阿立哌唑的給藥方法
2023-07-19 17:55:46 4
專利名稱：阿立哌唑的給藥方法
技術領域：
本發明的背景以「Abilify」的商標銷售的阿立哌唑，是一種多巴胺D2和5-羥色胺5-HT1A受體促效劑和5-羥色胺5-HT2A受體拮抗藥。阿立哌唑被用於治療精神分裂症和其他精神病和CNS方面的紊亂。如美國專利5,006,528中所述。「Abilify」目前以藥片的形式用於口服給藥。但是，據以前的報導，只有極少數的患者依從口服要求來使用安定藥。這樣，就存在著改良如阿立哌唑的安定藥的給藥方法的要求，由此提高患者的依從度，並且最大限度的提高活性劑藥理學分布。
發明概述本發明部分涉及發現了包括阿立哌唑和載體的藥物組合物，以濃縮藥團注射形式給藥而獲得的延緩釋放分布與通過注射包括活性劑的聚丙交酯共乙交酯微球體的製劑而獲得的釋放分布相似。這一令人驚訝的結果表明藥理學上有益的延緩釋放製劑可以不涉及與製造聚合物微球體相關的昂貴費用和複雜性。
從而，本發明涉及用於延緩釋放阿立哌唑的可注射組合物，包括注射或者植入包括阿立哌唑的組合物，其中阿立哌唑在哺乳動物的血清中存在的時間至少約為7天，優選的至少約14天，更優選的至少約21天，如約三個月。在優選的實施方案中，該組合物包括阿立哌唑在注射媒介物中的懸浮液，如阿立哌唑藥物在注射媒介物中的懸浮液。該阿立哌唑藥物可包括阿立哌唑(以晶體，非晶體或者無定型形式)，阿立哌唑的鹽，阿立哌唑溶劑化物(包括水合物)，或者是阿立哌唑的其他同質異像體。阿立哌唑或者是阿立哌唑藥物，可以按照指定的大小添加。例如，阿立哌唑或者是阿立哌唑藥物可以在被微粉化為平均直徑小於約100微米的物質以後添加，優選的，平均直徑約在30和80微米之間，如被Coulter計數器所確定。
在一個實施方案中，阿立哌唑或阿立哌唑藥物是以在注射媒介物中至少約50毫克的阿立哌唑的混合物(包括懸浮液)的形式注射的，如至少約70到210毫克或者多至約900到2100毫克，例如少於5400毫克。阿立哌唑的量可以是至少約10毫克/毫升，優選的約20毫克/毫升或者至少約30毫克/毫升。本發明同時也涉及在延緩釋放可注射組合物中向個體提供阿立哌唑的方法，包括給藥以至少約10毫克/毫升的阿立哌唑的注射媒介物的混合物，該混合物中包括增粘劑，還涉及在這樣的方法中為有用的組合物。
附圖
簡述該圖將依照本發明的皮下注射(皮下濃縮藥團)的釋放分布與含阿立哌唑的微球體的注射相比較。
本發明的詳細描述本發明涉及用於延緩釋放阿立哌唑的可注射組合物，該組合物包括含在注射媒介物中的阿立哌唑的混合物，注射媒介物包括任意的增粘劑。阿立哌唑的量至少約為10毫克/毫升，優選的至少約為20毫克/毫升或者至少約為30毫克/毫升。本發明同時也涉及在延緩釋放可注射組合物中向個體提供阿立哌唑的方法，包括給藥以含至少約50毫克的阿立哌唑的注射媒介物的混合物。
一般情況下，阿立哌唑將會懸浮在注射媒介物中。在一個實施方案中，阿立哌唑為可自由流動的粉末，基本不含有顯著數量的藥物賦形劑或者其他化合物。例如，阿立哌唑可以以微粉化狀態提供，或者以主要是阿立哌唑的形式提供。阿立哌唑藥物如果包含，例如，90％或更多的重量的阿立哌唑的話，可以說是主要包括阿立哌唑，並且少量的(如，重量少於10％的)其他物質是，如在阿立哌唑的生產過程中的殘留物。在相當純的阿立哌唑藥物也可能出現其他化合物，包括，如，為促進微粉化、研磨或者粉碎所使用的潤溼劑，產物或者原材料的殘餘溶劑。
本發明的組合物不包括持續釋放基質。這些持續釋放基質是聚合物和其他大分子(清蛋白)，數量佔絕大多數，(如，在全部的固體中佔50％的重量或者更多的)，當活性劑分散在其中的時候，則減緩本發明的活性劑對患者的暴露或者是生物藥效率。經常使用的聚合物基質是聚丙交酯共乙交酯聚合物。由此，本發明的阿立哌唑藥物和/或可注射組合物一般不含較大數量的PLGA聚合物基質。
當然，聚合物經常出現在那些活動性根本不涉及延長藥物的釋放分布的藥物組合物中。例如，加入較少數量的聚山梨醇酯，聚胺，聚乙烯醇和聚乙二醇以促進活性劑在它的媒介物中的可分散性。允許的這樣的聚合物內含物的數量意圖完成這些功能，並且其數量不可能形成實質的基質結構。
該阿立哌唑藥物被加入到注射媒介物中。該藥物可以分散或者懸浮於媒介物中，這取決於藥物在媒介物中的溶解性。優選的媒介物是可以將藥物懸浮於其中的水性媒介物。更適宜的，該媒介物包括增粘劑。
粘性的媒介物的粘度為，如，在20℃的溫度下至少為20釐泊。在其他的實施方案中，懸浮液的流動相在20℃的溫度下的粘度至少約為30釐泊，40釐泊，50釐泊，優選的是60釐泊。這樣的粘度可以通過添加如羧甲基纖維素的增粘劑來達到，例如羧甲基纖維素鈉。在一個實施方案中，注射媒介物包括至少約1％的體積的羧甲基纖維素鈉，優選的約為3％的體積的羧甲基纖維素。
該注射媒介物含有潤溼劑，如聚山梨醇酯則更為有益。合適的聚山梨醇酯包括銷售商標為「Tween」的聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，和聚山梨醇酯80。該潤溼劑可以以增強活性劑的分散性的量加入。適當數量的實例包括約0.1到2％的重量的聚山梨醇酯20。
對注射媒介物也為有益的是使用密度增強劑，如糖類的，例如甘露醇，或者是山梨醇和/或張力調節劑，如氯化鈉。在一個實施方案中，張力調節劑的重量約為1％，包括為0.9％的重量。
在一個實施方案中，該組合物包括阿立哌唑藥物和注射媒介物，由此提供為獲得延長或持續釋放分布的令人驚訝的簡易和精緻的組成。
該阿立哌唑藥物可包括阿立哌唑(以晶體，非晶體或者無定型形式)，阿立哌唑的鹽，阿立哌唑溶劑化物(包括乙醇合物和水合物)，或者是其他阿立哌唑的同質異像體。優選的鹽包括那些不能溶於水性媒介物的鹽。製藥上的鹽，如氫氯化物，氫溴酸鹽都是適當的。
本發明的方法包括給藥以在此描述的組合物，由此獲得在患者體內的延長釋放或者是持續釋放分布。延長釋放分布包括傳送實現治療學上有效數量的阿立哌唑到個體的血漿中持續約至少7天，優選的至少約14天，或者更優選的至少約21天，作為選擇可持續至少2、3、4、6或8周或者多至三個月。
在一個實施方案中，該組成可以被當作單獨或者是唯一的劑量給藥。可是，本發明尤其有益於那些要求持續或者長期治療的個體，例如那些接受重複劑量超過數周或者數月或者更長時間的患者。在這樣的定量給藥療法中，該方法可包括首先給藥以第一延長釋放製劑，然後第二次給藥以第二延長釋放製劑。第二製劑與第一製劑可以是相同的、大致相同的或者是不同的，並且可以包括相同的活性劑或者不同的活性劑。例如，第二製劑的給藥時間可以是第一次給藥後的約7天，或者更長的時間之後，如至少約14天，或者至少約17天，第一次給藥導致藥劑釋放的周期為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天，或者更長。
術語「治療上的有效數量」的進一步的意思是定義導致任何參數或者是臨床症狀改進的數量。實際的劑量可能隨著每個患者的不同而變化，並且不一定指消除所有疾病症狀的總量。
在此所使用的術語「個體」，「對象」或者是「患者」指的是恆溫動物，包括但不限於人，如受特定的疾病狀態所折磨的哺乳動物。
在此描述的在治療中所使用的治療上有效數量的化合物可以由本領域普通技術人員如主治診斷醫生通過使用常規的技術方法和類似情況下的獲得的觀察結果便利地確定。在確定治療上的有效數量的時候，一些因素都被主治診斷醫生考慮在內，包括，但不僅僅限於哺乳動物的種類；它的體積，年齡，和一般健康狀況；相關的特殊疾病；疾病的程度或者是受累或者是嚴重性；個別患者的反應；曾經用過的特殊的化合物；給藥的方式；預備給藥的生物藥效率特性；劑量療法的選擇；伴隨藥物的使用；以及其他相關的情況。
給藥的方式一般通過注射或者是植入，例如以肌肉的或者是皮下的方式。
依照選擇的給藥方式的優選的數量可以由此領域內的普通技術人員來確定。藥物組合物可以利用此領域內眾所周知的技術來生產。有代表性的治療上有效數量的化合物將會與配藥學上可接受的載體相混合。
為了適合於注射，該化合物可以存在於生理學上可接受的藥物載體中並且可以以懸浮液的形式給藥。例證性的藥物載體也包括水，水合甲基纖維素溶液，生理食鹽水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇，或者是動物、植物或人工合成的油類。製藥上的載體也可以包括本領域內眾所周知的防腐劑和緩衝劑。
當組合物被作為可注射的物質使用的時候，包括但不僅僅限於無針注射，它可以被組合到常規的可注射載體中。合適的載體包括生物適合的並且是製藥上可接受的溶液。
在優選的實施方案中，藥物微粒的大小是可以控制的。通常，藥物微粒的物質平均直徑小於100微米，如在約1到100微米之間，優選的約為10和100微米，或者約為20和60微米。
在一個實施方案中，單位劑量形態可以以乾粉狀態儲存，例如，被混合為注射使用前的狀態，或者是現成可使用的穩定的懸浮液狀態。在這裡也可以考慮使用本領域內公認的其他適合於儲存或者給藥的方法。
實驗在對老鼠進行阿立哌唑製劑的單一皮下劑量給藥後的阿立哌唑藥物代謝動力學評價物種和品系Sprague-Dawley鼠，雄性；450+/-50克。
研究組數5組，15個對象。
組A三隻老鼠用10毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
組B三隻老鼠用20毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
組C三隻老鼠用30毫克的阿立哌唑皮下注射一次。
組D三隻老鼠用約67毫克的微粒皮下注射一次。
組E三隻老鼠用約40毫克的微粒皮下注射一次。
各組情況表
注射途徑皮下(SC)注射進入肩胛間區域。
注射媒介物水性的稀釋液，在0.9％的NaCl水溶液中包含3％的CMC(低粘度)，0.1％的Tween20。
藥劑的體積懸浮液按照下面組成組A0.75毫升的稀釋液中含10毫克的粉末組B0.75毫升的稀釋液中含20毫克的粉末組C0.75毫升的稀釋液中含30毫克的粉末組D0.75毫升的稀釋液中含約67毫克的微粒組E0.75毫升的稀釋液中含約40毫克的微粒血液收集在用氟烷麻醉後通過尾部側面的靜脈收集血樣。用不含抗凝血劑的注射器來採集血樣，然後將所有的血樣轉移到含K2EDTA的試管中並且與小球(註冊商標為Microtainer；MFG#BD365974)混合。血樣經過處理(試管倒轉15-20次並且以大於14,000轉/秒的速度離心分離2分鐘)以分離出血漿。製成的該血漿樣本以這樣的方式被轉移到加標籤的扁平試管(註冊商標為Microtainer；MFG#BD5962)中，然後在低於70℃的溫度下冷凍儲存。
血液的量在第一個24小時內的每個時間點至少收集250微升的血液，然後在其後的每個時間點收集400微升。
獲得血漿的時間點2小時24小時 3天10天21天4小時32小時 4天14天24天8小時2天7天17天28天注當血漿的濃度低於定量限制的時候，該組老鼠停止取血。
獲得的結果如圖表中所示。令人驚訝的是，單獨接受阿立哌唑和注射媒介物濃縮藥團注射的老鼠與那些接受散布在PLGA微球體中的阿立哌唑的老鼠實質上是相同的。
通過本發明在前面的詳細描述，對於那些本領域內的普通技術人員來說，本發明的修改和變化將是顯而易見的。這些修改和變化都通過下面的權利要求書被包括在本發明的範圍內。
所有的專利，專利申請公開和在此引用的論文都通過在此引述而合併於本文。
權利要求
1.一種用於延緩釋放阿立哌唑的可注射組合物，該組合物包括在注射媒介物中至少10毫克/毫升阿立哌唑的混合物，以及含有或不含有增粘劑。
2.依照權利要求1的組合物，其中阿立哌唑的釋放至少持續7天。
3.依照權利要求2的組合物，其中該增粘劑包括羧甲基纖維素。
4.依照權利要求3的組合物，其中所述的注射媒介物包括至少約1％的體積的羧甲基纖維素鈉。
5.依照權利要求4的組合物，其中所述的注射媒介物包括約3％的體積的羧甲基纖維素。
6.依照權利要求2的組合物，其中該注射媒介物進一步包括潤溼劑。
7.依照權利要求6的組合物，其中該表面活性劑選自包括聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80的組群。
8.依照權利要求7的組合物，其中該潤溼劑是聚山梨醇酯20。
9.依照權利要求8的組合物，其中該該注射媒介物包括約0.1％的重量的聚山梨醇酯20。
10.依照權利要求2的組合物，其中所述的注射媒介物包括密度增加劑。
11.依照權利要求10的組合物，其中所述的密度增加劑包括山梨醇。
12.依照權利要求2的組合物，其中所述的注射媒介物包括張力調節劑。
13.依照權利要求12的組合物，其中所述的張力調節劑包括氯化鈉。
14.依照權利要求1的組合物，其中所述的注射媒介物包括約1％的重量的氯化鈉。
15.一種組合物，包括至少約10毫克的阿立哌唑，以及包括水、增粘劑、潤溼劑、張力劑的水性注射媒介物。
16.一種組合物，包括至少約10毫克的阿立哌唑，以及包括水、約3％的體積的羧甲基纖維素、約0.1％的聚山梨醇酯20和約1％的重量的氯化鈉的水性注射媒介物。
17.一種組合物，包括至少約10毫克的阿立哌唑，以及基本上包括水、約3％的體積的羧甲基纖維素、約0.1％的重量的聚山梨醇酯20和約0.9％的重量的氯化鈉的水性注射媒介物。
18.一種在延緩釋放可注射組合物中向個體提供阿立哌唑的方法，包括給藥以可注射媒介物中至少約10毫克/毫升的阿立哌唑的混合物，該混合物中含有或不含有增粘劑。
19.依照權利要求18的方法，其中該阿立哌唑的量至少約為20毫克/毫升。
20.依照權利要求19的方法，其中治療上有效數量的阿立哌唑存在於個體的血漿中至少約7天。
21.依照權利要求19的方法，其中治療上有效數量的阿立哌唑存在於個體的血漿中至少約14天。
22.依照權利要求19的方法，其中治療上有效數量的阿立哌唑存在於個體的血漿中至少約21天。
23.依照權利要求19的方法，其中增粘劑包括羧甲基纖維素。
24.依照權利要求23的方法，其中所述的注射媒介物包括至少約1％的體積的羧甲基纖維素鈉。
25.依照權利要求24的方法，其中所述的注射媒介物包括約3％的體積的羧甲基纖維素。
26.依照權利要求25的方法，其中所述的注射媒介物進一步包括潤溼劑。
27.依照權利要求26的方法，其中表面活性劑選自包括聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80的組群。
28.依照權利要求27的方法，其中該潤溼劑為聚山梨醇酯20。
29.依照權利要求28的方法，其中該注射媒介物包括約0.1％的重量的聚山梨醇酯20。
30.依照權利要求22的方法，其中所述的注射媒介物包括密度增強劑。
31.依照權利要求30的方法，其中所述的密度增強劑包括山梨醇。
32.依照權利要求22的方法，其中所述的注射媒介物包括張力調節劑。
33.依照權利要求32的方法，其中所述的張力調節劑包括氯化鈉。
34.依照權利要求21的方法，其中所述的注射媒介物包括約1％的重量的氯化鈉。
35.依照權利要求18的方法，其中組合物通過注射的形式給藥。
36.依照權利要求18的方法，其中組合物通過肌肉或者是皮下給藥。
37.依照權利要求18的方法，進一步包括在第一次給藥至少約7天後第二次給藥組合物。
38.依照權利要求18的方法，進一步包括在第一次給藥至少約14天後第二次給藥組合物。
全文摘要
本發明部分涉及發現了包括阿立哌唑和載體的藥物組合物，以濃縮藥團注射形式給藥而獲得的延緩釋放分布與通過注射包括活性劑的聚丙交酯共乙交酯微球體的製劑而獲得的釋放分布相似。這一令人驚訝的結果表明藥理學上有益的延緩釋放製劑可以不涉及與製造聚合物微球體相關的昂貴費用和複雜性。
文檔編號A61K9/10GK1845721SQ200480025287
公開日2006年10月11日 申請日期2004年7月29日 優先權日2003年8月6日
發明者喬西哈·布朗 申請人:阿爾克姆斯第二控制治療公司