3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2,5-二雜雙環[2.2.1]庚烷及製備方法
2023-07-06 04:09:46 2
專利名稱：3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2,5-二雜雙環[2.2.1]庚烷及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二雜雙環[2. 2. 1]庚烷及製備方法，特別是3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷與3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷及製備方法。
背景技術：
2，5-二雜雙環[2.2. 1]庚烷類化合物是一類結構較特殊的分子，可將關鍵的藥效團單元有效連接整合到其剛性結構中，形成具有特殊空間構型/構象的分子，從而能匹配生物體內不同生物大分子的空間結構，產生不同的生物活性或效用，如將2，5_ 二雜雙環 [2.2. 1]庚烷連接到鎮痛藥喹諾酮類化合物中，具有良好的鎮痛活性(J.Med. Chem. ；31 ； 1988 ； 1598-1611)。目前，文獻報導的2，5-二雜雙環[2.2.1]庚烷的合成基本都是圍繞橋環的相對構型以及氮上取代化合物的製備。對於橋環上有取代基化合物的合成報導則很少，只有文獻(J. Med. Chem. ；35 ； 1992 ；2898-2909)報導過3位甲基取代衍生物的製備以及文獻(Eur. J. Org. Chem. ；18 ；2005 ；3987-3993)介紹過3位正丙基取代衍生物的製備。3位取代基的引入可增加2，5_二雜雙環[2. 2. 1]庚烷結構的柔性以及化合物的脂溶性，同時增加分子的多樣性。本發明在2，5- 二雜雙環[2. 2. 1]庚烷的3位引入三氟甲基，以期改變分子結構的電子效應以及空間效應來達到改善其類藥性質的目的，並提供了這類新型化合物的合成方法。同時有效解決了目前二雜雙環[2. 2. 1]庚烷結構的橋環類化合物合成方法的單一性，以下部分為文獻中已經公開的並與本發明技術密切相關的一些合成方法。文獻J. Org. Chem. ；55 ;1990 ;1684_1687，報導了(1R，4R)-2-甲基-2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷氫溴酸鹽的製備，見式1，該路線由(2R，4R)-2-甲酸_4_羥基吡咯烷1. 1為起始原料，經鹽酸乙醇酯化成鹽、對甲苯磺醯氯成酯得1.3，4位α羥基經四正丁基乙酸胺構型反轉得化合物1. 4，經氫氧化鉀水解、硼氫化鈉，三氟化硼乙醚還原、雙對甲苯磺醯酯化得化合物1. 7，經甲胺醇溶液關環得化合物1. 8，再氫溴酸脫對甲苯磺醯基共8步得目標化合物(1R，4R) -2-甲基-2，5- 二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷氫溴酸鹽1. 9，總收率為21 %。式權利要求
1. 一種3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二雜雙環[2. 2. 1]庚烷，其結構式如下
2.權利要求1所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，包括以下步驟第一步以化合物(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-4-氨基四氫吡咯烷-2-甲酸甲酯為起始原料，經芳香類氨基保護試劑苄胺保護得OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4- 二苄氨基四氫吡咯烷，第二步(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4-二苄氨基四氫吡咯烷在鹼性條件下水解得(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4- 二苄氨基四氫吡咯烷，第三步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2-羧基-4- 二苄氨基四氫吡咯烷經溫勒伯醯胺化得 OS，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(N-甲基-N-甲氧基胺甲醯基)-4-二苄氨基四氫吡咯烷，第四步(2S，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (N-甲基-N-甲氧基胺甲醯基)_4_ 二苄氨基四氫吡咯烷用還原劑四氫鋁鋰或二異丁基氫化鋁還原得醛類化合物(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4- 二苄氨基四氫吡咯烷，第五步(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4-二苄氨基四氫吡咯烷與三氟甲基化試劑在鹼催化劑催化下反應生成OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-羥乙基)~4~ 二苄氨基四氫吡咯烷，第六步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-羥乙基)-4- 二苄氨基四氫吡咯烷與磺醯化試劑反應得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二苄氨基四氫吡咯烷，第七步OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)_4_ 二苄氨基四氫吡咯烷選擇性氫化脫苄基得(2S，4 -N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-苄氨基四氫吡咯烷，或03，4幻4-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二苄氨基四氫吡咯烷與氯甲酸類酯在溶劑反應得(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-苄氨基四氫吡咯烷，第八步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟+ ((甲磺基)氧)乙基)_4_苄氨基四氫吡咯烷在鹼性條件下關環得化合物2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷，第九步2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷經過氫化脫苄基得到3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷，或2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷與氯甲酸類酯在溶劑反應得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷。
3.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述第一步反應在鹼的存在下，有機溶劑中反應，所用的芳香類氨基保護試劑為苄溴、苄氯、取代苄溴、取代苄氯、對甲苯磺醯氯或氯甲酸苄酯中的一種，所用的鹼為三乙胺、吡啶、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種，所用的溶劑為乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六環、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二乙基甲醯胺、二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
4.根據權利要求3所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所用的芳香類氨基保護試劑為苄溴，所用的鹼為三乙胺，所用的溶劑為乙腈。
5.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述第二步反應在有機溶劑存在下進行，所用的鹼為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰中的一種；所用的有機溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、 乙腈、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二乙基甲醯胺、二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種混合溶劑。
6.根據權利要求5所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所用的鹼為氫氧化鋰，所用的有機溶劑為甲醇和水混合溶劑。
7.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述第三步反應在有機溶劑中進行，所用的添加劑為ι-羥基苯並三唑、1-羥基-7-氮雜苯並三唑、六氟磷酸0- (7-氮雜苯並三唑-1-基)-N, N，N』，N』-四甲基脲、羥基硫代琥珀醯亞胺或N-羥基琥珀醯亞胺中的一種；所用的縮合劑為羰基二咪唑、二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種；所用的鹼為三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種；所用的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二乙基甲醯胺、二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
8.根據權利要求7所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所用的添加劑為1-羥基苯並三唑，所用的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，所用的鹼為三乙胺，所用的有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺。
9.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述第四步反應在有機溶劑中進行，所用的有機溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一種或幾種。
10.根據權利要求9所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所用的還原劑為二異丁基氫化鋁，所用的有機溶劑為四氫呋喃。
11.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2. 2. 1] 庚烷的製備方法，其特徵是，所述第五步反應在有機溶劑中進行，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基矽烷或三氟甲基碘甲烷；所用的鹼催化劑為三水合四正丁基氟化銨或氟化銫；所用有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一種或幾種。
12.根據權利要求11所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚烷的製備方法，其特徵是，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基矽烷，所用的鹼催化劑為三水合四正丁基氟化銨，所用有機溶劑為四氫呋喃。
13.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述第六步反應在鹼催化下，在有機溶劑中進行，所用的磺醯化試劑為三氟甲基磺醯氯、甲基磺醯氯、乙基磺醯氯或苯基磺醯氯的一種或幾種；所用的鹼為三乙胺、吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種；所用有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一種或幾種。
14.根據權利要求13所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚烷的製備方法，其特徵是，所用的磺醯化試劑為甲基磺醯氯，所用的鹼為碳酸鉀，所用有機溶劑為乙腈。
15.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述第七步反應在有機溶劑中進行並加催化劑，所用催化劑為重量百分比為10%鈀碳或氫氧化鈀；有機溶劑為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二乙基甲醯胺、N, N- 二乙基甲醯胺、二甲基亞碸或乙醚中的一種或幾種；所用的氯甲酸類酯為氯甲酸α氯乙基酯、氯甲酸α氯乙烯酯或氯甲酸乙酯中的一種，所用的溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一種。
16.根據權利要求15所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚烷的製備方法，其特徵是，所用的催化劑為重量百分比為10%鈀碳，有機溶劑為甲醇。
17.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述第八步反應在有機溶劑中進行，所用的鹼為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、吡啶、氫化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種；所用的有機溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙酸乙酯、甲苯、N，N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二甲基乙醯胺、N, N- 二乙基甲醯胺、二甲基亞碸或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
18.根據權利要求17所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚烷的製備方法，其特徵是，所用的鹼為碳酸鉀，所用的有機溶劑為乙腈。
19.根據權利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所述的第九步反應在有機溶劑中進行並加催化劑，所用催化劑為重量百分比為10%鈀碳或氫氧化鈀；有機溶劑為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N- 二甲基甲醯胺、N, N- 二乙基甲醯胺、N, N- 二乙基甲醯胺、 二甲基亞碸或乙醚中的一種或幾種；所用的氯甲酸類酯為氯甲酸α氯乙基酯、氯甲酸α氯乙烯酯或氯甲酸乙酯中的一種，所用的溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一種。
20.根據權利要求19所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚烷的製備方法，其特徵是，所用的催化劑為重量百分比為10%鈀碳，有機溶劑為甲醇。
21.權利要求1所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，以(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-((甲磺醯基)氧)四氫吡咯烷-2-甲醛10為起始原料，與三氟甲基化試劑，在鹼催化下一步關環反應得化合物3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷II，反應式如下
22.根據權利要求21所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基矽烷或三氟甲基碘甲烷；所用的鹼催化劑為三水合四正丁基氟化銨或氟化銫；所用溶劑為二氯甲烷、 三氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一種或幾種。
23.根據權利要求21所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2. 2. 1]庚烷的製備方法，其特徵是，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基矽烷，所用的鹼催化劑為三水合四正丁基氟化銨，所用溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發明公開了一種3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二雜雙環[2.2.1]庚烷及製備方法。主要解決2，5-二雜雙環[2.2.1]庚烷類化合物在3位引入了甲基衍生物的合成步驟繁多，水溶性差，總收率低的技術問題。本發明化合物結構式如下所述的R為NH或O，R為NH時，為3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，R為O時，為3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，本發明獲得的化合物主要用於有效連接藥效團單元。
文檔編號C07D491/048GK102167700SQ201010113880
公開日2011年8月31日 申請日期2010年2月25日 優先權日2010年2月25日
發明者吳顥, 張永明, 彭宣嘉, 汪秀, 胡利紅, 董徑超, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司, 無錫藥明康德新藥開發有限公司