包括免疫反應改性劑的藥物製劑的製作方法

2023-07-05 14:03:26 1

專利名稱：包括免疫反應改性劑的藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及包括至少一種免疫反應改性劑的藥物製劑，所述改性劑選自咪唑並喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，以及噻唑並1，5-二氮雜萘胺。本發明的實施方案涉及施用到哺乳動物皮膚的局部製劑。本發明的其它實施方案涉及用於治療皮膚病的方法。
背景技術：
許多咪唑並喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺和噻唑並1，5-二氮雜萘胺化合物已經證明具有有效的免疫刺激，抗病毒和抗腫瘤(包括抗癌)的活性，並且同樣顯示出可用作疫苗佐劑。以下這些化合物統稱為「IRM」(免疫反應改性劑)化合物。一種通常稱作imiquimod的這類IRM化合物已經以局部製劑AldaraTM的形式市售，用於治療與人乳頭瘤病毒相關的肛門與生殖器疣。
一般認為這些IRM化合物的抗病毒和抗腫瘤活性的機理大部分是基於通過誘導各種重要的細胞因子(例如幹擾素，白介素，腫瘤壞死因子等)來增強免疫應答。這樣的化合物已經顯示出能夠刺激某些單核細胞/巨噬細胞來源的細胞因子的迅速釋放並且同樣能夠刺激B細胞分泌抗體，所述抗體對於這些IRM化合物的抗病毒和抗腫瘤活性起重要的作用。對這些化合物的一種顯著的免疫刺激應答是誘導生成幹擾素(IFN)-α，其被認為在所了解的急性抗病毒和抗腫瘤活性方面是非常重要的。而且，其它細胞因子諸如，腫瘤壞死因子(TNF)，白介素-1(IL-1)和IL-6的正調節同樣具有潛在有益的活性，並且被認為有助於這些化合物的抗病毒和抗腫瘤特性。
雖然IRM的一些有益作用是已知的，但是通過局部施用IRM化合物用於治療具體部位的特定病狀從而提供治療益處的能力可能受到多種因素的限制。這些因素包括對施用製劑的皮膚的刺激，製劑被衝洗掉，在製劑中IRM化合物的不溶性和/或降解，製劑的物理不穩定性(例如，組分的分離，活性成分的增稠，沉澱/聚集等)，滲透性較差，以及局部施用的IRM化合物不希望得到的全身性遞送。因此，繼續需要新方法和製劑從而提供來自這類化合物的最大治療益處。
發明概述貫穿本發明說明書的幾處，通過列舉實例提供指導。在每個情況下，引用的實例僅僅作為典型的類型；並不意味著所述的實例是唯一的。
在一個方面，本發明涉及一種藥物製劑，所述藥物製劑包括選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑；脂肪酸；可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個以上碳原子的烴基；以及選自纖維素醚和卡波娒(carbomer)的親水性粘性增強劑。
在一個實施方案中，所述的藥用製劑包括選自咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑；脂肪酸；和可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個或者更多碳原子的烴基。
所述製劑可進一步包含一種或者多種的防腐體系，乳化劑和水。
在另一個方面，本發明涉及治療與皮膚相關病狀的方法，所述方法包括給皮膚施用局部製劑，所述製劑包括選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑；脂肪酸；可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個或者更多個碳原子的烴基；以及選自纖維素醚和卡波娒的親水性粘性增強劑。
在一個實施方案中，所述的治療與皮膚相關病狀的方法包括給皮膚施用一種製劑，所述製劑包括選自咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑；脂肪酸；和可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個或者更多個碳原子的烴基。
在其它實施方案中，所述的治療與皮膚相關病狀的方法包括給皮膚施用一種製劑，所述製劑包括選自咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑；脂肪酸；和可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個或者更多個碳原子的烴基；以及還包括一種或者多種防腐體系，乳化劑和水。
在一個實施方案中，與皮膚相關的疾病選自光化性角化病，術後疤痕，皮膚基底細胞癌，遺傳過敏性皮炎和疣。
在另一個方面，本發明涉及遞送免疫反應改性劑到皮膚表面的方法，所述方法包括如下步驟選擇一種製劑，所述製劑包括選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的化合物；脂肪酸；可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個或者更多個碳原子的烴基；以及選自纖維素醚和卡波娒的親水性粘性增強劑；以及將所選擇的製劑施用到皮膚表面，所用時間足以使製劑遞送IRM到皮膚表面。
在一個實施方案中，所選擇的製劑包括選自咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑；脂肪酸；和可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個或者更多個碳原子的烴基。
除非另有說明，說明書和權利要求書中使用的所有表示數量，比率的數字，和成分，反應條件的數值特性等在所有情況下都應該理解成由術語「大約」所修飾。
本發明中的「一個」或者「該」可以互換使用，「至少一個」是指被修飾的「一個或者多個」元素。
發明詳述在一個方面，本發明涉及一種藥物製劑，所述藥物製劑包括選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑化合物；脂肪酸；可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，並且包括7個或者更多個碳原子的烴基，以及選自纖維素醚和卡波娒的親水性粘性增強劑。
這些免疫反應改性劑化合物，其製造方法，使用方法以及含有所述化合物的組合物公布在美國專利4,689,338；4,929,624；4,988,815；5,037,986；5,175,296；5,238,944；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,367,076；5,389,640；5,395,937；5,446,153；5,482,936；5,693,811；5,741,908；5,756,747；5,939,090；6,039,969；6,083,505 ；6,110,929；6,194,425；6,245,776；6,331,539；6,376,669；和6,451,810；歐洲專利0 394 026；美國公開2002/0055517；和PCT公開WO00/47719；WO 00/76518；WO 01/74343；WO 02/46188；WO 02/46189；WO 02/46190；WO 02/46191；WO 02/46192；WO 02/46193；WO02/46194；和WO 02/46749中，其內容此處引入作為參考。
如上所述，用於本發明的許多IRM化合物已經顯示出重要的免疫調節活性。在本發明的某些實施方案中，IRM化合物可選自咪唑並喹啉胺，例如由通式I-V之一限定的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺 其中R11選自1到10個碳原子的烷基，1到6個碳原子的羥烷基，醯氧基烷基，其中醯氧基部分是2到4個碳原子的烷醯氧基或者苯醯氧基，並且烷基部分包括1到6個碳原子，苯甲基(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任選地在苯環上被一個或者兩個獨立地選自1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基和滷素的部分取代，附帶條件是如果所述苯環被兩個所述部分取代，那麼所述部分總共含有的碳原子不超過6個。
R21選自氫，1到8個碳原子的烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任選地在苯環上被一個或者兩個獨立地選自1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基和滷素的部分取代，附帶條件是如果所述苯環被兩個所述部分取代，那麼所述部分總共含有的碳原子不超過6個；並且每個R1獨立地選自1到4個碳原子的烷氧基，滷素和1到4個碳原子的烷基，並且n是從0到2的整數，附帶條件是如果n是2，那麼所述R1基團總共含有的碳原子不超過6個。
其中R12選自包括2到10個碳原子的直鏈或者支鏈的烯基以及包括2到10個碳原子的被取代的直鏈或者支鏈烯基，其中取代基選自包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基和包括3到6個碳原子的環烷基；以及包括3到6個碳原子的環烷基被包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代；並且R22選自氫，包括1到8個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任選地在苯環上被獨立地選自包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基和滷素中的一個或者兩個部分取代，附帶條件是如果所述苯環被兩個所述部分取代，那麼所述部分總共含有的碳原子不超過6個；並且每個R2獨立地選自包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基，滷素和包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，並且n是從0到2的整數，附帶條件是如果n是2，那麼所述R2基團總共含有的碳原子不超過6個。
其中R23選自氫，1到8個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基任選地在苯環上被獨立地選自1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基和滷素中的一個或者兩個部分取代，附帶條件是如果所述苯環被兩個所述部分取代，那麼所述部分總共含有的碳原子不超過6個；並且每個R3獨立地選自1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基，滷素和1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，並且n是從0到2的整數，附帶條件是如果n是2，那麼所述R3基團總共含有的碳原子不超過6個。

其中R14是-CHRxRy，其中Ry是氫或者碳-碳鍵，附帶條件是當Ry是氫時，Rx是1到4個碳原子的烷氧基，1到4個碳原子的羥基烷氧基，2到10個碳原子的1-炔基，四氫吡喃基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子並且烷基部分包括1到4個碳原子或者2-，3-，或者4-吡啶基，並且進一步的附帶條件是當Ry是碳-碳鍵時，Ry和Rx合起來形成被一個或者多個獨立地選自羥基、以及1到4個碳原子的羥烷基的取代基任選取代的四氫呋喃基；R24選自氫，1到4個碳原子的烷基、苯基以及被取代的苯基，其中取代基選自包括1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基，和滷素；並且R4選自氫，包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基，滷素，和包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基； 其中R15選自氫；包括1到10個碳原子的直鏈或者支鏈烷基和包括1到10個碳原子的被取代的直鏈或者支鏈烷基，其中取代基選自包括3到6個碳原子的環烷基和包括3到6個碳原子、被包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代的環烷基；包括2到10個碳原子的直鏈或者支鏈烯基和包括2到10個碳原子的被取代的直鏈或者支鏈烯基，其中取代基選自包括3到6個碳原子的環烷基和包括3到6個碳原子、被包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代的環烷基；1到6個碳原子的羥烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子，烷基部分包括1到6個碳原子；醯氧基烷基，其中醯氧基部分是2到4個碳原子的烷醯氧基或者苯甲醯氧基，以及烷基部分包括1到6個碳原子；苯甲基；(苯基)乙基；和苯基；所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基在苯環上被一個或者多個獨立地選自1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基，和滷素的部分任選取代，附帶條件是，當所述苯環被兩個所述的部分取代時，所述的部分總共包括的碳原子數不超過6個；R25是 其中RS和RT獨立地選自氫，1到4個碳原子的烷基，苯基，被取代的苯基，其中取代基選自1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基和滷素；X選自包括1到4個碳原子的烷氧基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子，以及烷基部分包括1到4個碳原子，1到4個碳原子的羥烷基，1到4個碳原子的滷代烷基，烷基醯胺基，其中烷基包括1到4個碳原子，氨基，取代的氨基，其中取代基是1到4個碳原子的烷基或者羥烷基，疊氮基，氯，羥基，1-嗎啉代，1-吡咯烷代，1到4個碳原子的烷基硫代；和R5選自氫，包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基，滷素，包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；以及上述的任意的藥用鹽。
IRM化合物還可以選自由下式VI定義的6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺
其中m是1，2，或者3；R16選自氫；包括3個，4個或者5個碳原子的環烷基；包括1到10個碳原子的直鏈或者支鏈烷基和包括1到10個碳原子的取代的直鏈或者支鏈烷基，其中取代基選自包括3到6個碳原子的環烷基和包括3到6個碳原子、被包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代的環烷基；包括1到10個碳原子和一個或者多個氟或者氯原子的氟代或者氯代烷基；和包括2到10個碳原子的直鏈或者支鏈烯基，和包括2到10個碳原子的取代的直鏈或者支鏈烯基，其中取代基選自包括3到6個碳原子的環烷基和包括3到6個碳原子、被包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代的環烷基；1到6個碳原子的羥烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子，烷基部分包括1到6個碳原子；醯氧基烷基，其中醯氧基部分是2到4個碳原子的烷醯氧基或者苯甲醯氧基，以及烷基部分包括1到6個碳原子，附帶條件是任何這樣的烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，羥烷基，烷氧基烷基，或者醯氧基烷基沒有完全碳取代、直接鍵合到氮原子上的碳原子；苯甲基；(苯基)乙基；和苯基；所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基在苯環上由一個或者兩個獨立地選自1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基，和滷素的部分任選地取代，附帶條件是當所述苯環由兩個所述部分取代時，所述部分合起來包含的碳原子不超過6個；和-CHRxRy其中Ry是氫或者碳-碳鍵，附帶條件是當Ry是氫時，Rx是1到4個碳原子的烷氧基，1到4個碳原子的羥基烷氧基，2到10個碳原子的1-炔基，四氫吡喃基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子，並且烷基部分包括1到4個碳原子或者2-，3-，或者4-吡啶基，並且進一步的附帶條件是當Ry是碳-碳鍵時，Ry和Rx合起來形成被一個或者多個獨立地選自羥基以及1到4個碳原子的羥烷基的取代基任選取代的四氫呋喃基，R26選自氫，包括1到8個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，包括1到6個碳原子的直鏈或者支鏈羥烷基，嗎啉代烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基或者苯基取代基在苯環上由選自甲基，甲氧基，和滷素的部分任選取代；和-C(RS)(RT)(X)，其中RS和RT獨立地選自氫，1到4個碳原子的烷基，苯基，和取代的苯基，其中取代基選自1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基，和滷素；X選自包括1到4個碳原子的烷氧基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子，以及烷基部分包括1到4個碳原子，1到4個碳原子的滷代烷基，烷基醯胺基，其中烷基包括1到4個碳原子，氨基，取代的氨基，其中取代基是1到4個碳原子的烷基或者羥烷基，疊氮基，1到4個碳原子的烷基硫代，和嗎啉代烷基，其中烷基部分包括1到4個碳原子，而且R6選自氫，包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈氟代、氯代烷基，包括1到4個碳原子的直鏈或者支鏈氟代或者氯代烷基和至少一個氟原子或者氯原子；及其藥用鹽。
在本發明的其它實施方案中，IRM化合物可選自由下式VII定義的咪唑並吡啶胺
其中R17選自氫；-CH2RW，其中RW選自包括1到10個碳原子的直鏈，支鏈，或者環狀烷基，包括2到10個碳原子的直鏈或者支鏈烯基，包括1到6個碳原子的直鏈或者支鏈羥烷基，烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子，以及烷基部分包括1到6個碳原子，和苯基乙基；和-CH＝CRZRZ，其中每個RZ獨立地是1到6個碳原子的直鏈，支鏈或者環狀烷基；R27選自氫；包括1到8個碳原子的直鏈或者支鏈烷基；包括1到6個碳原子的直鏈或者支鏈羥烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分包括1到4個碳原子，烷基部分包括1到6個碳原子；苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基，(苯基)乙基和苯基在苯環上由選自甲基，甲氧基和滷素的一部分任選取代；和嗎啉代烷基，其中烷基部分包括1到4個碳原子；R67和R77獨立地選自氫和1到5個碳原子的烷基，附帶條件是R67和R77總共含有的碳原子不超過6個，進一步的附帶條件是當R77是氫時，R67不是氫，以及R27不是氫或者嗎啉代烷基，並且其它的附帶條件是當R67是氫時，R77和R27不是氫；及其藥用鹽。
在本發明的又一個實施方案中，IRM化合物可選自由下式VIII定義的1，2-橋連的咪唑並喹啉胺 其中
Z選自-(CH2)p-其中p是1到4；-(CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-，其中a和b是整數，和a+b是0到3，RD是氫或者1到4個碳原子的烷基，而RE選自1到4個碳原子的烷基，羥基，-ORF，其中RF是1到4個碳原子的烷基，以及-NRGR′G，其中RG和R′G獨立地是氫或者1到4個碳原子的烷基；和-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-，其中a和b是整數，和a+b是0到3，而Y是O，S或者-NRJ-，其中RJ是氫或者1到4個碳原子的烷基；並且其中q是0或者1，而R8選自1到4個碳原子的烷基，1到4個碳原子的烷氧基，和滷素，及其藥用鹽。
在其它實施方案中，IRM化合物可選自由下式IX所示的噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並1，5-二氮雜萘胺，噻唑並吡啶胺，以及噁唑並吡啶胺 其中R19選自氧，硫以及硒；R29選自-氫；-烷基；-烷基-OH；-滷代烷基；
-烯基；-烷基-X-烷基；-烷基-X-烯基；-烯基-X-烷基；-烯基-X-烯基；-烷基-N(R59)2；-烷基-N3；-烷基-O-C(O)-N(R59)2；-雜環基；-烷基-X-雜環基；-烯基-X-雜環基；-芳基；-烷基-X-芳基；-烯基-X-芳基；-雜芳基；-烷基-X-雜芳基；以及-烯基-X-雜芳基；R39和R49各自獨立地為-氫；-X-烷基；-滷素；-滷代烷基；-N(R59)2；或者合起來，R39和R49形成稠合的芳族環，雜芳族環，環烷基或者雜環；X選自-O-，-S-，-NR59-，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，和鍵；並且每個R59獨立地是H或者C1-8烷基；及其藥用鹽。
在本發明另一個實施方案中，IRM化合物可選自由下式X和XI所示的咪唑並1，5-二氮雜萘胺和咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺 其中A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；＝CR-CR＝N-CR＝；或者＝CR-CR＝CR-N＝；R110選自-氫；-被一個或者多個選自如下的取代基未取代或者取代的-C1-20烷基或者C2-20烯基-芳基；-雜芳基；-雜環基；-O-C1-20烷基，-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-CO-O-C1-20烷基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-N(R310)2；
-N3；氧代；-滷素；-NO2；-OH；和-SH；以及-C1-20烷基-NR310-Q-X-R410或者-C2-20烯基-NR310-Q-X-R410，其中Q為-CO-或者-SO2-；X是鍵，-O-或者-NR310-和R410是芳基；雜芳基；雜環基；或者被一個或者多個選自如下的取代基未取代或者取代的-C1-20烷基或者C2-20烯基-芳基；-雜芳基；-雜環基；-O-C1-20烷基，-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-CO-O-C1-20烷基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-N(R310)2；-NR310-CO-O-C1-20烷基；-N3；氧代；-滷素；-NO2；-OH；和-SH；或者R410是
其中Y是-N-或者-CR-；R210選自-氫；-C1-10烷基；-C2-10烯基；-芳基；-C1-10烷基-O-C1-10烷基；-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-C1-10烷基或者C2-10烯基OH；-滷素；-N(R310)2；-CO-N(R310)2；-CO-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個R310獨立地選自氫和C1-10烷基；並且每個R獨立地選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，滷素和三氟甲基，及其藥用鹽；
其中B是-NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2-或者-C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-；R111選自-氫；-被一個或者多個選自如下的取代基未取代或者取代的-C1-20烷基或者-C2-20烯基-芳基；-雜芳基；-雜環基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-CO-O-C1-20烷基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-N(R311)2；-N3；氧代；-滷素；
-NO2；-OH；和-SH；以及-C-1-20烷基-NR311-Q-X-R411或者-C2-20烯基-NR311-Q-X-R411，其中Q是CO-或者-SO2-；X是鍵，-O-或者-NR311-，而R411是芳基；雜芳基；雜環基；或者被一個或者多個選自如下的取代基未取代或取代的-C1-20烷基或者-C2-20烯基-芳基；-雜芳基；-雜環基；-O-C1-20烷基，-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-CO-O-C1-20烷基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環基；-N(R311)2；-NR311-CO-O-C1-20烷基；-N3；氧代；-滷素；-NO2；-OH；以及-SH；或者R411是
其中Y是-N-或者-CR-；R211選自-氫；-C1-10烷基；-C2-10烯基；-芳基-C1-10烷基-O-C1-10烷基；-C1-10烷基-O-C2-10烯基；和-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-C1-10烷基或者C2-10烯基-OH；-滷素；-N(R311)2；-CO-N(R311)2；-CO-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個R311獨立地選自氫和C1-10烷基；以及每個R獨立地選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，滷素和三氟甲基，及其藥用鹽。
在進一步的實施方案中，IRM化合物可選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，例如，由下式XII，XIII和XIV定義的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺和四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺
其中R112是-烷基-NR312-CO-R412或者-烯基-NR312-CO-R412，其中R412是芳基，雜芳基，烷基或者烯基，其中每個可被一個或者多個選自如下的取代基未取代或者取代-烷基；-烯基；-炔基；-(烷基-)0-1-芳基；-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-(烷基)0-1-雜芳基；-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-雜芳基；-CO-(取代的雜芳基)；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-P(O)(OR312)2；-NR312-CO-O-烷基；-N3；-滷素；-NO2；-CN；-滷代烷基；-O-滷代烷基；-CO-滷代烷基；-OH；-SH；並且在烷基，烯基，或者雜環基的情形下為氧代；或者R412是 其中R512是芳基，(取代的芳基)，雜芳基，(取代的雜芳基)，雜環基或者(取代的雜環基)基團；R212選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-(取代的芳基)；-雜芳基；-(取代的雜芳基)；
-雜環基；-(取代的雜環基)；-烷基-O-烷基；-烷基-O-烯基；和-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R312)2；-CO-N(R312)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-(取代的芳基)；-雜芳基；-(取代的雜芳基)；-雜環基；-(取代的雜環基)；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個R312獨立地選自氫；C1-10烷基-雜芳基；C1-10烷基-(取代的雜芳基)；C1-10烷基-芳基；C1-10烷基-(取代的芳基)和C1-10烷基；v是0到4；以及出現的每個R12獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，滷素和三氟甲基；
其中R113是-烷基-NR313-SO2-X-R413或者-烯基-NR313-SO2-X-R413；X是鍵或者-NR513-；R413是芳基，雜芳基，雜環基，烷基或者烯基，其中每個可被一個或者多個選自如下的取代基未取代或者取代-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-取代的環烷基；-取代的芳基；-取代的雜芳基；-取代的雜環基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-取代的雜芳基；-O-(烷基)0-1-雜環基；-O-(烷基)0-1-取代的雜環基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的雜環基；-(烷基)0-1-NR313R313；-(烷基)0-1-NR313-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR313-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR313-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR313-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR313-CO-雜芳基；-(烷基)0-1-NR313-CO-取代的雜芳基；-N3；-滷素；-滷代烷基；-滷代烷氧基；-CO-滷代烷基；-CO-滷代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；並且在R413是烷基，烯基，或者雜環基情形下為氧代；R213選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基O-烯基；和-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-烷基或者烯基
-OH；-滷素；-(N(R313)2；-CO-N(R313)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環基；-取代的雜環基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-雜芳基；和-CO-(取代的雜芳基)；每個R313獨立地選自氫，C1-10烷基，和當X是鍵時，R313和R413可組合成3到7員的雜環或者取代的雜環；R513選自氫，C1-10烷基，而R413和R513可組合成3到7員的雜環或者取代的雜環；v為0到4並且每個存在的R13獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，滷素和三氟甲基；
其中R114為-烷基-NR314-CY-NR514-X-R414或者-烯基-NR314-CY-NR514-X-R414，其中Y是＝O或者＝S；X是鍵，-CO-或者-SO2-；R414是芳基，雜芳基，雜環基，烷基或者烯基，其中每個可被一個或者多個選自如下的取代基未取代或取代-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-取代的芳基；-取代的雜芳基；-取代的雜環基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-取代的雜芳基；-O-(烷基)0-1-雜環基；-O-(烷基)0-1-取代的雜環基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-(烷基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的雜環基；-(烷基)0-1-NR314R314；-(烷基)0-1-NR314-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR314-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR314-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR314-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR314-CO-雜芳基；-(烷基)0-1-NR314-CO-取代的雜芳基；-N3；-滷素；-滷代烷基；-滷代烷氧基；-CO-滷代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；並且在R414是烷基，烯基，或者雜環基的情形下，為氧代；附帶條件是當X是鍵時，R414可另外是氫；R214選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-O-烯基；以及-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-烷基或者烯基
-OH；-滷素；-N(R314)2；-CO-N(R314)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環基；-取代的雜環基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-雜芳基；以及-CO-(取代的雜芳基)；每個R314獨立地選自氫和C1-10烷基；R514選自氫，C1-10烷基，而R414和R514可組合成3到7員的雜環或者取代的雜環；v為0到4，並且出現的每個R14獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，滷素和三氟甲基及其藥用鹽。
在另一實施方案中，IRM化合物可選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，例如，由下式XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，和XXVI定義的1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺以及四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺
其中X是-CHR515-，-CHR515-烷基-，或者-CHR515-烯基-；R115選自-R415-CR315-Z-R615-烷基；-R415-CR315-Z-R615-烯基；-R415-CR315--R615-芳基；-R415-CR315-Z-R615-雜芳基；-R415-CR315-Z-R615-雜環基；-R415-CR315-Z-H；-R415-NR715-CR315-R615-烷基；-R415-NR715-CR315-R615-烯基；-R415-NR715-CR315-R615-芳基；-R415-NR715-CR315-R615-雜芳基；-R415-NR715-CR315-R615-雜環基；以及-R415-NR715-CR315-R815；Z是-NR515-，-O-，或者-S-；R215選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；以及-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R515)2；-CO-N(R515)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；R315是＝O或者＝S；R415是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；每個R515獨立地為H或者C1-10烷基；R615是鍵，烷基，或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；R715是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R415和R715可連接在一起形成5到7員的雜環；R815是H，C1-10烷基，或者R715和R815可連接在一起形成5到7員的雜環；Y是-O-或者-S(O)0-2-；v是0到4；並且出現的每個R15獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基；
其中X是-CHR516-，-CHR516-烷基，或者-CHR516-烯基；R116選自-R416-CR316-Z-R616-烷基；-R416-CR316-Z-R616-烯基；-R416-CR316-Z-R616-芳基；-R416-CR316-Z-R616-雜芳基；-R416-CR316-Z-R616-雜環基；-R416-CR316-Z-H；-R416-NR716-CR316-R616-烷基；-R416-NR716-CR316-R616-烯基；-R416-NR716-CR316-R616-芳基；-R416-NR716-CR316-R616-雜芳基；-R416-NR716-CR316-R616-雜環基；和-R416-NR716-CR316-R816；Z是-NR516-，-O-，或者-S-；R216選自-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；以及-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R516)2；-CO-N(R516)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；R316是＝O或者＝S；R416是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；每個R516獨立地為H或者C1-10烷基；R616是鍵，烷基，或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；R716是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R416和R716可連接在一起形成5到7員的雜環；R816是H，C1-10烷基，或者R716和R816可連接在一起形成5到7員的雜環；Y是-O-或者-S(O)0-2-；v是0到4；並且出現的每個R16獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基；
其中X是-CHR317-，-CHR317-烷基-，或者-CHR317-烯基-；R117選自-烯基；-芳基；和-R417-芳基；R217選自-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R317)2；-CO-N(R317)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；R417獨立地是H或者C1-10烷基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；每個R317獨立地是H或者C1-10烷基；每個Y是獨立地-O-或者-S(O)0-2-；
v是0到4；和出現的每個R17獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基； 其中X是-CHR318-，-CHR318-烷基-，或者-CHR318-烯基-；R118選自-芳基；-烯基；和-R418-芳基-；-R218選自--被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R318)2；-CO-N(R318)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；R418是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；每個R318獨立地為H或者C1-10烷基；
每個Y獨立地是-O-或者-S(O)0-2-；v是0到4；以及每個出現的R18獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基； 其中X是-CHR319-，-CHR319-烷基-，或者-CHR319-烯基-；R119選自-雜芳基；-雜環基；-R419-雜芳基；以及-R419-雜環基；R219選自-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R319)2；-CO-N(R319)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；
R419是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；每個R319獨立地為H或者C1-10烷基；每個Y獨立地是-O-或者-S(O)0-2-；v是0到4；而且每個出現的R19獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基； 其中X是-CHR320-，-CHR320-烷基-或者-CHR320-烯基-；R120選自-雜芳基；-雜環基；-R420-雜芳基；以及-R420-雜環基；-R220選自-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R320)2；-CO-N(R320)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；
-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；R420是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；每個R320獨立地為H或者C1-10烷基；每個Y獨立地是-O-或者-S(O)0-2-；v是0到4；而且每個出現的R20獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基； 其中X是-CHR521-，-CHR521-烷基-，或者-CHR521-烯基-；R121選自-R421-NR321-SO2-R621-烷基；-R421-NR321-SO2-R621-烯基；-R421-NR321-SO2-R621-芳基；-R421-NR321-SO2-R621-雜芳基；-R421-NR321-SO2-R621-雜環基；-R421-NR321-SO2-R721；-R421-NR321-SO2-NR521-R621-烷基；-R421-NR321-SO2-NR521-R621-烯基；-R421-NR321-SO2-NR521-R621-芳基；-R421-NR321-SO2-NR521-R621-雜芳基；-R421-NR321-SO2-NR521-R621-雜環基；和-R421-NR321-SO2-NH2；R221選自
-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R521)2；-CO-N(R521)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；Y是-O-或者-S(O)0-2-；R321是H，C1-10烷基，或者芳基烷基；每個R421獨立地是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開，或者R321和R421可連接在一起形成5到7員的雜環；每個R521獨立地是H，C1-10烷基，或者C1-10烯基；R621是鍵，烷基，或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；R721是C1-10烷基，或者R321和R721可連接在一起形成5到7員的雜環；v是0到4；以及每個出現的R21獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基；
其中X是-CHR522-，-CHR522-烷基-，或者-CHR522-烯基-；R122選自-R422-NR322-SO2-R622-烷基；-R422-NR322-SO2-R622-烯基；-R422-NR322-SO2-R622-芳基；-R422-NR322-SO2-R622-雜芳基；-R422-NR322-SO2-R622-雜環基；-R422-NR322-SO2-R722；-R422-NR322-SO2-NR522-R622-烷基；-R422-NR322-SO2-NR522-R622-烯基；-R422-NR322-SO2-NR522-R622-芳基；-R422-NR322-SO2-NR522-R622-雜芳基；-R422-NR322-SO2-NR522-R622-雜環基；以及-R422-NR322-SO2-NH2；R222選自-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R522)2；-CO-N(R522)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；
Y是-O-或者-S(O)0-2-；R322是H，C1-10烷基，或者芳基烷基；每個R422獨立地是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開，或者R322和R422可連接在一起形成5到7員的雜環；每個R522獨立地是H，C1-10烷基，或者C1-10烯基；R622是鍵，烷基，或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；R722是C1-10烷基，或者R322和R722可連接在一起形成5到7員的雜環；v是0到4；以及每個出現的R22獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基； 其中X是-CHR323-，-CHR323-烷基-，或者-CHR323-烯基-；Z是-S-，-SO-，或者-SO2-R123選自-烷基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-烯基；-R423-芳基；-R423-雜芳基；-R423-雜環基；R223選自
-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R323)2；-CO-N(R323)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；每個R323獨立地是H或者C1-10烷基；每個R423獨立地是烷基或者烯基；每個Y獨立地是-O-或者-S(O)0-2-；v是0到4；以及每個出現的R23獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基； 其中X是-CHR324-，-CHR324-烷基-，或者-CHR324-烯基-；Z是-S-，-SO-，或者-SO2-；R124選自-烷基；-芳基；
-雜芳基；-雜環基；-烯基；-R424-芳基；-R424-雜芳基；以及-R424-雜環基；R224選自-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R324)2；-CO-N(R324)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；每個R324獨立地是H或者C1-10烷基；每個R424獨立地是烷基或者烯基；每個Y獨立地是-O-或者-S(O)0-2-；v是0到4；以及每個出現的R24獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基；
其中X是-CHR525-，-CHR525-烷基-，或者-CHR525-烯基-；R125選自-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-烷基；-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-烯基；-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-芳基-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-雜芳基；-R425-NR825-CR325-NR525-Z-R625-雜環基；-R425-NR825-CR325-NR525R725；-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-烷基；-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-烯基；-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-芳基；-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-雜芳基；以及-R425-NR825-CR325-NR925-Z-R625-雜環基；R225選自-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R525)2；-CO-N(R525)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；
-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；每個R325是＝O或者＝S；每個R425獨立地是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開，每個R525獨立地是H或者C1-10烷基；R625是鍵，烷基，或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；R725是H，C1-10烷基，其可被一個雜原子斷開，或者R725可與R525連接形成5到7員的雜環；R825是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R425和R825結合在一起形成5到7員的雜環；R925是C1-10烷基，其可與R825結合在一起形成5到7員的雜環；每個Y獨立地是-O-或者-S(O)0-2-；Z是鍵，-CO-，或者SO2-；V為0到4；以及每個出現的R25獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基； 其中X是-CHR526-，-CHR526-烷基-，或者-CHR526-烯基-；R126選自-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-烷基；-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-烯基；-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-芳基
-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-雜芳基；-R426-NR826-CR326-NR526-Z-R626-雜環基；-R426-NR826-CR326-NR526R726；-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-烷基；-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-烯基；-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-芳基；-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-雜芳基；以及-R426-NR826-CR326-NR926-Z-R626-雜環基；R226選自-被一個或者多個選自如下的取代基取代的烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R526)2；-CO-N(R526)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；雜環基；-CO-芳基；以及-CO-雜芳基；每個R326是＝O或者＝S；每個R426獨立地是烷基或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開，每個R526獨立地是H或者C1-10烷基；R626是鍵，烷基，或者烯基，其可被一個或者多個-O-基團斷開；R726是H，C1-10烷基，其可被一個雜原子斷開，或者R726可與R526連接形成5到7員的雜環；
R826是H，C1-10烷基，芳基烷基，或者R426和R826結合已在一起形成5到7員的雜環；R926是C1-10烷基，可與R826結合在一起形成5到7員的雜環；每個Y獨立地是-O-或者-S(O)0-2-；Z是鍵，-CO-，或者SO2-；V為0到4；以及每個出現的R26獨立地選自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羥基，滷素以及三氟甲基；及其上述任意的藥用鹽。
在另一個實施方案中，IRM化合物可選自由通式XXVII定義的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-4-胺化合物。
其中X是亞烷基或者亞烯基(alkenylene)；Y是-CO-，-CS-，或者-SO2-；Z是鍵，-O-，-S-，或者-NR527-；R127是芳基，雜芳基，雜環基，C1-20烷基或者C2-20烯基，其中每個可被一個或者多個獨立地選自如下的取代基未取代或者取代-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環基；
-取代的環烷基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-雜環基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環基；-(烷基)0-1-N(R527)2；-(烷基)0-1-NR527-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR527-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR527-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR527-CO-雜芳基；-N3；-滷素；-滷代烷基；-滷代烷氧基；-CO-滷代烷基；-CO-滷代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；並且在烷基，烯基，和環烷基的情形下為氧代；R227選自-氫；-烷基；
-烯基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；以及-被一個或者多個選自如下的取代基取代的-烷基或者烯基-OH；-滷素；-N(R527)2；-CO-N(R527)2；-CS-N(R527)2；-SO2-N(R527)2；-NR527-CO-C1-10烷基；-NR527-CS-C1-10烷基；-NR527-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；R327和R427獨立地選自氫，烷基，烯基，滷素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷基硫代；每個R527獨立地為H或者C1-10烷基；及其藥用鹽。
本發明使用的術語「烷基」，「烯基」以及前綴「烷/烯(alk-)」不僅包括直鏈和支鏈基團還包括環基團，即，環烷基和環烯基。除非另作說明，這些基團包括從1到20個碳原子，烯基包括2到20個碳原子。優選的基團總共多達10個碳原子。環基可以是單環的或者多環的，並且優選地具有3到10個環碳原子。示例性環基包括環丙基，環丙基甲基，環戊基，環己基以及金剛石基(adamantyl)。
術語「滷代烷基」包括被一個或者多個滷素原子取代的基團，包括全氟化基團。這些同樣適用於包括前綴「滷代-」的基團。合適的滷代烷基的例子為氯甲基，三氟甲基等等。
本發明使用的術語「芳基」包括碳環芳環或者環狀系統。芳基的例子包括苯基，萘基，聯苯基，芴基以及茚基。術語「雜芳基」包括那些包含至少一個環雜原子(例如，O，S，N)的芳環或者環狀系統。合適的雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯並呋喃基，苯並硫代苯基，咔唑基，苯並噁唑基，嘧啶基，苯並咪唑基，喹喔啉基，苯並噻唑基，1，5-二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等等。
「雜環基」包括那些包含至少一個環雜原子(例如，O，S，N)的非芳環或者環狀系統，並且包括所有的上述雜芳基的完全飽和以及部分不飽和的衍生物。示例性雜環基團包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基，異噻唑烷基等等。
在一些實施方案中，本發明的局部製劑使用游離鹼形式的IRM化合物進行製備。
對於特定情況治療有效的IRM化合物的量將根據諸如具體化合物的活性，劑量給藥的方式，施用部位，特定的製劑以及待治療的病狀進行確定。同樣，通常在此確定具體的給藥量是不可行的；然而，本領域技術人員能夠基於本發明提供的指導，本領域與這些化合物有關的信息以及例行測試來確定合適的治療有效量。術語「治療有效量」是指足以誘導治療效果的化合物的量，所述治療效果包括諸如細胞因子誘導，抑制TH2免疫反應，抗病毒或者抗腫瘤活性，術後疤痕的減少或者消除，或者光化性角化病或者前光化性角化病損害的減少或者消除。
通常，存在於本發明的局部製劑中的IRM化合物的量為有效治療目標病狀，預防病狀復發，或者促進抗所述病狀的免疫力的量。以總製劑重量計，IRM化合物的量或者濃度可以為從0.001wt％到10wt％的範圍，諸如，例如從0.03wt％到5.0wt％，或者從0.1到1.0wt％。在特定的實施方案中，IRM化合物的量至少為0.003wt％，諸如，例如至少0.005％，至少0.01％，至少0.03％，至少0.10％，至少0.30％和至少1.0％。在其它的實施方案中，IRM化合物的量至多為5.0wt％，諸如，例如至多3.0％，以及至多1.0％。
本發明的局部製劑另外包含脂肪酸。本發明使用的術語「脂肪酸」是指飽和或者不飽和的羧酸，包括6到28個碳原子，諸如，例如從10到22個碳原子。這種脂肪酸的非限制性例子包括6到18個碳原子的異硬脂酸，油酸以及線性或者支鏈羧酸。存在於本發明製劑中的脂肪酸的量應該足以溶解所述的IRM化合物。在一個實施方案中，以製劑的重量計，脂肪酸的量可以是從0.05wt％到40wt％的範圍，諸如，例如從1％到30％，從3％到15％以及從5％到10％。在某些實施方案中，脂肪酸的量為至少3.0wt％，諸如，例如至少5.0％，至少10.0％，以及至少25％。製劑的脂肪酸組分可以包含一種或者多種脂肪酸。
本發明的局部製劑另外包含至少一種可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分，以及包括一種7個或者更多個碳原子的烴基。術語「疏水性」是指所述組分基本上不溶於水，即與水不混溶並且不能在水中形成微囊，以及不包含聚氧化乙烯或者酸性鹽基。優選地，疏水性質子惰性組分具有小於2的親水性親酯平衡(HLB)。一種組分的HLB的確定可參見描述於，例如，Attwood，D.，Florence，A.T.表面活性劑體系其化學，藥學，以及生物學，NewYorkChapman Hall，471-473，1983進行確定。術語「質子惰性的」是指所述組分不能給IRM提供質子並且不包含諸如羧基，羥基，伯和仲氨基，伯和仲醯胺基，或者季胺基的基團。優選地，這種組分具有至少14.2的pKa，並且基本上不溶或者形成諸如酸鹼對或者複合物或者與IRM化合物的氫鍵複合物的複合物。術語「基本上不」是指IRM化合物在親水性質子惰性組分中的溶解度與IRM化合物在異硬脂酸中的溶解度的比率小於1∶40。
目的用於皮膚或者局部使用的製劑希望具有某一最低量的油相從而提供諸如塗抹性，皮膚的手感，紋理等等的性質。然而，如果所有的油相組分溶解IRM，那麼IRM在製劑中的飽和度將降低，使其更難將IRM從製劑遞送到皮膚。添加疏水性質子惰性組分可以增加局部製劑的油相體積以便提供諸如塗抹性和手感的理想特性，而同時不顯著的改變IRM的飽和度或者熱力活性。例如，溶解IRM的脂肪酸的量可以減少從而增加IRM的飽和度，同時依靠添加疏水性質子惰性組分保持充分的油相體積，所述疏水性質子惰性組分並不補償增加的IRM的飽和度。因此，本發明的局部製劑可以有助於物理性質和給藥的需要。在這些製劑中IRM的飽和度和熱力活性相當於油相中IRM的濃度除以油相中IRM的飽和濃度。當本發明的局部製劑包含飽和的IRM時，所述熱力活性或者飽和度是一致的，並且當部分飽和時，熱力活性或者飽和度不一致。
以製劑的總重量計，本發明製劑中的疏水性質子惰性組分的量可以是從1wt％到30wt％，例如從3wt％到15wt％，以及從5wt％到10wt％。在某些實施方案中，疏水性質子惰性組分的量為至少3.0wt％，諸如，例如至少5.0％，至少10.0％。疏水性質子惰性組分與脂肪酸的重量比可以是0.025∶1到600∶1，例如，0.5∶1到50∶1，以及2∶1到30∶1。疏水性質子惰性組分以及脂肪酸的組合量(總局部製劑重量/重量百分比)可以從2wt％到50wt％，例如從2％到30％，從5％到30％，5％到20％，以及10％到20％。
有用的疏水性質子惰性組分的例子包括但不限於脂肪酸酯，例如，肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl mysristate)，棕櫚酸異丙酯，二異丙基二聚物二亞油酸酯；甘油三酸酯，例如辛酸/癸酸甘油三酸脂；鯨蠟基酯蠟；8個或者更多個碳原子的碳氫化合物，例如輕質礦物油，白礦脂；以及蠟，例如，蜂蠟。在一些實施方案中，疏水性質子惰性組分選自一種或者多種肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，辛酸/癸酸的甘油三酸脂，以及二異丙基二聚物二亞油酸酯。
本發明的製劑還可以包含一種親水粘性增強劑。合適的親水粘性增強劑的例子包括纖維素醚，諸如羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，以及羧甲基纖維素；多糖樹膠諸如黃原膠；以及丙烯酸的均聚物和丙烯酸與烯丙基蔗糖或者烯丙基季戊四醇交聯的共聚物，諸如在美國藥典中指定為卡波娒的那些聚合物。合適的卡波娒包括，例如可獲得的CarbopolTM934P，Carbopol 971P，Carbopol 940，Carbopol 974P，carbopol 980，以及PemulenTMTR-1(美國藥典/NF專著；卡波娒1342)，所有這些卡波娒都從Noveon，Cleveland，Ohio獲得。在本發明的一個實施方案中，粘性增強劑選自Carbopol 974P以及980。當包括粘性增強劑時，通常粘性增強劑的存在量以總製劑重量計為從0.1wt％到10wt％，諸如，例如從0.5wt％到5wt％，從0.5wt％到1.5wt％，以及從0.7wt％到3wt％。在某些實施方案中，粘性增強劑的量為至少0.5wt％，例如，至少0.6wt％，至少0.7wt％，至少0.9wt％，以及至少1.0wt％。
本發明的製劑另外包含一種乳化劑。合適的乳化劑包括非離子型表面活性劑，諸如，例如聚山梨酸酯60，單硬脂酸山梨糖醇酐酯，聚甘油-4油酸酯，聚氧乙烯(4)月桂基醚等等。在特定的實施方案中，乳化劑選自泊洛沙姆(例如，獲得自BASF，Ludwigshafen，德國的PluronicTMF68，又名泊洛沙姆188，聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))和去水山梨糖醇三油酸酯(例如，獲自Uniqema，New Castle，DE的Span85)。如果包括乳化劑，所述乳化劑通常的存在量以總製劑重量計為從0.1wt％到10wt％，例如從0.5wt％到5wt％，以及從0.75wt％到3.5wt％。在特定的實施方案中，乳化劑的量為至少1.0wt％，例如，至少2.5％，至少3.5％，以及至少5.0％。
在本發明的特定實施方案中，所述製劑還可以包括至少一種螯合劑。所述螯合劑用於螯合可能存在於所述製劑中的金屬離子。合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)的鹽，諸如二鈉鹽。如果包括螯合劑，所述螯合劑通常的存在量為從0.001wt％到0.1wt％，優選地從0.01wt％到0.05wt％。在特定的實施方案中，螯合劑的量為至少0.005wt％，諸如，例如至少0.01％，以及至少0.05％。
所述製劑還可以防腐體系。所述防腐體系通常包括至少一種選自對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯氧乙醇，碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(iodopropynyl butylcarbamate)，山梨酸的防腐化合物，諸如甘油單月桂酸酯的甘油的脂肪酸單酯，以及丙二醇的脂肪酸單酯，諸如丙二醇單辛酸酯。所述防腐體系也可包括一種防腐劑增溶劑，用於加強防腐劑在水相中的可溶性，其實例包括二甘醇-單乙醚以及丙二醇。在一個實施方案中，防腐體系由對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，以及丙二醇組成。在另一個實施方案中，防腐體系由對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，以及二甘醇-單乙醚組成。在一個實施方案中，防腐體系由苯氧乙醇，對羥基苯甲酸甲酯以及對羥基苯甲酸乙酯，和二甘醇-單乙醚組成。在另一個實施方案中，防腐體系可由碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯組成。在另一個實施方案中，防腐體系可由碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，二甘醇-單乙醚，和聚(乙二醇)(4)單月桂酸酯組成。在另一個實施方案中，防腐體系可由碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，一種或多種的對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，或苯氧乙醇，和二甘醇-單乙醚組成。在上述實施方案中，以製劑重量計，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，和對羥基苯甲酸丙酯在製劑中的存在量分別可從0.01wt％到0.5wt％，例如，從0.05wt％到0.25wt％，以及從0.1wt％到0.2wt％。存在於所述製劑中的碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯的量從0.01％到0.1％。所述製劑中存在的苯氧乙醇的量從0.1％到1％。以製劑重量計，丙二醇和二甘醇-單乙醚在製劑中的存在量分別可從1wt％到30wt％，諸如，例如從5wt％到25wt％，以及從10wt％到15wt％。以製劑重量計，防腐體系在製劑中的存在量可從0.01wt％到30wt％，例如，從0.05wt％到30wt％，從0.1wt％到25wt％，以及從0.2wt％到15wt％。在另外的實施方案中，在添加到製劑中以前，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，以及苯氧乙醇可溶解於丙二醇，聚(乙二醇)(4)單月桂酸酯，或二甘醇-單乙醚中。防腐體系的選擇應該滿足美國藥典51中對殺菌效果標準的要求。
本發明的製劑可另外包括至少一種pH調節劑。合適的pH調節劑包括有機鹼以及無機鹼諸如，例如KOH，NaOH。本發明的局部製劑的pH通常為從3.5到7.0的範圍。在一個實施方案中，本發明的局部製劑的pH可在4.0到6.0的範圍內，優選5.0。在另一個實施方案中，本發明的局部製劑的pH可在5.5到6.5的範圍內，優選6.0。
任何的上述製劑可以是水包油型乳狀液的形式，諸如乳膏劑或洗劑。這樣一種乳劑可包括含有IRM化合物的油相，其量足以溶解IRM化合物的脂肪酸，疏水性質子惰性組分；以及包括親水粘性增強劑，例如，卡波娒的水相。在特定的實施方案中，IRM在油相中的量或濃度相對於油相重量而言可為至少0.01％，例如，至少0.02％，至少0.1％，以及至少1％。在其它的實施方案中，IRM在油相中的量或濃度相對於油相重量而言可為至多20％，例如，至多10％，以及至多5％。可對乳劑進行防腐處理以便當受到抗菌有效性試驗的攻擊時，所述乳劑滿足包裝在多次使用的容器中局部乳膏劑的調控需要。
根據本發明的任何上述製劑可被施用於哺乳動物的皮膚表面。根據IRM化合物的濃度，製劑組成，以及皮膚表面，IRM化合物的所述治療效果僅僅可擴展到皮膚表面的表面層或到皮膚表面下的組織。因此，本發明的另一個方面涉及治療與皮膚相關的病狀的方法，所述方法包括向皮膚施用一種上述的製劑。本發明所用的「與皮膚相關的病狀」是指涉及皮膚表面的炎性，感染性，瘤性或者其他病狀，或者是充分接近要受到局部施用到皮膚表面的治療劑影響的皮膚表面的病狀。與皮膚相關的病狀的實例包括疣，異位性皮炎，皮膚基底細胞癌，術後疤痕，以及光化性角化病。
在一個實施方案中，所述製劑可施用於皮膚的表面用於治療光化性角化病(AK)。光化性角化病是惡變前的損害，生物學上被認為是原位癌或者鱗狀表皮內腫瘤。AK是最常見的表皮腫瘤並且由通常來自日光的紫外射線(UV)誘導的。因為其癌症前期特性，AK可被認為是太陽誘導的皮膚損傷的最重要的表現。
在一些實施方案中，以上所述的製劑尤其有利於對皮膚施用一個時間段，所述時間段足以獲得想要的治療效果而沒有不希望的全身性吸收IRM。
實施例以下實施例是為了進一步描述本發明的各種不同的IRM製劑以及製造方法。然而，所述實施例不應該將製劑和方法限制在本發明精神和範圍內。
實施例1-7以及比較例C1表1概述了根據本發明製造的局部製劑，以重量/重量百分比表示。
表1

表1列舉的所述製劑以如下方式進行製備油相製劑2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺(IRM化合物1)溶於異硬脂酸和十四烷酸異丙酯中，如果必要，進行加熱。然後將卡波娒974P分散在油相中。
水相製劑乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於水中。將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯溶於丙二醇，並且隨後將所述溶液加到水相中。然後向水相加入泊洛沙姆(Poloxamer)188並混合直到溶解。
相混合在環境條件下將油相加入到水相中。然後勻漿乳劑。均漿作用之後，加入氫氧化鈉溶液(20％w/w)，並將產生的乳膏劑混合直到平滑和均一。測定乳膏劑的pH，並且如果必要，用額外的氫氧化鈉溶液調整pH，以符合生產中目標pH值為5。
在含有2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺(IRM化合物1)的製劑局部施用後，對其誘導大鼠細胞因子濃度增加的能力進行測試。這些研究是為了評價不同的濃度以及不同的時間點的單一劑量給藥IRM化合物1或多劑量給藥對單劑量給藥IRM化合物1後對細胞因子的誘導。如上所述的製劑通過藥物治療後測定TNF-α，MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)以及IFN-α細胞因子的組織以及血清濃度進行試驗。
所有研究中使用體重為200-250克的雌性CD無毛大鼠(CharlesRiver實驗室，Wilmington，MA)。將動物隨機分成試驗組，每試驗組給藥5次。
在實際給藥以前，連續兩天讓大鼠適應頸部套環。在給藥之前對大鼠進行套環以防止攝取所述藥物，然後用50μl的活性乳膏劑或適當的安慰劑在右翼進行局部給藥，接著在給藥後分別圈養。在給藥後的不同時間點，麻醉大鼠並且通過心臟穿刺收集血液。在室溫下凝結血液，通過離心從凝塊分離血清並且儲藏在-20℃直到用於細胞因子濃度的分析。
收集血液以後，對大鼠實施安樂死並除去它們的皮膚。利用8mm的穿孔活體檢查從治療部位(在位)和對側的部位(離位)獲得組織，稱重，放入密封的1.8ml冷凍管中並在液氮中瞬間冷凍。然後將凍結的組織樣品懸浮在1.0mL的RPMI培養基(Celox，Hopkins，MN)中，所述培養基含有10％的胎牛血清(Sigma，St.Louis，MO)，2mM的L-穀氨醯胺，青黴素/鏈黴素，以及與第III套蛋白酶抑制劑雞尾酒(Calbiochem，San Diego，CA)結合的2-巰基乙醇(RPMI完全)。利用Tissue TearorTM(Biospec Products，Bartlesville，OK)勻漿組織大約1分鐘。然後在2000rpm將組織懸液冷凍離心10分鐘，獲得沉澱碎片，並且收集上清液並儲藏在-20℃，直到用於細胞因子濃度的分析。
大鼠MCP-1的酶聯免疫吸附測定試劑購買自BioSource Intl.(Camarillo，CA)，大鼠TNF-α購買自BD Pharmingen(San Diego，CA)，並根據廠商的說明書進行操作。TNF-α和MCP-1的產物都表示為pg/200mg組織或pg/ml血清。TNF-α酶聯免疫吸附的靈敏度是31.2pg/ml，MCP-1酶聯免疫吸附的靈敏度是11.7pg/ml。在血清和皮組織中IFN-α的濃度的測定利用以前描述的(Reiter，M.J.，Testerman，T.L.，Miller，R.L.，Weeks，C.E.，和Tomai，M.A.(1994)「通過免疫調節劑Imiquimod誘導小鼠的細胞因子」J.Leukocyte Biol.55，234-240)的生物分析進行，所述分析測定水皰性口腔炎病毒對大鼠LMS-C2成纖維細胞的病毒細胞致病作用的抑制。IIT研究所，芝加哥IL進行這些分析。得到的IFN-α濃度規格化到標準的參考大鼠IFN-α，製劑結果報告為U/mL並且規格化到每毫克組織。
在下表2-4中顯示的數據來自三個單獨的實驗，並分析了1)全時間段測定的藥代動力學，2)測定劑量反應和3)測定多劑量給藥對單劑量給藥。
為了確定局部施用IRM化合物1後，局部和全身細胞因子產生的動力學，通過用實施例7的局部乳膏製劑對大鼠的局部給藥進行全時間段研究(用表2的結果進行研究1)。給藥後1，2，4，8，16，24和48小時採集血清和組織樣品。分別分析多種細胞因子(MCP-1，TNF-α和IFN-α)。
根據每小時測定的組織數據，通過成對t檢驗(用於消除受試者的變異性)分析同一動物的治療組織和對照組織之間的差異。p-值小於α＝0.05顯示在那個小時治療和對照組織之間統計上有顯著的差異。數據列舉在表2中。
表2.施用實施例7的局部製劑後全部時間段的大鼠血清和皮組織的細胞因子濃度a

a雌性無毛的CD大鼠用乳膏劑配製的化合物1進行局部給藥。
bTNF-α和MCP-1通過ELISA進行測定。通過生物分析測定IFN-α。血清樣品中的結果表示為pg/毫升，而組織樣品的結果表示為pg/200mg組織，並且表示為5個動物的平均數±SEM。
c顯示當與安慰劑處理的血清樣品比較時或者相同動物的治療組織和對照組織之間的差異，p＜0.05。
多劑量研究用於監控多劑量給藥方案的效果(用表3所示的結果進行的研究2)。一周對大鼠給藥兩次，三個星期總共6小時用實施例5的局部乳膏製劑進行給藥。給大鼠施用安慰劑(比較例C1)和單劑量給藥用於比較，並且與多劑量組的上次給藥同時進行。給藥後在8小時和24小時取血清和組織樣品，並分析MCP-1。
對研究2進行與研究1相同的分析。在分析以前通過治療(多劑量或者單劑量的應用)和不同的時間點分解這些數據組。再次，僅僅記錄8小時時間點對單劑量應用的安慰劑處理後的數據，但是分別用來比較安慰劑與每次治療和時間結合。結果列舉在下表3中。
表3.局部施用實施例5的局部乳膏製劑後，多劑量對單劑量處理的大鼠血清和皮組織中細胞因子濃度的比較a

a雌性無毛的CD大鼠用乳膏劑配製的化合物1進行局部給藥。
b通過ELISA測定MCP-1。血清樣品中的結果表示為pg/毫升，組織樣品的結果表示為pg/200mg組織，並且表示為5個動物的平均數±SEM。
c顯示當與安慰劑處理的血清樣品比較時或者相同動物的治療組織和對照組織之間的差異，p＜0.05。
通過用實施例3-5和7的含有不同濃度的IRM化合物1的局部乳膏製劑給藥進行劑量反應研究(用表4所示的結果進行研究3)。給藥後8小時和24小時取血清和組織樣品，並分析MCP-1。對含有IRM化合物1的乳膏劑進行局部遞送研究，試驗其在4種濃度下影響局部MCP-1誘導的能力。
在每一給定時間點分別比較主動治療組與安慰劑(比較例C1)組的血清數據。注意安慰劑組僅僅在給藥後24小時進行測定，而且這些觀察與主動組的每個時間點進行比較。
表4.局部施用實施例3-5和7的製劑後，大鼠血清和皮組織中細胞因子的濃度a

a雌性無毛的CD大鼠用乳膏劑配製的化合物1進行局部給藥。
b通過ELISA測定MCP-1。血清樣品中的結果表示為pg/毫升，組織樣品中的結果表示為pg/200mg組織，並且表示為5個動物的平均數±SEM。
c顯示當與安慰劑處理的血清樣品比較時或者相同動物的治療組織和對照組織之間的差異，p＜0.05。
實施例8-13表5概述了根據本發明製造的局部製劑，以重量/重量百分比表示。
表5

表5列舉的所述製劑以如下方式進行製備油相製劑N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N′-環己基脲(IRM化合物2)溶於異硬脂酸和十四烷酸異丙酯中，如果必要，進行加熱。然後將卡波娒974P分散在油相中。
水相製劑乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於水中。將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯溶於丙二醇，並且隨後將所述溶液加到水相中。然後向水相加入泊洛沙姆188並混合直到溶解。
相混合在環境條件下將油相加入到水相中。然後勻漿乳劑。均漿作用之後，加入氫氧化鈉溶液(20％w/w)，並將產生的乳膏劑混合直到平滑和均一。測定乳膏劑的pH，並且如果必要，用額外的氫氧化鈉溶液調整pH以符合生產中的目標pH值為5。
將含有N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N′-環己基脲(IRM化合物2)的製劑進行試驗，用於測定其在局部施用後誘導大鼠細胞因子濃度增加的能力。這些研究是為了評價不同濃度以及不同時間點單劑量給藥或多劑量給藥與單劑量給藥IRM化合物2後對細胞因子的誘導。如上所述的製劑通過在如實施例1-7描述的藥物治療後檢驗TNF-α，MCP-1和IFN-α的組織和血清濃度進行測試。
在下表6-8中顯示的數據來自三個單獨的實驗，並分析1)通過全時間段測定藥代動力學，2)測定劑量反應和3)測定多劑量對單劑量的數據。
為了確定局部施用IRM化合物1後，局部和全身細胞因子產生的動力學，通過用實施例11的局部乳膏製劑如實施例1-7所述對大鼠局部給藥，進行全時間段研究(用表6所示的結果進行研究1)。數據示於表6中。
表6.施用實施例11的局部製劑後全部時間段的大鼠血清和皮組織中的細胞因子濃度a

a雌性無毛的CD大鼠用乳膏劑配製的化合物2進行局部給藥。
b通過ELISA測定TNF-α和MCP-1。血清樣品中的結果表示為pg/毫升，組織樣品中的結果表示為pg/200mg組織，並且表示為5個動物的平均數±SEM。
c顯示當與安慰劑處理的血清樣品比較時或者相同動物的治療組織和對照組織之間的差異，p＜0.05。
多劑量研究用於監控多劑量給藥方案的效果(用表7所示的結果進行的研究2)。一周對大鼠給藥兩次，三個星期總共6小時用實施例10的局部乳膏製劑進行給藥。對大鼠進行安慰劑(比較例C1)和單劑量給藥用於比較，並且與多劑量組的上次給藥同時進行。給藥後16小時和24小時取血清和組織樣品，並分析MCP-1。
對研究1進行與研究1相同的分析。在分析以前通過治療(多次或者單次使用)和不同的時間點分解這些數據組。再次，僅僅記錄16小時時間點用於單次使用的安慰劑數據，但是分別用來比較安慰劑與每次治療和時間點組合。結果列舉在下表7中。
表7.局部施用實施例10的局部乳膏製劑後，多劑量給藥和單劑量給藥的大鼠血清和皮組織中細胞因子濃度的比較a

a雌性無毛的CD大鼠用乳膏劑配製的化合物2進行局部給藥。
b通過ELISA測定MCP-1。血清樣品中的結果表示為pg/毫升，組織樣品中的結果表示為pg/200mg組織，並且表示為5個動物的平均數±SEM。
c顯示當與安慰劑處理的血清樣品比較時或者相同動物的治療組織和對照組織之間的差異，p＜0.05。
通過用實施例8-11的含有不同濃度的IRM化合物2的局部乳膏製劑給藥進行劑量反應研究(用表8所示的結果進行研究3)。給藥後16小時和24小時取血清和組織樣品，並分析MCP-1。對含有IRM化合物2的乳膏劑的局部遞送進行研究，測試其在4種濃度下影響局部MCP-1誘導的能力。
在每一給定時間點分別比較主動治療與安慰劑(比較例C1)的血清數據。注意安慰劑組僅僅在給藥後16小時進行測定，這些觀察與主動組的每個時間點相比較。
表8.局部施用實施例8-11的製劑後，大鼠血清和皮組織的細胞因子濃度a

a雌性無毛的CD大鼠用乳膏劑配製的化合物2進行局部給藥。
b通過ELISA測定MCP-1。血清樣品中的結果表示為pg/毫升，組織樣品中的結果表示為pg/200mg組織，並且表示為5個動物的平均數±SEM。
c顯示當與安慰劑處理的血清樣品比較時或者相同動物的治療組織和對照組織之間的差異，p＜0.05。
實施例14-18表9總結了根據本發明製造的局部製劑，以重量/重量百分比表示。
表9

*可以商品名PRIPURE 3786獲自Uniquema，NewCastle，DE**可以商品名Crodamol GTCC-PN獲自Croda公司，Parsippany，NJ。
實施例19-24表10總結了根據本發明製造的局部製劑，以重量/重量百分比表示。
表10

表9和10描述的製劑利用以下通用方法進行製備油相製劑IRM化合物溶於異硬脂酸和二異丙基二聚物二亞油酸酯(或辛酸/癸酸甘油三酸酯)中，如果需要，進行加熱。
水相製劑將乙二胺四乙酸二鈉鹽溶於水中。然後向水相加入泊洛沙姆188並混合直到溶解。將卡波娒980加入水相併混合直到卡波娒完全地分散並水合。將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯溶於二甘醇單乙醚中，並且隨後將所述溶液加到水相中。
相混合在環境條件下將油相加入到水相中。然後勻漿乳劑。均漿作用之後，加入氫氧化鈉溶液(20％w/w)，並將產生的乳膏劑混合直到平滑和均一。測定乳膏劑的pH，並且如果必要，用額外的氫氧化鈉溶液調整pH以符合生產中的目標pH值為5。
實施例25-28表11總結了根據本發明製造的局部製劑，以重量/重量百分比表示。
表11

實施例29-135含有表12列舉的IRM化合物的局部乳膏劑利用實施例1-24所述的通用方法進行製備。每種IRM配製成表13和14所示的一種或多種模式製劑。表15總結了製備的局部乳膏劑。
表12

表13

*Qs(量補足)到100表14

表15





實施例29-135的局部乳膏劑利用如下所述的試驗方法檢驗。結果顯示在下表16，其中每個值是治療組中3隻大鼠的平均值。
單劑量MCP-1誘導試驗方法使用重量為200-250克的雌性CD無毛大鼠(Charles River實驗室，Wilmington，MA)。將動物隨機分成治療組，每組給藥三次。
在實際的給藥以前，連續兩天讓大鼠適應頸部套環。將50μL劑量的活性乳膏劑或合適的安慰劑施用到右翼並且溫和地摩擦進入大鼠的皮膚。然後給大鼠套環並且單獨圈養以防止攝取所述藥物。在選擇的處理後時間點，麻醉大鼠，通過心臟穿刺收集血液(3ml)。在室溫下凝結血液。通過離心從凝塊分離血清，並且儲藏在-20℃，直到用於MCP-1濃度的分析。
收集血液以後，對大鼠實施安樂死並且除去它們的皮膚。利用8mm的穿孔機活體檢查方法從治療部位和和對側的部位(未經處理的)獲得組織樣品(每個部位4個)，稱重，放入密封的1.8ml冷凍管中，並在液氮中瞬間冷凍。將凍結組織樣品懸浮在1.0mL的RPMI培養基(Celox，Hopkins，MN)中，所述培養基含有10％的胎牛血清(Sigma，St.Louis，MO)，2mM的L-穀氨醯胺，青黴素/鏈黴素，以及與第III套蛋白酶抑制劑雞尾酒(Calbiochem，San Diego，CA)結合的2-巰基乙醇(RPMI完全)。利用Tissue TearorTM(Biospec Products，Bartlesville，OK)勻漿組織大約1分鐘。然後在2000rpm冷凍離心組織懸液10分鐘到沉澱碎片，收集上清液，並儲藏在-20℃，直到用於MCP-1濃度的分析。
大鼠MCP-1的酶聯免疫吸附測定試劑購買自BioSource Intl.(Camarillo，CA)，並且根據廠商的說明書進行操作。結果表示為pg/ml，組織樣品的值規格化到每200mg的組織。MCP-1酶聯免疫吸附的靈敏度是12pg/ml。
表16










*MCP-1濃度沒有測定**MCP-1濃度是治療部位的濃度。
***實施例82的乳膏劑在2個單獨的實驗中使用表17總計了根據本發明製造的局部製劑，以重量/重量百分比表示。
表17

實施例136-140的局部乳膏劑利用如下所述的試驗方法檢驗。結果顯示在下表18中，其中每個值是治療組中3隻大鼠的平均值。「對照動物」不接收任何治療。
單劑量的細胞因子誘導試驗方法使用重量為200-250克的雌性CD無毛大鼠(Charles Riverlaboratories，wilmington，Wilmington，MA)。將動物隨機分組，每個治療組給藥三次。
在實際的給藥以前，連續兩天讓大鼠適應頸部套環。將50μL劑量的活性乳膏劑或合適的安慰劑施用於右翼並且溫和地摩擦進入大鼠的皮膚。然後給大鼠套環，並且單獨圈養以防止攝取所述藥物。在治療後6小時，麻醉大鼠，通過心臟穿刺收集血液(3ml)。在室溫下凝結血液。通過離心從凝塊分離血清，並且儲藏在-20℃，直到用於細胞因子濃度的分析。
收集血液以後，對大鼠實施安樂死並且除去它們的皮膚。利用8mm的穿孔機活體檢查方法從治療部位和和對側的部位(未經處理的)獲得組織樣品(每個部位4個)，稱重，放入密封的1.8ml冷凍管中，並在液氮中瞬間冷凍。將凍結組織樣品懸浮在1.0mL的RPMI培養基(Celox，Hopkins，MN)中，所述培養基含有10％的胎牛血清(Sigma，St.Louis，MO)，2mM的L-穀氨醯胺，青黴素/鏈黴素，以及與第III套蛋白酶抑制劑雞尾酒(Calbiochem，San Diego，CA)結合的2-巰基乙醇(RPMI完全)。利用Tissue TearorTM(Biospec Products，Bartlesville，OK)勻漿組織大約1分鐘。然後在2000rpm冷凍離心組織懸液10分鐘到沉澱碎片。收集上清液，並儲藏在-20℃，直到用於細胞因子濃度的分析。
大鼠MCP-1的酶聯免疫吸附測定試劑購買自BioSource Intl.(Camarillo，CA)，大鼠TNF-α購買自BD Pharmingen(San Diego，CA)，並根據廠商的說明書進行操作。結果表示為pg/ml，組織樣品的值規格到每200mg的組織。MCP-1酶聯免疫吸附的靈敏度是12pg/ml，TNF-α酶聯免疫吸附的靈敏度是31pg/ml。


圖18

權利要求
1.一種藥物製劑，其包括免疫反應改性劑(IRM)化合物，選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺；脂肪酸；可與脂肪酸混溶並含有7個或者更多個碳原子烴基的疏水性質子惰性組分；以及選自纖維素醚和卡泊娒的親水粘性增強劑。
2.根據權利要求1的製劑，其中的製劑進一步包括防腐體系和乳化劑。
3.根據權利要求1的製劑，其中的疏水性質子惰性組分具有小於2的親水親酯平衡。
4.根據權利要求1的製劑，其中的疏水性質子惰性組分具有大於14.2的pKa。
5.根據權利要求1的製劑，其中的疏水性質子惰性組分與脂肪酸的比為0.025∶1-600∶1。
6.根據權利要求1的製劑，其中的疏水性質子惰性組分與脂肪酸的組合重量百分比為2-50。
7.根據權利要求1的製劑，其中的脂肪酸為異硬脂酸。
8.根據權利要求1的製劑，其中的疏水性質子惰性組分選自質子惰性脂肪酸酯，8個或者更多個碳原子的烴，以及蠟。
9.根據權利要求8的製劑，其的中質子惰性脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，二異丙基二聚物二亞油酸酯，辛酸/癸酸甘油三酸脂；鯨蠟基酯蠟或者其組合。
10.根據權利要求8的製劑，其中的8個或者更多個碳原子的烴為礦物油或者石油。
11.根據權利要求1的製劑，其中的親水粘性增強劑包括卡泊娒。
12.根據權利要求2的製劑，其中的防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸丙酯。
13.根據權利要求2的製劑，其中的防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸乙酯。
14.根據權利要求2的製劑，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯。
15.根據權利要求2的製劑，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯以及一種或者多種的對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，或者苯氧乙醇。
16.根據權利要求2的製劑，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，對羥基苯甲酸甲酯，以及對羥基苯甲酸乙酯。
17.根據權利要求2的製劑，其中的防腐體系包括苯氧乙醇，以及對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯中的一種或兩種。
18.根據權利要求2的製劑，其中的防腐體系包括防腐劑增溶劑。
19.根據權利要求18的製劑，其中的防腐劑增溶劑包括二甘醇單乙醚，丙二醇或者其組合。
20.根據權利要求2的製劑，包括(a)0.001-5％w/w的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N′-環己基脲，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，8]二氮雜萘-4-胺，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-甲基噻唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-乙基噻唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，4-氨基-2-丁基-α，α-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-乙醇，1-{2-[3-(3-吡啶基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-[(R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-[3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]環己烷醯胺，2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺醯基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}乙烷磺醯胺，N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}丙烷醯胺，1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺醯基]丁基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙基-1-[4-(乙基磺醯基)丁基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}環戊烷醯胺，1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，8，9，10，11-四氫吡啶並[1』，2』1，2]咪唑並[4，5-c]喹啉-6-胺，4-氨基-α，α，2-三甲基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-乙醇，2-羥甲基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-丁基-1-(2-苯氧乙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，或者其組合；(b)0.05-40％w/w的異硬脂酸；(c)1-30％w/w的疏水性質子惰性組分；(d)0.5-10％w/w的乳化劑；(e)0.01-30％w/w的防腐體系；以及(f)0.1-10％w/w的卡泊娒。
21.權利要求20的製劑，包括(a)0.03-3％w/w的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N』-環己基脲，2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺醯基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，或者其組合；(b)3-25％w/w的異硬脂酸；(c)3-15％w/w的疏水性質子惰性組分；(d)0.75-3.5％w/w的乳化劑；(e)0.1-25％w/w的防腐體系；以及(f)0.5-5％w/w的卡泊娒。
22.一種治療與皮膚相關的病狀的方法，所述方法包括給皮膚施用一種製劑的步驟，所述製劑包括選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑；脂肪酸；可與脂肪酸混溶並含有7個或者更多個碳原子烴基的疏水性質子惰性組分；以及選自纖維素醚和卡泊娒的親水粘性增強劑。
23.根據權利要求22的方法，其中的疏水性質子惰性組分與脂肪酸的比例為0.025∶1-600∶1。
24.根據權利要求22的方法，其中的疏水性質子惰性組分和脂肪酸的組合重量百分比為2-50。
25.根據權利要求22的方法，其中的疏水性質子惰性組分選自質子惰性的脂肪酸酯，8個或者更多個碳原子的烴，以及蠟。
26.根據權利要求25的方法，其中的質子惰性脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，二異丙基二聚物二亞油酸酯，辛酸/癸酸甘油三酸脂；鯨蠟基酯蠟或者其組合。
27.根據權利要求22的方法，其中的親水粘性增強劑包括卡泊娒。
28.根據權利要求22的方法，其中的局部製劑進一步包括防腐體系；以及乳化劑。
29.根據權利要求22的方法，其中的IRM為2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N』-環己基脲，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，8]二氮雜萘-4-胺，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-甲基噻唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-乙基噻唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，4-氨基-2-丁基-α，α-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-乙醇，1-{2-[3-(3-吡啶基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-[(R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-[3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]環己烷醯胺，2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺醯基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}乙烷磺醯胺，N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}丙烷醯胺，1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺醯基]丁基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙基-1-[4-(乙基磺醯基)丁基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}環戊烷醯胺，1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，8，9，10，11-四氫吡啶並[1』，2』1，2]咪唑並[4，5-c]喹啉-6-胺，4-氨基-α，α，2-三甲基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-乙醇，2-羥甲基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-丁基-1-(2-苯氧乙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，或者其組合。
30.根據權利要求22的方法，其中與皮膚相關的病狀選自光化性角化病，術後疤痕，皮膚基底細胞癌，遺傳過敏性皮炎和疣。
31.根據權利要求30的方法，其中的IRM為2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N』-環己基脲，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，8]二氮雜萘-4-胺，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-甲基噻唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-乙基噻唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，4-氨基-2-丁基-α，α-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-乙醇，1-{2-[3-(3-吡啶基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-[(R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，1-{2-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙氧基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-[3-(4-氨基-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]環己烷醯胺，2-丁基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺醯基]乙基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}乙烷磺醯胺，N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}丙烷醯胺，1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-2-丙基-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙基-1-{4-[(1-甲基乙基)磺醯基]丁基}-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-乙基-1-[4-(乙基磺醯基)丁基]-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-基]丙基}環戊烷醯胺，1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，8，9，10，11-四氫吡啶並[1』，2』1，2]咪唑並[4，5-c]喹啉-6-胺，4-氨基-α，α，2-三甲基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-1-乙醇，2-羥甲基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]喹啉-4-胺，2-丁基-1-(2-苯氧乙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，或者其組合。
32.根據權利要求30的方法，其中的製劑進一步包括防腐體系和乳化劑。
33.根據權利要求32的方法，其中的防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸丙酯。
34.根據權利要求32的方法，其中的防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸乙酯。
35.根據權利要求32的方法，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯。
36.根據權利要求32的方法，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯以及一種或者多種的對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，或者苯氧乙醇。
37.根據權利要求32的方法，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，對羥基苯甲酸甲酯，和對羥基苯甲酸乙酯。
38.根據權利要求32的方法，其中的防腐體系包括苯氧乙醇，以及對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯的一種或兩種。
39.根據權利要求32的方法，其中的防腐體系包括防腐劑增溶劑。
40.根據權利要求39的製劑，其中的防腐劑增溶劑包括二甘醇單乙醚，丙二醇或者其組合。
41.一種遞送免疫反應改性劑(IRM)到皮膚表面的方法，所述方法包括如下步驟選擇一種製劑，所述製劑包括(a)免疫反應改性劑，選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7-稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2-橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺；(b)脂肪酸；(c)可與脂肪酸混溶並含有7個或者更多個碳原子烴基的疏水性質子惰性組分；以及(d)選自纖維素醚和卡泊娒的親水性粘性增強劑；以及將所選擇的製劑施用到皮膚表面。
42.一種藥用製劑，包括免疫反應改性劑(IRM)化合物，選自咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺；脂肪酸；以及可與脂肪酸混溶並且包括7個或者更多個碳原子烴基的疏水性質子惰性組分。
43.根據權利要求42的製劑，其中的製劑進一步包括防腐體系。
44.根據權利要求42的製劑，其中的疏水性質子惰性組分具有小於2的親水親酯平衡。
45.根據權利要求42的製劑，其中的疏水性質子惰性組分具有大於14.2的pKa。
46.根據權利要求42的製劑，其中的疏水性質子惰性組分與脂肪酸的比為0.025∶1-600∶1。
47.根據權利要求42的製劑，其中的疏水性質子惰性組分與脂肪酸的組合重量百分比為2-50。
48.根據權利要求42的製劑，其中的脂肪酸為異硬脂酸。
49.根據權利要求42的製劑，其中的疏水性質子惰性組分選自質子惰性的脂肪酸酯，8個或者更多個碳原子的烴，以及蠟。
50.根據權利要求49的製劑，其中的質子惰性脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，二異丙基二聚物二亞油酸酯，辛酸/癸酸甘油三酸脂；鯨蠟基酯蠟或者其組合。
51.根據權利要求49的製劑，其中8個或者更多個碳原子的烴為礦物油或者石油。
52.根據權利要求43的製劑，其中的防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸丙酯。
53.根據權利要求43的製劑，其中的防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸乙酯。
54.根據權利要求43的製劑，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯。
55.根據權利要求43的製劑，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯以及一種或者多種的對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，或者苯氧乙醇。
56.根據權利要求43的製劑，其中的防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，對羥基苯甲酸甲酯，和對羥基苯甲酸乙酯。
57.根據權利要求43的製劑，其中的防腐體系包括苯氧乙醇，以及對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯的一種或兩種。
58.根據權利要求43的製劑，其中的防腐體系包括防腐劑增溶劑。
59.根據權利要求58的製劑，其中的防腐劑增溶劑包括二甘醇單乙醚，丙二醇或者其組合。
60.根據權利要求43的製劑，包括(a)0.001-5％w/w的咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺，或者其組合；(b)0.05-40％w/w的異硬脂酸；(c)1-30％w/w的疏水性質子惰性組分；以及(d)0.01-30％w/w的防腐體系。
61.權利要求43的製劑，進一步包括乳化劑和親水粘性增強劑。
62.權利要求60的製劑，進一步包括乳化劑和親水粘性增強劑。
63.權利要求62的製劑，其中的粘性增強劑包括卡泊娒。
64.權利要求63的製劑，包括(a)0.03-3％w/w的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N』-環己基脲，2-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，8]二氮雜萘-4-胺，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，4-氨基-2-丁基-α，α-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-乙醇，1-[(R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-丁基-1-(2-苯氧乙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，或者其組合；(b)3-25％w/w的異硬脂酸；(c)3-15％w/w的疏水性質子惰性組分；(d)0.75-3.5％w/w的乳化劑；(e)0.1-25％w/w的防腐體系；以及(f)0.5-5％w/w的卡泊娒。
65.一種治療與皮膚相關的病狀的方法，所述方法包括給皮膚施用一種製劑的步驟，所述製劑包括選自咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺的免疫反應改性劑(IRM)；脂肪酸；可與脂肪酸混溶並含有7個或者更多個碳原子烴基的疏水性質子惰性組分。
66.根據權利要求65的方法，其中的疏水性質子惰性組分與脂肪酸的比例為0.025∶1-600∶1。
67.根據權利要求65的方法，其中的疏水性質子惰性組分和脂肪酸的組合重量百分比為2-50。
68.根據權利要求65的方法，其中的疏水性質子惰性組分選自質子惰性脂肪酸酯，8個或者更多個碳原子的烴，以及蠟。
69.根據權利要求68的方法，其中的質子惰性脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，二異丙基二聚物二亞油酸酯，辛酸/癸酸甘油三酸脂；鯨蠟基酯蠟或者其組合。
70.根據權利要求65的方法，其中的製劑進一步包括防腐體系；和乳化劑。
71.根據權利要求65的方法，其中的IRM為2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N』-環己基脲，2-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，8]二氮雜萘-4-胺，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，4-氨基-2-丁基-α，α-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-乙醇，1-[(R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-丁基-1-(2-苯氧乙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，或者其組合。
72.根據權利要求65的方法，其中與皮膚相關的病狀選自光化性角化病，術後疤痕，皮膚基底細胞癌，遺傳過敏性皮炎和疣。
73.根據權利要求72的方法，其中IRM為2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-基)丁基]-N』-環己基脲，2-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，8]二氮雜萘-4-胺，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-乙氧基甲基-1-苯甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，4-氨基-2-丁基-α，α-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-1-乙醇，1-[(R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，2-丁基-1-(2-苯氧乙基)-1H-咪唑並[4，5-c][1，5]二氮雜萘-4-胺，或者其組合。
74.根據權利要求72的方法，其中的製劑進一步包括防腐體系；和乳化劑。
75.根據權利要求74的方法，其中防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸丙酯。
76.根據權利要求74的方法，其中防腐體系包括0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸甲酯以及0.01-0.5％w/w製劑的對羥基苯甲酸乙酯。
77.根據權利要求74的方法，其中防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯。
78.根據權利要求74的方法，其中防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯以及一種或者多種的對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，或者苯氧乙醇。
79.根據權利要求74的方法，其中防腐體系包括碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯，對羥基苯甲酸甲酯，和對羥基苯甲酸乙酯。
80.根據權利要求74的方法，其中的防腐體系包括苯氧乙醇，以及對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯中的一種或兩種。
81.根據權利要求74的方法，其中防腐體系包括防腐劑增溶劑。
82.根據權利要求81的方法，其中防腐劑增溶劑包括二甘醇單乙醚，丙二醇或者其組合。
83.一種遞送免疫反應改性劑(IRM)到皮膚表面的方法，所述方法包括如下步驟選擇一種製劑，所述製劑包括(a)免疫反應改性劑，選自咪唑並1，5-二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5-二氮雜萘胺，和噻唑並1，5-二氮雜萘胺；(b)脂肪酸；(c)可與脂肪酸混溶並含有7個或者更多個碳原子烴基的疏水性質子惰性組分；以及將所選擇的製劑施用到皮膚表面。
全文摘要
本發明公開了用於治療與皮膚相關的病狀的藥用製劑，所述藥用製劑包括選自咪唑並喹啉胺，咪唑並四氫喹啉胺，咪唑並吡啶胺，6，7－稠合的環烷基咪唑並吡啶胺，1，2－橋連的咪唑並喹啉胺，噻唑並喹啉胺，噁唑並喹啉胺，噻唑並吡啶胺，噁唑並吡啶胺，咪唑並1，5－二氮雜萘胺，咪唑並四氫1，5－二氮雜萘胺，和噻唑並1，5－二氮雜萘胺的免疫反應改性劑(IRM)；脂肪酸；以及可與脂肪酸混溶的疏水性質子惰性組分。本發明提供了新的局部製劑。在一個實施方案中，所述局部製劑對於治療光化性角化病，術後疤痕，皮膚基底細胞癌，遺傳過敏性皮炎和疣是有利的。
文檔編號A61P17/16GK1610550SQ02823705
公開日2005年4月27日 申請日期2002年11月27日 優先權日2001年11月29日
發明者雷蒙·D·施維爾欽斯基, 泰裡·F·布希, 艾米·L·古斯特-海廷, 瑪莉·T·弗雷蘭, 馬修·T·斯科爾茨 申請人:3M創新有限公司