基於聚氧化烯-改性的n-乙烯基內醯胺共聚物的共聚物的製作方法

2023-07-06 05:02:46 4

專利名稱：：基於聚氧化烯-改性的n-乙烯基內醯胺共聚物的共聚物的製作方法基於聚氧化烯-改性的N-乙烯基內醯胺共聚物的共聚物本發明涉及用聚氧化烯側鏈改性的N-乙烯基內醯胺共聚物，其生產方法及其作為微水溶性生物活性物質的加溶劑的用途。此外，本發明涉及用於人類、動物和植物上的對應製劑。在生產生物活性物質的均相製劑時，疏水性物質，即孩i水溶性物質的加溶在實踐中已經變得非常重要。加溶應理解為指通過界面活性化合物，即加溶劑使不溶於或微溶於特定溶劑，尤其是水中的物質可溶。該類加溶劑能夠將不,良水溶性或水不溶性物質轉化成透明，至多乳色水溶液，而這些物質的化學結構在該過程中不發生改變(參見R6mppChemieLexikon，第9版，第5巻，第4203頁，ThiemeVerlag，Stuttgart,1992)。合物分子於水溶液中形成的分子^合體一所;胃的J^束中呈膠體溶解形式。所得溶液是呈視覺透明至乳色且可以不輸入能量而製備的穩定單相體系。加溶劑例如可以通過4吏化妝品配製劑和食品製劑透明而改進它們的外觀。此外，在藥物製劑的情況下，還可能通過使用加溶劑而增加生物利用率並因此增加藥物效果。用於藥物和化妝品活性成分的加溶劑主要是表面活性劑如乙氧基化(氫化)蓖麻油、乙|*化脫水山梨糖醇脂肪酸酯或乙氧基化羥基硬脂酸。然而，迄今為止使用的上述加溶劑具有很多與應用相關的缺點。已知的加溶劑對某些孩i溶性藥物如克黴唑僅具有低加溶效果。此外，迄今為止已知的加溶劑絕大部分為液體或半固體化合物，因此具有較為不利的加工性能。US4,432,881描述了疏水改性的聚丙烯酸，其分子量為200000-5000OOO且通過丙烯酸與對應的N-烷基丙烯醯胺或丙烯酸酯共聚合而得到。將所得聚合物用作分歉性疏水增稠劑。5US4，395，524描述了親水性組分(例如丙烯醯胺、丙烯酸、N-乙烯基吡咯烷酮等)與N-烷基丙烯醯胺的共聚合。將以此方式得到的分子量為30000-2000000的聚合物用作增稠劑、沉降穩定劑或分歉劑。EP-A-0268164描述了單烯屬不飽和酸和單烯屬不飽和酸的烷基酯的共聚物在穩定OAV乳液中的用途。EP-A876819描述了至少60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和具有長鏈烷基的醯胺或酯的共聚物作為微溶性活性成分的溶解性促進劑的用途。EP-A948957描述了單烯屬不飽和羧酸如丙烯酸和疏水改性的共聚單體如帶有Q-C3。烷基的不飽和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基醯胺的共聚物作為微溶性活性成分的溶解性促進劑的用途。本發明的目的是提供用於藥物、化妝品、食品和農業技術應用的新型加溶劑。該目的通過開頭所定義的共聚物實現，該共聚物通過4吏羥基-或#^官能化的N-乙烯基內醯胺共聚物與聚氧化烯反應或通過N-乙烯基內醯胺共聚物的羥基或氨基的直接聚烷fu&化而得到。此外，本發明提供了其作為微水溶性物質的加溶劑的用途以及對應的製劑。用作預聚物的乙烯基內醯胺共聚物通過50-99.9mol%N-乙烯基內醯胺與0.1-50mol。/。其他單烯屬不飽和共聚單體的自由基引發的共聚合而得到。優選使用80-99mol%N-乙烯基內醯胺和l-20mol。/o共聚單體。合適的N-乙烯基內醯胺是N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌咬酮和N-乙烯基己內醯胺或這些單體的混合物。優選的N-乙烯基內醯胺是N-乙烯基吡咯烷酮。合適的共聚單體是帶有羥基或氨基或包含可以通過水解轉化成幾基或氨基的基團的單烯屬不飽和單體。因此，合適的共聚單體是C2-Cs羧酸的乙烯基酯，如乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，(VC8二醇的單乙烯基醚，例如乙二醇單乙烯基醚、二甘醇單乙烯基醚、1，4-丁二醇單乙烯基醚、1，6-己二醇單乙烯基醚或1，4-環己烷二甲醇單乙蹄基醚，N-乙烯基醯胺，如N-乙烯基乙醯胺或N-乙烯基甲醯胺，具有d-Cs烷基鏈長度的丙烯酸或甲基丙烯酸的羥基烷基酯或M烷基酯，如甲基丙烯酸羥基乙基酯。優選的共聚單體是乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯和N-乙烯基甲醯胺，非常特別優選乙酸乙烯酯。預聚物通過本身已知的方法，例如溶液聚合、沉澱聚合或反向乳液聚合在於聚合條件下形成自由基的化合物存在下生產。聚合溫度通常為30-200°C,優選40-110。C。合適的引發劑例如為偶氮和過氧化合物，以及常規氧化還原引發劑體系，如過氧化氫和具有還原作用的化合物如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉和肼的組合。所用反應介質為單體可以溶於其中的任何常規溶劑。優選使用水或醇類溶劑，如曱醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，或該類醇與水的混合物。為了確保該反應得到均相產物，有利的是將單體和引發劑分開供入反應溶液中。這例如可以各種反應物分開進料的形式進行。若要得到較低分子量，則聚合還可以在常規調節劑存在下進行。然後可以藉助蒸汽蒸餾將用於聚合的非水溶劑除去並由7jC替換。在共聚合之後，合適的話進行皂化，形成對應的羥基或氨基官能團。皂化可以本身已知的方式通過與鹼如氫氧化物的醇溶液，例如氬氧化鈉或氫氧化鉀的醇溶液，或醇鹽的醇溶液，如曱醇鈉或甲醇鉀的甲醇溶液或乙醇鈉或乙醇鉀的乙醇溶液反應而進行。以此方式得到的預聚物通常具有10，000-150，000g/mol的分子量Mw。根據本發明的優選實施方案，使以此方式得到的預聚物與聚氧化烯反應。合適的聚氧化烯優選為聚亞烷基二醇。聚亞烷基二醇可以具有500-10,000D[道爾頓，優選1，000-7，500D，特別優選1，000-5，000D的分子量。分子量由按照DIN53240測量的羥基數開始測定。合適的特別優選的聚亞烷基二醇是聚乙二醇。此外，聚丙二醇、聚四氫呋喃或由2-乙基環氧乙烷或2，3-二甲基環氧乙烷得到的聚丁二醇也是合化丙烯和氧化丁烯得到的聚亞烷基二醇的無規或嵌段狀共聚物，如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以具有AB或ABA型。優選的聚亞烷基二醇還包括在兩個OH端基之一上被取代的那些。合適的取代基是具有1-30個碳原子的烷基、芳基或芳烷基。合適的芳基是苯基、萘基。合適的芳烷基例如為爺基。合適的烷基為支化或未支化的、開鏈或環狀d-C22烷基。合適的環烷基例如為合適的話可以被一個或多個C廣C4烷基取代的環戊基、環己基、環庚基或環辛基。優選合適的是d-ds烷基，如甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。此類聚氧化烯易於製備或可以市購。聚氧化烯基於預聚物中的氨基或羥基以等摩爾量反應。需要的話，存在的OH基團和氨基的量可以本領域熟練技術人員已知的方式測定。為了測定羥基數，例如參見R6mppChemieLexikon，第9版，1990。根據本發明的一個實施方案，乙烯基內醯胺共聚物與聚氧化烯的反應在羥基官能化乙烯基內醯胺共聚物情況下可以通過該共聚物的OH官能團的直接烷氧基化進行。直接烷氧基化可以通過使該共聚物與對應的單體氧化烯在催化劑存在下反應而進行。優選使用氫氧化鉀作為催化劑。合適的催化劑還有鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉或鉀，蒙脫土，酸性離子交換劑，路易斯酸如三氟化硼或雙金屬氰化物如六氰高鐵酸鋅。該反應可以在有機溶劑中，優選在極性的非質子溶劑中，非常特別優選在二甲基曱醯胺中進行。該^^應可以在100-180°C的溫度下進行。該反應優選在加壓反應器中進行。本發明的另一優選實施方案提供了乙烯基內醯胺共聚物和聚氧化烯通過與二異氰酸酯>^應的偶聯，其中與乙烯基內醯胺共聚物的羥基或氬基的反應導致聚氧化烯經由氨基甲酸酯或脲基偶聯到乙烯基內醯胺共聚物上。這裡乙烯基內醯胺共聚物或聚氧化烯可以首先與二異氰酸酯反應。根據本發明的優選實施方案，偶聯經由被作為端基的異氰酸酯基團官能化的聚氧化烯而進行。為此，首先使聚氧化烯與二異氰酸酯反應，然後使以此方式官能化的聚氧化烯與共聚物反應。不管選擇何種實施方案，該反應可以按如下進行合適的二異氰酸酯是通式OCN-R-NCO的化合物，其中R可以是還可^L^基取代的脂族、脂環族或芳族基團。合適的二異氰酸酯優選為其異氰酸酯基團由於分子結構而對親核試劑具有不同反應性的化合物，例如異佛爾酮二異氰酸酯或曱苯二異氰酸酯。原則上還合適的是對稱二異氰酸酯，例如六亞甲基二異氰酸酯或4，4，-亞甲基二(異氰酸苯酯)。優選使用異佛爾酮二異氰酸酯。與二異氰酸酯的反應優選在有機溶劑，如酮類，例如丙酮，還有二曱亞碸、二甲基甲醯胺，或通常非質子極性有機溶劑或該類溶劑的混合物中進行。該反應通常在升高的溫度下進行，其中溫度也由所選溶劑的沸騰溫度控制。二異氰酸酯與第一組分的反應可以在20-50。C下進行，但需要的話也可以在高達100。C的溫度下進行。第二異氰酸酯基團的反應可以在50-100°C的溫度下進行。該反應優選等摩爾進行，這意味著選擇定量比應優選使每mol待反應的羥基或氨基官能團使用lmol二異氰酸酯。在對稱二異氰酸酯的情況下，還可能有利的是〗吏用過量二異氰酸酯，然後通過蒸餾除去該過量部分。優選該反應在催化劑存在下進行。合適的催化劑例如為有機金屬化合物，如有機鈥化合物或鋅化合物，如二月桂酸二丁基錫或辛酸錫，還有鹼，如1，4-二氮雜(2.2.2)雙環辛烷或四曱基丁二胺。催化劑可以0.05-0.2mol/mol二異氰酸酯，優選O.l-O.lmol/mol二異氰酸酯的量4吏用。該反應通常在50-100°C的升高溫度下進行。在具體情況下選取的溫度取決於所用有機溶劑類型。然後可以通過蒸餾除去溶劑。該反應通常以如下方式進行首先使應被異氰酸酯基團官能化的組分與二異氰酸酯在催化劑和溶劑存在下反應，直到反應混合物中的異氰酸酯值下降一半。這可以由已知方法如滴定法確定。然後加入另一組分，其中再次選擇異氰酸酯基團和OH或氨基的量為等摩爾。繼續該反應，直到異氰酸酯值降到零。若不將聚氧化烯與乙烯基內醯胺共聚物的所有羥基或氨基官能團偶聯，則還可以使用不足的異氰酸酯基團官能化的聚氧化烯。所得基於乙烯基內醯胺共聚物和聚氧化烯的共聚物是水溶性或水^R性的。優選水溶性共聚物。分子量Mw可以為20，000-500，000g/mol，優選20，000-250，000g/mol，特別優選80,000-250，000g/mol。分子量可以藉助凝膠滲透色鐠法測定。應用根據本發明待用的共聚物原則上可以用於所有其中意欲將僅具有水不溶性或僅微水溶性物質用於含水製劑中或意欲在含水介質中顯示其效果的領域。因此，將該共聚物用作孩i水溶性物質，尤其是生物活性物質的加溶劑。術語"微水溶性"根據本發明還包括實際上不溶性物質且指為了在20°C下將物質溶於水中，每g物質需要至少30-100g水。在實際上不溶性物質的情況下，每g物質需要至少10000g水。對本發明而言，微水溶性生物活性物質應理解為指用於人和動物的藥物活性成分、化妝品或農業化學活性成分或食品增補劑或營養活性成分。此外，適於加溶的其他微溶性物質還有染料如無機或有機顏料。本發明尤其提供了用作藥物和化妝品製劑以;5L食品製劑的加溶劑的兩親性化合物。它們對藥物和化妝品領域中的微溶性活性成分、微溶性食品增補劑如維生素和類胡蘿蔔素以及用於作物保護組合物中的孩i溶性活性成分和獸醫用活性成分具有加溶性能。化妝品加溶劑才艮據本發明，該類共聚物可以在化妝品配製劑中用作加i^劑。它們例如適合作為化妝油的加溶劑。它們對脂肪和油如花生油、霍霍巴油、椰子油、杏仁油、橄欖油、棕櫚油、蓖麻油、大豆油或小麥胚芽油或精油如矮松油、薰衣草花油、迷迭香油、雲杉針葉油、松針油、桉樹油、薄荷油、鼠尾草油、香檸檬油、松節油、蜂花油、鼠尾草油、刺柏油、檸檬油、茴香油、小豆蔻油、薄荷油、樟腦油等或這些油的混合物具有良好的加溶能力。本發明的聚合物此外還可以用作微溶於或不溶於水中的uv吸收劑的加溶劑，這些UV吸收劑例如為2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(Uvinu^M40，BASF)、2，2，，4，4，-四羥基二苯甲酮(Uvinu^D50)、2，2，-二羥基-4，4，-二甲氧基二苯甲酮(UvinuI逸D49)、2，4畫二羥基二苯甲酮(Uvinu1⑧400)、2-^J^-3，3-二苯基丙烯酸2'-乙基己基酯(UvinufN539)、2，4，6-三苯胺基-對-(2，-乙基己基-l，-氧羰基)-l，3,5-三嗪(Uvinu1⑧T150)、3-(4-甲氧基亞千基)樟腦(Eusolex6300，Merck)、N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸2-乙基己基酯(Eusolex6007)、水楊酸3，3，5-三甲基環己基酯、4-異丙基二苯曱醯基曱烷(Eusolex8020)、對甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯和對甲氧基肉桂酸2-異戊基酯及其混合物。本發明因此還提供了包含至少一種具有開頭所述組成的本發明共聚物作為加溶劑的化妝品製劑。優選的製劑是除了該加溶劑外還包含一種或多種孩吏溶性化妝品活性成分，例如上述油或UV吸收劑的那些。這些配製劑為基於水或水/醇的加溶劑。本發明的加溶劑相對於樣支溶性化妝品活性成分以0.2:1-20:1，優選1:1-15:1，特別優選2:1-12:1的比例使用。本發明加溶劑在化妝品製劑中的含量取決於活性成分為1-50重量％,優選3-40重量％，特別優選5-30重量％。此外還可以向該配製劑中加入其他助劑，例如非離子、陽離子或陰離子表面活性劑如烷基聚糖苷、脂肪醇硫酸鹽、脂肪醇醚硫酸鹽、鏈烷烴磺酸鹽、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸鹽、烷基內銨鹽、脫水山梨糖醇酯、POE-脫水山梨糖醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇磺基琥珀酸酯、脂肪酸J3/L氤酸酯、脂肪酸羥乙磺酸酯、脂肪酸牛磺酸酯、檸檬酸酯、聚矽氧烷共聚物、脂肪酸聚乙二醇酯、脂肪酸醯胺、脂肪酸鏈烷醇醯胺、季銨化合物、烷基酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物，助溶劑如乙二醇、丙二醇、甘油等。可以加入的其他成分是天然或合成化合物，例如羊毛脂衍生物、膽笛醇衍生物、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、電解質、染料、防腐劑、酸(例如乳酸、檸檬酸)。這些配製劑例如用於浴用添加劑如浴油、剃鬚後產品、面部營養劑、生髮油、古龍水、化妝水和防曬組合物中。這類聚合物的其他應用領域是口腔護理領域，例如在漱口劑、牙膏、牙用粘合膏等中。此外，該共聚物還適合例如製備微溶性著色劑的工業應用、用於調色劑、磁性顏料製劑等中。加溶方法的^兌明在化妝品配製劑用加溶物的製備中，本發明的共聚物可以100%純物質或優選以水溶液使用。通常將加溶劑溶於水中並與在每種情況下要^f吏用的孩i溶性化妝品活性成分劇烈混合。然而，也可以將加溶劑與在每種情況下要使用的微溶性化妝品活性成分劇烈混合，然後在連續攪拌下加入軟化水。用於藥物應用的加溶劑所涉及的共聚物同樣適於在任何類型的藥物製劑中用作加溶劑，這些藥物製劑的特點在於它們可以包含一種或多種微溶於或不溶於水的藥物和維生素和/或類胡蘿蔔素的事實。具體而言，這些為口服給藥用水溶液或加溶物。因此，所涉及的共聚物適用於口服劑型如片劑、膠嚢、粉末、溶液。此時它們可能增加孩史溶性藥物的生物利用率。在胃腸外給藥的情況下，除了加溶物外還可以使用乳液如脂肪乳液。所涉及的共聚物還適合加工用於該目的的微溶性藥物。上述類型的藥物配製劑可以通過使用已知和新型活性成分以常規方法加工所涉及的共聚物和藥物活性成分而得到。本發明的應用可以額外包括藥物助劑和/或稀釋劑。特別提到的助劑是助溶劑、穩定劑、防腐劑。所用藥物活性成分為不溶於或微溶於水的物質。根據DAB9(GermanPharmacopeia),藥物活性成分的溶解性按如下分類少量可溶性(可溶於30-100份溶劑)；微溶性(可溶於100-1000份溶劑)；實際不溶性(可溶於超過10000份溶劑)。此時活性成分可以來自任何適應症領域。這裡可以提到的實例是苯並二氮雜革、抗高血壓藥、維生素、細胞抑制劑一尤其是紫杉酚、麻醉藥、抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥、殺真菌劑、化療藥、泌尿用藥、血小板聚集抑制劑、磺醯胺、解痙藥、激素、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療藥、精神活性藥物、抗帕金森藥和其他抗運動機能亢進藥，目艮科用藥，神經病變用藥，釣代謝調節劑，肌肉鬆弛劑，麻醉藥，降脂藥，肝病治療藥，冠心病藥，強心藥，免疫治療藥，調節肽及其抑制劑，催眠藥，鎮靜藥，婦科用藥，痛風治療藥，纖維蛋白溶解藥，酶製劑和轉運蛋白，酶抑制劑，催吐藥，循環促進藥，利尿藥，診斷助劑，皮質激素類，膽鹼能藥，膽道治療藥，抗津喘藥，支氣管擴張藥，P受體阻斷劑，鈣拮抗劑，ACE抑制劑，動J^^更化治療藥，抗炎藥，抗凝血藥，抗低血壓藥，抗〗氐血糖藥，抗高血壓藥，抗纖溶藥，抗癲癇藥，止吐藥，解毒藥，抗糖尿病藥，抗心律失常藥，抗貧血藥，抗過敏藥，驅腸蟲藥，鎮痛藥，回蘇劑，醛固酮拮抗劑和減肥藥。一種可能的製備方案是將該加溶劑溶於7K相中，合適的話溫和加熱，然後將活性成分溶於該加溶劑水溶液中。同樣可以將加溶劑和活性成分同時溶於^c相中。還可以通過例如將活性成分分歉於作為加溶劑的本發明共聚物中，合適的話加熱，並在攪拌的同時與水混合而使用該加溶劑。此外，還可以將加溶劑與活性成分一起在熔體中加工。以此方式尤其可以得到固溶液。尤其適合該目的的還有熔體擠出方法。製備固溶液的另一方法還在於製備加溶劑和活性成分在合適的有機溶劑中的溶液，然後通過常規方法除去溶劑。本發明因此還一般性地提供了藥物製劑，其包含至少一種本發明的共聚物作為加溶劑。優選的製劑除了加溶劑外還包含微溶於或不溶於水的藥物活性成分，例如來自上述適應症領域的那些。在上述藥物製劑中，特別優選為可以口服給藥的配製劑的那些。藥物製劑中本發明加溶劑的含量取決於活性成分為1-75重量％，優選5-60重量％，特別優選5-50重量％。在固溶液的情況下，加溶劑與活性成分的重量比優選為1:1-4:1。月於食品製劑的加溶劑除了用於化妝品和藥物外，本發明的共聚物還適合在微溶於或不溶於水的營養物質、助劑或添加劑如脂溶性維生素或類胡蘿蔔素的食品領域作為加溶劑。可以提到的實例是用類胡蘿蔔素著色的透明飲料。月於作物保護製劑的加溶劑本發明共聚物在農業化學中作為加溶劑的用途可尤其包括包含農藥、除草劑、殺真菌劑或殺蟲劑的配製劑，尤其是包括作為噴霧混合物或澆灌混合物使用的作物保護試劑的那些製劑。本發明的嵌段共聚物的特徵在於特別良好的加溶效果。還有利的是它們為固體，從加工角度看這具有較有利性能。下列實施例更詳細地說明本發明共聚物的製備和應用。乙烯基內醯胺預聚物的製備VP:N-乙烯基吡咯烷酮；Vac:乙酸乙烯酯通用程序初始進料lOg進料l,200g甲醇VP，VAc進料2:新戊酸叔丁酯(濃度為75重量％，在脂族混合物中)，67g曱醇進料3:新戊酸叔丁西旨(濃度為75重量％，在脂族混合物中)，200g甲醇進料4:曱醇鈉，5g甲醇精確的定量數據見下表。在氮氣氣氛下在攪拌設備中進行製備。將初始進料加熱到65°C,將其與3.4g進料2混合併聚合15分鐘。然後開始iW1和剩餘的進料2並在4小時內加入。然後作為一批料加入進料3並將混合物後聚合2小時。然後在58°C下加入進料4並將反應混合物在該溫度下保持1小時。蒸除曱醇和形成的乙酸甲酯並將產物進行蒸汽蒸餾。在蒸汽蒸餾之後，得到清澈的淡黃色溶液，通過凍幹由該溶液得到共聚物。tableseeoriginaldocumentpage15藉助尺寸排阻色鐠法使用二甲基乙醯胺+0.5重量％LiBr作為溶劑測定分子量(溫度柳。C，流速lml/min，溶液濃度5g/1)。使用PMMA標樣(M-800-l，820，000g/mol)校正GPC柱。tableseeoriginaldocumentpage15共聚物的製備實施例1-16通用程序首先引入25mmol異佛爾酮二異氰酸酯、200g溶劑和5mmo1二月桂酸二丁基錫並升至所需溫度。然後加入基於OH基團為25mmol的聚氧化烯並將該混合物維持在設定溫度下，直到異氰酸酯值降至50%。然後加入基於OH基團為25mmol的乙烯基內醯胺預聚物並將溫度升至選定的反應溫度。通過用乙酸酐將羥基乙醯化並隨後用鹼滴定所得乙酸而測定聚氧化烯和乙烯基內醯胺預聚物的羥基數(DIN53240和DIN16945，參見R6mpp，第9版)。異氰酸酯值以滴定法測定將lg產物溶於20ml二丁基胺的0.1M甲苯溶液中並使用溴酚藍作為指示劑用O.IM鹽酸返滴定。tableseeoriginaldocumentpage15tableseeoriginaldocumentpage16567.682.812.8126.70174000666.271.351.3531.03113000了55.卯2.322.3239.46197000849.062.042.0446.86107000972.121.471.4724.941750001055.882.322.3239.482280001174.871.521.5223.09m0001259.332.462.4635.752190001369.571.421.4227.591770001452.822.192.1942.802330001563.31.291.2934.021880001645.791.91.950.41258000加溶物的製備將2g共聚物稱入燒杯中。然後在每種情況下將一種藥物稱入下列混合物中以獲得過飽和溶液。(若稱入的物質溶於該介質中，則增加初始重量，直到形成沉降。)活性成分加入量17-p-雌二醇0.2g;吡羅昔康0.2g;克黴唑0.2g;卡馬西平0.3g;酮康唑0.25g;灰黃黴素0.25g;腦益溱0.25g。然後加入磷酸鹽緩衝液pH7.0，直到加溶劑和磷酸鹽緩衝液以重量比1:10存在。使用磁力攪拌器將該混合物在20。C下攪拌72小時。然後靜置至少1小時。在過濾該混合物之後，對其進行光度法測量並測定活性成分含量。卡馬西平共聚物實施例號/在20°C下的加溶量g/100ml1/0.082/3/4/5/6/7/0.070.070.080.080.090.118/0.20雌二醇共聚物實施例號/在20°C下的加溶量[g/100m111/0.013/0.055/0.026/0.16吡羅昔康共聚物實施例號/在20°C下的加溶量[g/100ml1/0.292/3/4/5/6/7/0.480.470.320.290.330.398/0.361權利要求1.一種用聚氧化烯側鏈改性的乙烯基內醯胺共聚物。2.根據權利要求l的共聚物，其中所述共聚物通過自由基引發共聚合N-乙烯基內醯胺和帶有羥基或氨基或包含可以通過水解轉化為羥基或M的基團的單烯屬不飽和共聚單體並隨後將聚氧化烯側鏈偶聯到乙烯基內醯胺共聚物的氨基或羥基上而生產。3.根據權利要求1或2的共聚物，其中所述單烯屬不飽和共聚單體為選自CVC8羧酸的乙烯基酯、CVC8二醇的單乙烯基醚、乙烯基醯胺、丙烯酸和甲基丙烯酸的羥基烷基酯和M烷基酯的單體。4.根據權利要求l-3中任一項的共聚物，其中所述乙烯基內醯胺共聚物通過自由基引發共聚合N-乙烯基內醯胺和乙酸乙烯酯並隨後皂化酯基而得到。5.根據權利要求l-4中任一項的共聚物，其中所用N-乙烯基內醯胺為N-乙烯基吡咯烷酮。6.根據權利要求l-5中任一項的共聚物，其中所述乙烯基內醯胺共聚物通過使50-99.9mol%N-乙烯基內醯胺與0.1-50mol。/o共聚單體反應而得到。7.根據權利要求l-6中任一項的共聚物，其中所述乙烯基內醯胺共聚物通過使80-99mol%N-乙烯基內醯胺與l-20mol。/o共聚單體反應而得到。8.根據權利要求l-7中任一項的共聚物，其中所述聚氧化烯的分子量為500-20,000道爾頓。9.根據權利要求1-8中任一項的共聚物，其中所述聚氧化烯選自聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇及其單烷lt^化衍生物。10.根據權利要求l-8中任一項的共聚物，其中所用聚氧化烯為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。11.根據權利要求1-10中任一項的共聚物，其中聚氧化烯側鏈的偶聯經由二異氰酸酯進行。12.根據權利要求l-ll中任一項的共聚物，其中所述聚氧化烯通過在與乙烯基內醯胺共聚物反應之前與二異氰酸酯反應而官能化。13.根據權利要求1-12中任一項的共聚物，其中所述聚氧化烯基於乙烯基內醯胺共聚物的M或羥基以等摩爾量使用。14.根據權利要求1-13中任一項的共聚物，其中所用二異氰酸酯為異佛爾酮二異氰酸酯。15.根據權利要求l-7中任一項的共聚物，其中聚氧化烯側鏈的偶聯通過用氧化烯直接烷氧基化而進行。16.根據權利要求1-15中任一項的共聚物，其中所述共聚物的分子量Mw為20，000-250,000g/mol。17.根據權利要求1-15中任一項的共聚物作為微水溶性物質的加溶劑的用途。18.根據權利要求17的用途，其中所述微水溶性物質為生物活性物質。19.根據權利要求17或18的用途，用於生產治療疾病用藥物製劑。20.根據權利要求17或18的用途，用於化妝品製劑。21.根據權利要求17或18的用途，用於農業化學製劑。22.根據權利要求17或18的用途，用於食品增補劑或營養試劑。23.根據權利要求17或18的用途，用於食品。24.根據權利要求17的用途，用於染料製劑。25.—種微水溶性物質的製劑，包含根據權利要求1-16中任一項的共聚物作為加溶劑。26.根據權利要求25的製劑，包含生物活性物質作為孩吏水溶性物質。27.根據權利要求25或26的製劑，包含藥物活性成分作為微水溶性生物活性物質。28.根據權利要求27的製劑，呈口服給藥形式。29.根據權利要求25或26的製劑，包含化妝品活性成分作為微7jc溶性生物活性物質。30.根據權利要求25或26的製劑，包含農業活性成分作為微水溶性生物活性物質。31.根據權利要求25或26的製劑，包含食品增補劑或營養活性成分作為^L水溶性生物活性物質。32.根據權利要求25的製劑，包含染料作為微水溶性物質。全文摘要本發明涉及用聚氧化烯側鏈改性的乙烯基內醯胺共聚物及其作為微水溶性物質的加溶劑的用途和包含該類共聚物的製劑。文檔編號A61K47/32GK101325975SQ200680046417公開日2008年12月17日申請日期2006年11月30日優先權日2005年12月9日發明者A·赫沃羅斯特,I·穆恩斯特,K·邁爾-伯姆,N·布羅,R·F·M·朗格,R·多布拉瓦申請人:巴斯夫歐洲公司