化合物，其中，所述化合物為基本光學純的。
5.根據權利要求1-4所述的化合物，其中，如在用所述化合物5或14天的給藥後在大鼠體內測量的，所述化合物具有至少為5的治療指數，其中所述治療指數為在所述5或14天結束時實現肺與終末體重比增加小於或等於10%的劑量與實現50%的淋巴細胞減少的劑量的比率。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中，所述治療指數為至少10。
7.根據權利要求5所述的化合物，其中，所述治療指數為至少20。
8.根據權利要求5-7所述的化合物，其中，所述化合物的治療指數大於所述化合物的對映體的治療指數。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中，所述化合物的治療指數為所述化合物的對映體的治療指數的至少150%。
10.根據權利要求1-9所述的化合物，其中，Y為Cl。
11.根據權利要求1-9所述的化合物，其中，Y為CF3。
12.根據權利要求1-9所述的化合物，其中，Y為CN。
13.根據權利要求1-12所述的化合物，其中，X為-NR'R"。
14.根據權利要求1-12所述的化合物，其中X為-0R"，。
15.根據權利要求14所述的化合物，其中X為-0H。
16.根據權利要求14所述的化合物，其中X為-0C0-R1。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中，R1為CV3烷基。
18.根據權利要求13所述的化合物，其中R'為H。
19.根據權利要求13所述的化合物，其中R'為-COR1。
20.根據權利要求13所述的化合物，其中，R'為-SO2-R1t5
21.根據權利要求13所述的化合物，其中R"為H。
22.根據權利要求13所述的化合物，其中R"為-S02-R3。
23.根據權利要求13所述的化合物，其中，R"為任選地被I個或多個R2取代的Cy烷基。
24.根據權利要求13所述的化合物，其中，R"為-(CRaRb)n-R2;各Ra和各Rb獨立地選自H、羥基和甲基，或者連接到相同碳原子上的Ra和Rb —起形成氧代；以及n為O、1、2或3。
25.根據權利要求24所述的化合物，其中n為2。
26.根據權利要求25所述的化合物，其中，R2為-OH、-NH2,-NHR1,-N(R5R5)或-C00H。
27.根據權利要求22所述的化合物，其中，R3為任選地被I個或多個R2取代的Cy烷基。
28.根據權利要求22所述的化合物，其中Y為CN。
29.根據權利要求27所述的化合物，其中，R3為-C2H5-N(R5Rs)或-CH2-CO-N(R5Rs)。
30.根據權利要求28所述的化合物，其中，R3為C2H5-O-R^
31.根據權利要求12所述的化合物，其中，X為-NH-CO-N(R5Rs)。
32.根據權利要求I所述的化合物，其中，所述化合物選自化合物1-55
33.根據權利要求32所述的化合物，其選自化合物8、13、29、33、37和49
34.一種藥物組合物，其包含權利要求1-33中所述的化合物和合適的賦形劑。
35.一種藥物組合，其包含權利要求1-33中所述的化合物和第二藥物。
36.根據權利要求35所述的藥物組合，其中，所述第二藥物的醫用適應症為治療多發性硬化症、移植排斥或急性呼吸窘迫症候群。
37.權利要求1-33中任一項所述的化合物用於製備藥物的用途。
38.一種激活或激動I-磷酸鞘氨醇受體亞型I的方法，其包括使所述受體亞型I與有效量的權利要求1-33所述的化合物或權利要求34-35所述的組合物接觸的步驟。
39.根據權利要求38所述的方法，其中，所述的化合物激活或激動I-磷酸鞘氨醇受體亞型I達到高於所述化合物激活或激動I-磷酸鞘氨醇受體亞型3的程度。
40.根據權利要求38所述的方法，其中，所述I-磷酸鞘氨醇受體亞型I在活的哺乳動物體內處理。
41.一種治療患者的醫療上需要I-磷酸鞘氨醇受體亞型I的激活或激動的病症的方法，該方法包括以足以為患者提供有益效果的頻率和持續時間向患者施用有效量的權利要求1-33所述的化合物。
42.根據權利要求41所述的方法，其中，相對於SlP受體的其它亞型選擇性激活或激動SlP亞型I受體是醫療上需要的。
43.根據權利要求41或42所述的方法，其中，所述病症包括多發性硬化症、移植排斥、急性呼吸窘迫症候群、潰瘍性結腸炎、流感、克羅恩氏病或成人呼吸窘迫症候群。
44.一種用於合成包含在四氫萘部分六元飽和環中具有手性碳的四氫萘部分的化合物的方法，其中，所述化合物是關於所述手性碳對映體富集的，所述方法包括如下步驟 (i)提供包含四氫萘部分的化合物，其中所述四氫萘部分的六元飽和環中需要手性取代的環碳在該碳上被氧代取代； (ii)使這一化合物與手性試劑反應以在之前連接氧代基團的四氫萘部分的碳處形成手性中心。
45.根據權利要求44所述的方法，其中所述手性試劑為RuCl(對異丙基甲苯)[(R，R) -Ts-DPEN]或 RuCl (對異丙基甲苯)[(S，S) -Ts-DPEN]。
46.根據權利要求44-45所述的方法，其中，在步驟(i)中提供的所述包含四氫萘部分的化合物與手性試劑接觸以在步驟(ii)中形成式VI-R或VI-S的化合物
47.根據權利要求46所述的方法，其中Z為-CN。
48.根據權利要求46和47所述的方法，其中，所述方法進一步包括通過用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)處理式VI-R或VI-S化合物使之前連接氧代基團的位於四氫萘部分六元飽和環中的手性碳的手性構型翻轉而形成式VII-S或VII-R的疊氮基四氫萘的步驟
49.根據權利要求48所述的方法，其中Z為-CN，且所述方法進一步包括以下步驟通過(a)使VII-R或VII-S的中間體與保護劑反應並然後使所得保護形式的式VII-R或VII-S中間體與羥胺或鹽酸羥胺反應以在已經連接Z的苯基碳上形成羥基脒，該反應所得的化合物具有式VIII-R或VIII-S
50.根據權利要求49所述的方法，式IX-R或IX-S的化合物具有如下結構
51.根據權利要求49-50所述的方法，其中，所述偶聯劑為包含羥基苯並三唑(HOBt)和I-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)的混合物。
52.根據權利要求44-51所述的方法，其中，在步驟⑴中提供的化合物為
53.根據權利要求42-52所述的方法，其中所得的包含在四氫萘部分六元飽和環中具有手性碳的四氫萘部分的化合物的對映體富集為至少90 %。
54.根據權利要求53所述的方法，其中，所得的化合物對映體富集為至少95%。
55.根據權利要求54所述的方法，其中，所得的化合物對映體富集為至少98%。
56.根據權利要求55所述的方法，其中，所得的化合物對映體富集為至少99%。
57.—種選自如下化合物中的化合物
58.一種用於合成包含在四氫萘部分六元飽和環中具有手性碳的四氫萘部分的化合物的方法，其中所述化合物相對於所述手性碳是對映體富集的，所述方法包括提供權利要求57所述的化合物的步驟。
59.根據權利要求58所述的方法，其中，所述包含在茚滿部分的五元環中具有手性碳的茚滿部分的化合物為式IX-R或XI-S的化合物
60.根據權利要求59所述的方法，其中，所述式IX-R或XI-S的化合物為權利要求1-33所述的化合物。
全文摘要
本發明提供了選擇性調節1-磷酸鞘氨醇受體的化合物，其包括調節S1P受體亞型1的化合物。本發明提供了這樣的化合物的手性合成方法。本發明還提供了與醫療上需要1-磷酸鞘氨醇受體的調節的疾病、病症或障礙的治療或預防相關的包含本發明的化合物的組合物的用途、治療或預防方法以及製備方法。
文檔編號A61K31/41GK102724880SQ201080061143
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月15日 優先權日2009年11月13日
發明者A·R·耶格爾, E·布拉瑪查理, E·馬丁伯勒, M·F·貝姆, M·穆爾加尼, 田宮淳子, 黃黎明 申請人:瑞塞普託斯公司