Ep4受體配體在治療il－6相關疾病的應用的製作方法

2023-07-19 16:38:56

專利名稱：Ep4受體配體在治療il－6相關疾病的應用的製作方法
技術領域：
本發明的特點是EP4受體配體的新用途。本發明還包括鑑定影響外周全血細胞活性的藥物的方法。具體地說，包括用來確定通過調節PGE2-介導的活性影響外周全血細胞分泌IL-6的化合物的分析測試。
本發明另一特點是EP4受體拮抗劑的新用途。本發明的分析測試包括將外周全血細胞與化合物和PGE2接觸測試外周全血細胞活性，而這可經測量IL-6的產生由細胞活性來確定。
背景技術：
前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)是與關節炎的發病有關的潛在調節劑。PGE2結合至少四個亞型PGE受體，命名為EP1，EP2，EP3，和EP4。分子研究已經顯示所有亞型為7-經膜跨膜受體，而7-經膜跨膜受體屬於G蛋白偶聯受體總科(Robert等，Am.Soc.Pharm.Exp.Ther.46205-29，1994)。EP1激活通過G蛋白-介導機理刺激內細胞鈣釋放；EP2和EP4經刺激性G蛋白使腺苷酸環化酶(adenylate cyclase)活化，但對某些配體有不同的應答；EP3經抑制性的G-蛋白抑制腺苷酸環化酶(Robert等，見上，Negishi等，Biochimica Biophys.Acta 1259109-20，1995)。
有人已經提出，白(細胞)介素(interleukin-6，IL-6)，一種多效炎性細胞因子，的濃度增加是大量病理紊亂如類風溼性關節炎自身免疫疾病和動脈粥樣硬化的作用因素。
白細胞介素-6(IL-6)是原生質細胞誘導、抗體分泌、B細胞生長、急性期蛋白質合成的激活、T細胞激活、造血幹細胞生長和維持光學免疫功能所需的關鍵細胞因子。其作用確保在感染過程中和應答其它炎性刺激物時免疫系統被激活和滋養。已有詳細的描述，IL-6對哺乳動物慢性炎性疾病如類風溼性關節炎生成和保持起重要作用。在最近的臨床研究中，抗-IL-6受體抗體改善了類風溼性關節炎患者四肢強直、關節痛和腫脹(Yoshizaki等，SpringerSemin Immunopathol.Vol.20，247-259，1998)。這一證據暗示調節IL-6的產生是慢性炎性疾病有希望的對策動脈粥樣硬化是一種複雜疾病，特徵是膽固醇沉積到和單核細胞滲入到內皮下空間，導致泡沫細胞生成(Ross R.(1993)Nature 362801-809)。粥樣硬化病變中巨噬細胞和胸腺依賴性淋巴細胞的存在暗示免疫系統和炎症性過程在動脈粥樣硬化致病中起到重要作用(Libby等(1993)Curr.Opiii.Lipidol.4355-363)。
在人粥樣硬化病變中，已經檢測出IL-6的mRNA轉錄物(Seine等，細胞因子1994，6，87-91)。這一現象由免疫組織化學研究得到證實和發展。免疫組織化學研究顯示人(動脈)粥樣硬化斑塊中平滑肌細胞和巨噬細胞的IL-6蛋白定向表達(Kishikawa H.等，Virchows.Arch.A Pathol.Anat.Histopathol.1992，423，433-442)。此外，IL-6已經顯示出對粥樣硬化病變成分中細胞類型有重要作用。IL-6可以使THP-1巨噬細胞產生增加量的腫瘤壞死因子以應答脂多糖(LPS)(Cochran FR等，Immunopharmacology，1992，23，97-103)，這暗示IL-6在刺激巨噬細胞獲得其全部炎性能力方面有重要作用。IL-6已經顯示出以血小板衍生生長因子-依賴方式刺激血管平滑肌細胞生長(Ikeda U.等，Am.J.Physiol.1991，260，H1713-H1717)。最近的數據顯示脫輔基脂蛋白E-敲除鼠發生動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化與人病理學有關(Bourassa P-AK等，Proc.Natl.Acad Sci USA 1996，93，10022-10027；Kauser K.等，J.Vasc.Res.1996，33(suppl 1)48，Abstract)。從apoE-KO鼠離體的主動脈分泌IL-6表明相同apoE-KO主動脈的損傷區的陽性相關性。免疫組織化學的染色(法)揭示巨噬細胞主要地產生IL-6(Sukovich D.A.等，ArteriosclerThromb Vase Biol.1998，18，1498-1505)。因此，IL-6似乎在動脈粥樣硬化生成方面起著重要作用。
另一方面，現有的數據支持以下的假說動脈粥樣硬化是一種炎性疾病(Ross，R.，等，Nature，1993，362，801-809；Alexander，R.W.，等，N.Engl.J.Med.，1994，331，468-469)。對炎症標記檢查的研究顯示出炎症增加與心肌梗塞危險的關係(Rider，P.M.等，N.Engl.J.Med.，1997，336，973-979；Liuzzo，G.等，N.Engl.J.Med.，1994，331，417-424)。導致血栓形成的板破裂(plaque rupture)是梗塞中主要的現象，並顯示出與板中炎症增加有關(van der Wal.A.C.，等，Circulation，1994，89，36-44)。此外，炎症應答的減少可能與繼發性局部缺血危險降低有關(Rider，P.M.等，N.Engl.J.Med.，1997，336，973-979)。有人提議阿斯匹林(一種環氧合酶抑制劑)降低心肌梗塞危險的有益效果部分歸於抗炎症作用。這一證據暗示，除了細胞因子和生長因子之外，前列腺素還似乎在動脈粥樣硬化中起到樞軸的作用。
前列腺素通常是由酶環氧合酶-1(COX-1)產生的，而環氧合酶-1構成上是由血管的內皮(組織)、血小板、腎和其它處表達的(Monkada，S.等，Nature，1976，263，663-665)。另外，在幾種不同類型的細胞中已檢測出細胞因子-可誘導的環氧合酶，COX-2。COX-2的表達在基本條件下受到限制，並且在炎症過程如類風溼關節炎中並未經調節(Needeleman，P.等，J.Rheumatol，1997，24(suppl 49)，6-8)。在人粥樣硬化病變中，在巨噬細胞裡，在一些平滑肌細胞裡和上皮細胞裡發現了COX2(Christopher，S.R.，等，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.1999，19，646-655；Stemme，V.等，Eur.J.Vase.Endovasc，Surg.，2000，20，146-152)。由於COX2的激活產生前列腺素，被公認為炎症重要和陽性因子的E2和I2如PGE2和/或PGI2在粥樣硬化病變病症中起重要作用。
幾種途經的證據暗示在炎症位置或粥樣硬化病變由巨噬細胞產生前列腺素和IL-6與疾病的生成和保持有關。事實上，已有報導，當人外周血單核細胞用PGE2和鈦顆粒共刺激時，PGE2在很大程度上增強了IL-6的產生(Blaine，T.A.等，J.Bone Joint Surgery，1997，10，1519-1528)。在本研究中，我們還顯示PGE2增強了IL-6在刀豆素A(ConA)-處理的人外周血單核細胞(PBMC)中的產生。我們令人意外地發現EP4亞型選擇性拮抗劑抑制了經PGE2和ConA共刺激的外周全血和PBMC中IL-6的產生(見本發明的詳細描述)。

發明內容
本發明的特點是EP4受體配體在製備治療IL-6相關疾病的藥物中應用。優選地，IL-6相關疾病選自酒精性肝硬變(alcoholic cirrhosis)，澱粉樣變性病(amyloidosis)，動脈粥樣硬化，心臟病如心絞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多發性硬化症，和器官移植反應。
本發明進一步方面的特點是治療哺乳動物，包括人，的IL-6相關疾病的方法，包括施用有效量的EP4受體配體。優選地，IL-6相關疾病選自酒精性肝硬變，澱粉樣變性病，動脈粥樣硬化，心臟病如心絞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多發性硬化症，和器官移植反應。
本發明進一步涉及一種用於治療IL-6相關疾病的藥物組合物，包括EP4受體配體。優選地，IL-6相關疾病選自酒精性肝硬變，澱粉樣變性病，動脈粥樣硬化，心臟病如心絞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多發性硬化症，和器官移植反應。
優選地，本發明所用EP4受體配體為選擇性EP4受體拮抗劑。
在另一優選的方面，EP4受體配體(拮抗劑)為下式I的芳基或雜芳基稠合咪唑化合物 或其藥用鹽，其中Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH或C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-7環烷基，C1-8烷氧基，滷素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，單或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8鏈烯基和C2-8炔基任選被以下基團取代滷素，C1-3烷基，羥基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7環烷基-，氰基，2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫萘基，1，2-二氫萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-，Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元單環或雙環的芳環，其任選含有至多4個選自O、N和S的雜原子，並任選被以下基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；A是5-6元單環的芳環，其任選地含有至多3個選自O、N和S的雜原子，其中所述的5-6元單環的芳環任選地被至多3個選自下列的取代基取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，乙醯基，R3N(R4)C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是滷素取代的C1-6亞烷基，C3-7亞環烷基，C2-6亞烯基，C2-6亞炔基，-O-C1-5亞烷基，C1-2亞烷基-O-C1-2亞烷基或C1-6亞烷基，其任選被下列基團取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O，S，N-OR5或共價鍵；R2是H，C1-4烷基，OH或C1-4烷氧基；Z是5-12元單環或雙環的芳環，其任選地含有至多3個選自O、N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4炔基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，NH2(HN＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L是滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-，NH2(HN＝)C-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或兩個相鄰的L基團任選地連接一起形成具有3-4元的亞烷基鏈，其中一或兩個非相鄰的碳原子任選地被氧原子代替；
m是0，1或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；R5是H，C1-4烷基，C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；和Q2是5-12元單環或雙環的芳環，或5-12元三環；其任選含有至多三個選自O，N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4炔基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，C1-4烷基-C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-。
在另一優選的方面，公開於WO 00/16760的EP4受體配體(拮抗劑)是下式II的芳基或雜芳基稠合的咪唑化合物或其藥用鹽， 其中R1是羥基，受保護的羧基或羧基取代的低級烷基；羧基；受保護的羧基；氨基甲醯基；雜環基；氰基；滷素(低級)烷基磺醯基氧基；羥基或氨基甲醯基取代的低級烷氧基；羧基，受保護的羧基，氨基甲醯基或雜環基取代的芳基；或任選被受保護的羧基或低級烷基磺醯基取代的氨基，R2是氫或低級烷基，R3是芳基，任選被下列基團取代滷素，R4是芳基，任選被下列基團取代滷素，Q是 [其中-A1-為單鍵或低級亞烷基， 為環(C6-C9)烷烯，環(C3-C9)烷烴，雙環(C6-C9)烷烯或雙環(C6-C9)烷烴，-A3-是單鍵或低級亞烷基]，和X是O，NH或S。
在另一方面，本發明提供一種測定方法，包括用測試化合物培養外周全血，並測定該化合物對PGE2-誘導的全血細胞活性的效果。優選地，細胞活性的可測量變化為細胞因子釋放增加。優選地，該化合物效果是通過將該效果與不存在化合物下對照培養進行比較測量的。
在另一方面，本發明提供一種測定方法，包括用PGE2和其它興奮藥如刀豆素A，CD3或鈦組合激活外周全血細胞。
本領域普通技術人員會完全懂得本發明說明書及所附的權利要求書中所用的術語。然而，除非另有規定，下面緊接著對下面下列術語進行描述。
″IL-6相關疾病″是指IL-6引起的疾病，其中IL-6激活免疫系統並在感染過程中滋養。
1L-6相關疾病的例子子包括，選自酒精性肝硬變，澱粉樣變性病，動脈粥樣硬化，心臟病如心絞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如多發性硬化症，和器官移植反應。
″EP4受體配體″是指與EP4受體結合的化合物，包括化合物的立體異構體，化合物或立體異構體的藥用鹽，化合物或立體異構體前藥，或前藥的藥用鹽。還打算與EP4受體配體聯用的任何另外的藥物活性化合物可以是另外的藥物活性化合物的立體異構體，另外活性化合物或立體異構體的鹽，另外活性化合物或立體異構體的前藥，或前藥的鹽。
″EP4受體拮抗劑″是指減少或減輕EP4受體的生物活性的化學物質。這樣的拮抗劑可包括蛋白質如抗-EP4抗體，核苷酸，胺基酸，肽碳水化合物，小分子(有機或無機)，或任何其它化合物或組合物，這些化合物或組合物通過減少細胞中存在的EP4受體量，或降低EP4受體結合或信號活性(signalingactivity)從而降低EP4受體活性。
術語″烷基″，如本文所用的，是指直鏈或支鏈、飽和一價烴基，包括，但不限於，甲基，乙基，異丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，新戊基等。
術語″鏈烯基″，如本文所用的，是指具有至少一個雙鍵的烴基，包括，但不限於，乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等。
術語″炔基″，如本文所用的，是指具有至少一個三價鍵的烴基，包括，但不限於，乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基等。
術語″滷素″，如本文所用的，是指氟、氯、溴或碘，優選地氟或氯。
術語″環烷基″，如本文所用的，是指飽和碳環基，包括，但不限於，環丙基，環丁基，環己基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基等。
術語″烷氧基″，如本文所用的，是指O-烷基，其中″烷基″如上定義。
術語″單環芳環″，如本文所用的，是指單環芳碳環或雜環(含有0-4個選自O，N和S的雜原子)，包括，但不限於，苯基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，_唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻吩基(thiophenyl)，吡嗪基，噠嗪基，異_唑基，異噻唑基，三唑基，呋咱基(furazanyl)等。
術語″雙環的芳環″，如本文所用的，是指單環或雙環的芳香碳環或雜環(含有0-4個選自O，N和S的雜原子)，包括，但不限於，萘基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基，異吲哚基，苯並_唑基，苯並噻唑基，吲唑基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基(cinnolinyl)，酞磺噻唑基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
術語″亞烷基″，如本文所用的，是指飽和烴(直鏈或支鏈)，其中從各端基碳除去一個氫原子，如亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基等。
術語″亞環烷基″(cycloalkylene)，如本文所用的，是指二價環烷基，包括，但不限於，亞環丙基，亞環丁基，亞環戊基，亞環己基和亞環庚基等。
術語″亞烯基″，如本文所用的，是指具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈間隔基，包括，但不限於，-CH＝CH-，-CH＝CHCH-，-CH＝CHCH(CH3)-，等。
術語″亞炔基″，如本文所用的，是指具有至少一個三價鍵的直鏈或支鏈烴鏈間隔基，包括，但不限於，-C≡C-，-C-C≡CCH2-，-C≡CCH(CH3)-，等。
術語″三環基″，如本文所用的，是指飽和碳環基，包括，但不限於，金剛烷基，三環[5.2.1.02，6]癸烷，等。
術語″兩個相鄰的L基任選地連接一起形成具有3-4元的亞烷基鏈，其中一或二個(非相鄰)碳原子任選被氧原子代替″，如本文所用的，是指，但不限於，-O-CH2-O-，-CH2-O-CH2-，-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-，-O-CH2CH2-O-，-CH2CH2CH2-O-，-O-CH2CH2CH2-，-CH2-O-CH2CH2-，-CH2CH2-O-CH2-，等。
術語″芳基″，如本文所用的，是指芳香基團，包括，但不限於，苯基，萘基，四氫萘基，2，3-二氫化茚基，聯苯基等。
術語″保護基″，如本文所用的，是指羥基或氨基保護基，選自典型羥基或氨基保護基，描述於Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene等(John Wiley Sons，1991)；術語″治療(treating)″，如本文所用的，是指反轉，減輕，抑制病症或狀態的發展，或預防該術語所適用的病症或狀態，或所述的病症或狀態的一個或多個症狀。術語″治療(treatment)″，如本文所用的，是指治療的行為，而″治療″如緊上所定義。
本發明其它特點和益處可清楚地從下列詳細描述和權利要求書看出。儘管本發明結合具體的實施方案進行描述，應當理解其它可實施的其它變化和調整也是本發明的一部分，屬於所附的權利要求書的範圍內。本申請有意地包括遵循本發明原理的本發明的任何等同、變化、應用或調整，包括由本公開內容根據現有技術已知或通常的作法所作的變化。製備和使用核苷酸和多肽的另外的指導可在分子生物學、蛋白質科學和免疫學方面標準的教科書中找到(參見，如，Davis等，Basic Method in Molecular Biology，Elsevir SciencesPublishing，Inc.，New York，NY，1986；Hames等，Nucleic Acid Hybridization，IL Press，1985；Molecular Cloning，Sambrook等，Current Protocols in MolecularBiology，編著。Ausubel等，John Wiley和Sons；Current Protocols in HumanGenetics，編著。Dracopoli等，John Wiley和Sons；Current Protocols in ProteinScience，編著。John E.Coligan等，John Wiley和Sons；和Current Protocolsin Immunology，編著。John E.Coligan等，John Wiley和Sons)。上述所有出版物全文引入本文作為參考。
附圖描述

圖1顯示在ConA-處理的人PBMC(陰影柱)和在ConA-未處理的人PBMC(實體柱)中PGE2刺激IL-6分泌的條形圖；圖2是顯示在不存在或存在ConA-刺激下，PGE2刺激人PBMC中IL-6分泌與PGE2濃度-依賴性，以及EP4拮抗劑化合物A(N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺)的抑制效果。在ConA-處理的PBMC中，化合物A顯著地抑制IL-6分泌；圖3是條形圖，顯示EP4拮抗劑化合物A和化合物B(3-{[1S)-2-(4，5-二苯基-1，3-_唑-2-基)-2-環己烯-1-基]甲基}苯甲酸)抑制在ConA-處理的PBMC中IL-6分泌的效果；圖4是曲線圖，顯示PGE2用於人全血時對產生IL-6的影響；圖5是曲線圖，顯示EP2(布他前列素)，EP4(11-脫氧-PGE1)和EP1/EP3(硫前列酮)激動劑對HWB中產生IL-6的影響；圖6是曲線圖，顯示化合物B(320-40,000nM)對在PGE2-刺激HWB中產生IL-6的影響；圖7是曲線圖，顯示PGE2對ConA-刺激的人全血(HWB)中產生IL-6的影響；圖8是曲線圖，顯示化合物C(N-[({2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺)(16-50,000nM)在ConA和PGE2共刺激的HWB中產生IL-6的影響。
具體實施例方式
本發明涉及EP4受體配體在製備治療IL-6相關疾病的藥物應用。本發明是基於以下發現在施用抗-II型膠原抗體進行疾病誘導(類風溼關節炎實驗模型)後，EP4敲除鼠對生成關節炎的症狀有相當的耐藥作用。本發明還涉及篩選方法，鑑定體內抑制EP4活性用於例如抗-類風溼關節炎治療的藥物。
治療方法施用檢驗為EP4受體配體的藥劑，其劑量是有效地治療IL-6相關疾病，其選自酒精性肝硬變，澱粉樣變性病，動脈粥樣硬化，心臟病，硬化症和器官移植反應。這種治療有效量可採用常規優化技術確定，而這些又取決於待處理特定條件，患者的狀況、施用途徑、製劑、開業醫生的判斷和根據本發明公開，對本領域普通技術人員來說明確的其它因素。
抑制EP4活性的藥劑可混合成治療組合物。EP4受體配體包括小分子，核苷酸，例如，EP4反義的核苷酸、胺基酸、肽、碳水化合物和抗-EP4抗體。優選地，這些藥劑與藥用傳遞載體或介質結合。EP4抗體的例子包括，例如，多克隆、單克隆、人化的、抗-個體基因型的、嵌合體的或單鏈抗體，Fab，F(ab′)2，和Fab表達基因庫片段，單鏈抗體可變區基因片段(scFV)分子，和其抗原表位-結合片段。針對EP4基因或mRNA抑制其表達的反義寡核苷酸是根據標準技術製備的(見，例如，Agrawal等，Methods in Molecular BiologyProtocols for Oligonucleotides and Analogs，Vol.20(1993))。
如本文所用的，藥用傳遞載體包括與藥物給藥相容的溶劑，分散介質，包衣，抗菌和抗真菌劑，和等滲透和吸收延遲劑。
載體還包括其它活性或惰性成分，和/或載體根據組合物而定向關節組織。治療組合物配製成與預期的給藥途徑相匹配。給藥途徑非限定的例子包括胃腸外，例如，靜脈注射，皮內，皮下，口服(例如，經吸收或吸入劑)，經皮(局部)，經粘液質(transmucosal)，和直腸給藥。可如Remington′sPharmaceutical Sciences，(18th版，Gennaro，編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1990))所述，製成溶液或懸浮劑。
EP4抑制劑治療效果能夠根據本發明的公開內容由細胞培養或實驗動物標準治療程序測定，例如，測定ED50(50％人口有效的治療劑量)的程序。
從細胞培養分析和動物研究獲得的數據可用於配製一系列人用的劑量。劑量可根據製劑和給藥途徑而變化。對於本發明方法中的EP4抑制劑，治療有效劑量可初步從細胞培養分析估計。可在動物模型中制定一個劑量以達到循環血漿濃度範圍，包括細胞培養中測定的IC50。這種信息可用於更確切地確定人用的劑量。例如，可用高效液相色譜測定血漿中的濃度。
本領域普通技術人員會懂得有些因素會影響有效地治療哺乳動物的劑量和時效，其包括，但不限於，疾病或病症嚴重程度、以前的治療、哺乳動物一般健康和/或年齡和所患其它疾病。而且用治療有效量的EP4抑制劑治療哺乳動物包括簡單治療，或優選地，包括一系列治療。
對於抗-EP4抗體，優選的劑量是通常地10mg/kg至20mg/kg體重。通常地，部分地人化的抗體和全部地人抗體在人體比其它抗體具有較長的半衰期。因此，可以得到低劑量，並且給藥次數較少。可使用改性如類脂來穩定抗體，增強吸收和組織滲透。抗體的類脂化方法是描述在Cruikshank等(J.Acquired Immune Deficiency Syndromes Hum.Retrovirol.14193，1997)。
可給藥的EP4受體配體(例如，拮抗劑)包括下列物質包括在式I中的配體(如下進一步說明)和如U.S.臨時申請60/241,825(2000年10月19日提交)，和Akiyoshi等，U.S.非臨時申請(在大約2001年10月10日提交，名稱為″作為抗-炎症和止痛劑的芳基或雜芳基稠合咪唑化合物″)中所述的配體。所述文獻在此引入作為參考。出版物為WO 02/32900。WO 02/32900全部教導引入本申請作為參考。其它可給藥的EP4抑制劑包括公開在下列文件中的那些EP 0985663，WO 00/15608，WO 00/03980，WO 98/55468，WO 01/62708，WO 01/42281，WO 01/02855，WO 01/10426，WO 99/47497，WO 00/16760，WO 00/18744，WO 00/16760，WO 00/21532，WO 00/18405，EP 0855389，GB 2330307，GB 2342799，和GB 2075503。
本發明包括上述文件一般性和具體的公開。
實施例APGE2刺激在ConA-處理的人PBMC中IL-6分泌。
用5微克每毫升的ConA培育PBMC 24小時來增強IL-6分泌(圖1)。當PBMC細胞同時用ConA和各種濃度的PGE2刺激24小時時，與用ConA而無PGE2刺激的IL-6分泌(圖1)相比，10、100和1000M的PGE2進一步增強IL-6分泌3.5-，5，7-和10.1倍。相比，在ConA未刺激的PBMC中，應用10-1000nM PGE2不影響IL-6分泌。
於37℃，用5微克每毫升的Con A單獨刺激PBMC或用10nM至1000nM PGE2刺激PBMC24小時。培養介質中分泌的IL-6經ELISA測量。數據表示為平均值±標準偏差(圖1)。
EP4拮抗劑對PBMC中IL-6分泌的影響。
在無和有ConA-刺激下，PGE2濃度與刺激人PBMC的IL-6分泌的依賴性，和化合物A抑制效果。
於37℃，在5％CO2下，用5微克每毫升刀豆素A單獨刺激PBMC或用10nM至1000nM PGE2刺激PBMC 24小時。為了觀察化合物A效果，50微摩爾濃度(μM)化合物A與ConA和PGE2同時加入，培育24小時。括號中的數據表達為線粒體(mitocondorial)脫氫酶活性控制百分數(圖2)。
所有濃度PGE2(10-1000nM)增強化合物A抑制IL-6的產生(圖2)。同時，為確保50微摩爾濃度化合物A對PBMC無毒性，培育PBMC24小時後，採用比色法用細胞計數試劑盒檢查活細胞。經化合物A處理的細胞顯示與未處理的細胞相類似的活性。這暗示化合物A對IL-6分泌的抑制效果不是由於細胞毒性。圖3顯示當PBMC用5微克每毫升ConA和100nM PGE2刺激24小時時，化合物A和化合物B的劑量響應曲線。化合物A和化合物B劑量依賴性地抑制IL-6產生，IC50值分別地為13和32nM。
化合物A和化合物B抑制在ConA-處理的PBMC中的IL-6分泌(圖3)。於37℃，用5微克每毫升Con A、100nM PGE2和各種劑量的EP4拮抗劑培養PBMC 24小時。經ELISA測量培養介質中分泌的IL-6。數據表示為平均值±標準偏差。
實施例B製備人全血(HWB)培養基和用PGE2激活。
方法從健康志願者收集外周人全血(HWB)進入樣品管(9體積加至1體積的3.8％枸櫞酸三鈉，Becton Dickinson)，並於4℃冷藏直到實驗。將HWB(50微升)倒入分析板，用板式攪拌器混合10秒(強度為4，TAITAC，Micromixer)。樣品放於室溫下3分鐘，然後加入45微升AIM介質，用板式攪拌器混合10秒(強度為4)。樣品放於室溫下3分鐘。向樣品中加入10-10000nM PGE2和100微摩爾濃度阿戈託班的混合物(100微升)，用板式攪拌器混合10秒(強度為4)。樣品於37℃於5％CO2下，培養24小時。然後，樣品於200g下攪拌和離心10分鐘。收集上清液，IL-6濃度值經ELISA-Kit(Cyto screen)測量。
結果在該實驗中，我們用人全血(HWB)已經建立PGE2-誘導的IL-6產生分析。為防止纖維蛋白合成，向培養樣品中加入阿戈託班，一種凝血酶抑制劑。加入100μM阿戈託班抑制了在24小時培育期間血樣中纖維蛋白生成，但不影響IL-6產生的量。在此條件下，當血樣用10，100和1000nM的PGE2刺激，在分析混合物中IL-6濃度分別為1.5～10ng/ml、3～15ng/ml和4.5～20ng/ml，(圖4)。稀釋的人全血樣品用10-10,000nM的PGE2刺激，並於37℃培育24小時。在上清液中的IL-6濃度由ELISA測定。結果表示為代表性實驗進行三次的平均值±標準偏差。
實施例CEP激動劑對HWB中IL-6產生的效果。
方法從健康志願者收集外周人全血(HWB)進入樣品管(9體積加入到1體積3.8％枸櫞酸三鈉，Becton Dickinson)，並於4℃冷藏直到實驗。將HWB(50微升)放入分析板，用板式攪拌器(強度為4，TAITAC，Micromixer)混合10秒鐘。樣品放於室溫下3分鐘，然後加入45微升AIM介質，用板式攪拌器(強度為4)混合10秒鐘。樣品放於室溫下3分鐘。向樣品中加入10-10000nM各EP激動劑和100μM阿戈託班的混合物(100微升)，並用板式攪拌器(強度為4)混合10秒鐘。樣品於37℃，在5％CO2下培養24小時。然後，樣品於200g下攪拌和離心10分鐘。收集上清液，IL-6濃度經ELISA-Kit(Cyto screen)測量。
結果採用1-10微摩爾濃度布他前列素(EP2激動劑)增強IL-6產生(圖5)。11-脫氧-PGE1(1-10微摩爾濃度)(一種EP4激動劑)增強IL-6產生，而硫前列酮(EP1/EP3激動劑)不超過10微摩爾濃度的濃度(圖5)。
分別測量EP2(布他前列素)、EP4(11-脫氧-PGE1)和EP1/EP3(硫前列酮)激動劑對HWB中產生IL-6的影響效果。將各激動劑加入至HWB，並於37℃，在5％CO2中培育24小時。結果表示為代表性實驗進行三次的平均值±標準偏差。對從3個人得到的樣品進行實驗。從3個人獲得類似結果。
實施例DEP4拮抗劑對PGE2-刺激的HWB中IL-6產生的影響效果。
材料和方法從健康志願者收集外周人全血(HWB)到樣品管(9體積加入到1體積3.8％枸櫞酸三鈉，Becton Dickinson)，和於4℃冷藏直到實驗。將化合物B(5微升)或載體(含有0.2％DMSO的AIM介質)加入到96-孔培養板。將HWB(50微升)放入分析板，用板式攪拌器(強度為4，TAITAC，Micromixer)混合10秒鐘。樣品放於室溫下3分鐘，然後加入45微升AIM介質，用板式攪拌器(強度為4)混合10秒。樣品放於室溫下3分鐘。向樣品中加入100nM PGE2和100微摩爾濃度阿戈託班的混合物(100微升)，用板式攪拌器(強度為4)混合10秒。樣品於37℃在5％CO2中培養24小時。然後，樣品於200g下攪拌和離心10分鐘。收集上清液，IL-6濃度經ELISA-Kit(Cyto screen)測量。
結果化合物B以劑量依賴方式抑制PGE2-刺激的IL-6產生(圖6)。化合物B(320-40,000nM)對在PGE2-刺激HWB中IL-6產生的效果。含有化合物B稀釋的人全血樣品用10-10,000nM PGE2刺激，並於37℃，培育24小時。上清液中IL-6濃度經ELISA測定。結果表示為一代表性實驗進行三次的平均值±標準偏差。
實施例E在ConA和PGE2共刺激的人全血中IL-6的產生方法化合物B(50微升)，ConA和PGE2(50微升，1∶1)用AIM介質(Gibco)稀釋成合適濃度並置於96-孔培養板(分析板)。從健康志願者收集外周血(9體積加入到1體積3.8％枸櫞酸三鈉，Becton Dickinson)。人全血樣品用同樣體積的AIM介質稀釋，並將100微升稀釋的血樣置於分析板。分析混合物最終DMSO濃度為0.25％。分析混合物於37℃在5％CO2中培養24小時。然後，分析混合物於200g下攪拌和離心10分鐘。收集上清液，和IL-6濃度經ELISA-Kit(Cyto screen)測量。
結果PGE2從10至1000nM劑量依賴性地增強IL-6產生(圖7)。
當血樣用10、100和1000nM PGE2刺激時，分析混合物中IL-6濃度分別為1.8～10.8ng/ml、4～20ng/ml和5.8～23ng/ml。PGE2(10-1000nM)濃度得到足夠的IL-6產生以測定EP4拮抗劑的IC50。在這些主要的重要發現中，化合物C顯示出劑量-依賴性的抑制作用(圖8)。化合物C與PGE2競爭地抑制IL-6產生。三個人中化合物C的pA2值為6.3，6.4和7.1。稀釋的人全血樣品用5微克每毫升ConA和三個不同濃度的PGE2(10-1000nM)刺激。於37℃培育24小時後，測定上清液中IL-6濃度。稀釋的人全血用5微克每毫升ConA和100nM PGE2共刺激，並於37℃培育24小時。上清液中IL-6濃度經ELISA測定。
本發明所述的EP4受體配體藥用鹽(例如，拮抗劑)包括其酸加成鹽和鹼鹽(包括二鹽)。合適的酸加成鹽從形成非毒性鹽的酸生成。實例包括乙酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽(besylate)，碳酸氫鹽/碳酸鹽，重硫酸鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽(gluceptate)，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽(glucuronate)，羥苯醯苯酸鹽，鹽酸鹽/氯化物，溴化氫鹽/溴化物，碘化氫鹽/碘化物，磷酸氫鹽，羥乙基磺酸鹽，D-和L-乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸酯，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽(羥丙茶鹼)，硝酸鹽，或乳清酸鹽，棕櫚酸鹽，磷酸鹽，蔗糖鹽，硬脂酸鹽，丁二酸鹽、硫酸鹽，D-和L-酒石酸鹽，和甲苯磺酸鹽。
合適的鹼鹽從形成非毒性鹽的鹼生成。實例包括鋁，精氨酸，苄星青黴素(benzathine)，鈣，膽鹼，二乙基胺，二醇胺，甘氨酸，賴氨酸，鎂，葡甲胺，醇胺，鉀，鈉，氨丁三醇(tromethamine)和鋅鹽。
合適的鹽的綜述見Stah和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical saltsProperties，Selection，and Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
本發明所提到的EP4受體配體藥用鹽(例如，拮抗劑)可通過將本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)和若需要，合適的酸或鹼一起混合而方便地製備。鹽從溶液中沉澱，並經過濾收集或經過溶劑揮發而回收。
根據本發明的藥用溶劑化物包括水合物和溶劑化物，其中結晶溶劑可以同位素代替，如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO。
本發明範圍內還有籠合物，藥物-宿主包合絡合物，其中，與上述溶劑化物相比，藥物和宿主以非化學計量存在。這些絡合物的綜述可見J PharmSci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975，8月)。
下述本發明所提到的針對EP4受體配體(例如，拮抗劑)的所有文獻包括針對本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)的鹽、EP4受體配體和其鹽的溶劑化物和籠合物的文獻。
本發明包括如上所定義的本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)多晶型物。
本發明範圍內還有稱之為本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)的「前藥」。因此本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)的某些衍生物其本身幾乎沒有或沒有藥理學活性，但當其給藥進入人體之內或之中後，經新陳代謝，產生具有所希望活性的本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)。這些衍生物稱之為」前藥」。
根據本發明的前藥，例如，用本領域普通技術人員已知的稱之為″pro-moieties″的某些部分替換本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)中的合適的官能團而得到，例如，見″Design of Prodrugs″，H Bundgaard(Elsevier，1985)。
最後，本發明所提到的某些EP4受體配體(例如，拮抗劑)其本身可作為本發明所提到的其它EP4受體配體(例如，拮抗劑)前藥。
本發明所提到的含有一個或多個不對稱碳原子的EP4受體配體(例如，拮抗劑)可以兩種或或多種旋光異構體存在。當本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)含有鏈烯基或亞烯基，可形成幾何順/反式(或Z/E)異構體；當本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)含有例如，酮或肟基時，可形成互變異構體(tautomerism)。因此單個化合物可具有一種以上類型異構體。本發明範圍內包括本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)所有旋光異構體，幾何異構體和互變異構的形式，包括具有一種以上類型異構體的化合物，和一種或多種的混合物。
根據本領域普通技術人員所知的常規方法，例如，分步結晶和色譜法分離順/反異構體。製備和分離單獨立體異構體的常規方法包括由合適的光學純前體轉化，例如，用手性HPLC折分外消旋化合物(或其鹽或其衍生物的外消旋化合物)，或分步結晶由外消旋化合物與合適的旋光的酸或鹼，例如，酒石酸反應生成的非對映異構體鹽。
本發明還包括本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)所有藥用同位素變體。同位素變體定義為其中至少一個原子被原子數相同但原子質量與通常自然界發現的原子不同的的原子所代替的物質。
可包含於本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)的合適的同位素例子包括下列同位素氫，如2H和3H，碳，如13C和14C，氮，如15N，氧，如17O和18O，磷，如32P，硫，如35S，氟，如18F，和氯，如36Cl。
本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)用同位素如氘，即，2H，代替，由於代謝作用的穩定性提高而得到某些治療好處，例如，體內半衰期延長或所需劑量減少，因此在某些情況下是優選的。
本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)某些同位素變體，例如，含有放射性同位素的變體，可用於藥物和/或基底組織分布研究。放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即，14C，由於易於併入並且方便檢測對此目的特別有用。
本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)同位素變體通常地由本領域普通技術人員已知的常規技術製備或由與所附實施例或製備例所述的類似工藝方法用合適試劑同位素變體而製備。
本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)可以為凍幹，噴霧乾燥，或蒸發乾燥以得到晶體或無定型材料的固體栓(solid plug)，粉末，或膜。此目的也可用微波或射頻乾燥。
本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)可單獨給藥或與其它藥物聯用，通常地以與一種或多種藥用輔料配合的製劑給藥。這類藥物例子包括COX-2選擇性、COX-1選擇性或非選擇性NSAID(非類固醇抗-炎症藥物)，類嗎啡物質，抗驚厥劑，抗鎮靜劑，局部麻醉藥，疾病-改性抗-似風溼症的藥物，或類固醇。與COX-2選擇性的NSAID聯用特別有利地用於預防和治療疼痛，關節炎，酒精性肝硬變，澱粉樣變性病，動脈粥樣硬化，心臟病如心絞痛，心肌梗塞，(非炎性)心肌病和心肌炎，硬化症如複合硬化症，和器官移植反應。COX-2選擇性的NSAID的例子有尼美舒利，塞來考昔，羅非考昔和伐地考昔。此處所用的術語″輔藥″是指本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)之外的任何其它成分。輔藥的選擇很大程度上取決於特定的給藥方式。
口服給藥本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)可口服給藥。口服給藥涉及舌咽，以使化合物進入胃腸道，或口腔的或舌下給藥使化合物直接從口進入血流。口服給藥合適的製劑包括固體製劑如片劑，含有顆粒、液體或粉末的膠囊，錠劑(包括充液型)，咀嚼劑，複合或納米顆粒，凝膠，膜(包括粘-粘合膜)，栓劑(ovules)，噴霧劑和液體製劑。
液體製劑包括混懸液，溶液，糖漿劑和酏劑。此製劑可作為軟或硬膠囊的填料和通常包括載體，例如，水，乙醇，丙二醇，甲基纖維素，或合適的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體製劑還可由固體，例如，從囊劑(sachet)重新配製得到。
本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)還可用於速溶、快速-崩解劑型，如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，作者為Liang和Chen(2001)中所述的那些。
根據本發明的典型片劑治療組合物包括

*根據藥物活性調節量典型片劑可使用製劑師已知的標準工藝製備，例如，直接壓片法，成粒法(幹法，溼法，或熔體法)，熔融凝結，或擠出法。片劑可包括一層或多層，並可以經包衣或未包衣的。
合適的口服給藥輔料的例子包括載體，例如，纖維素，碳酸鈣，磷酸氫鈣，甘露醇和檸檬酸鈉；成粒粘合劑，例如，聚乙烯吡咯烷，羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素和明膠；崩解劑，例如，澱粉羥乙酸鈉和矽酸鹽；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂和硬脂酸；溼潤劑，例如，月桂基硫酸鈉；防腐劑；抗氧化劑；香料和著色劑。
口服給藥固體製劑可配製成立即釋放和/或緩釋型。緩釋製劑包括延遲-、持續-、脈衝-、控釋二元-、定向和程序控制釋放。合適的緩釋技術，如高能分散液，滲透和包衣顆粒的詳細內容可見如Verma等，PharmaceuticalTechnology On-line，25(2)，1-14(2001)。其它緩釋製劑描述於US專利No.6,106,864。
胃腸外給藥本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)還可直接地施用於血流，進入肌肉，或進入內部器官。合適的胃腸外給藥方式包括靜脈，動脈內，腹膜內，膜內，心室，尿道內，胸骨內，顱內，肌內和皮下。胃腸外給藥合適的設備包括針(包括顯微(操作)針)，注射器，無針注射和注入技術。
胃腸外製劑典型地為水溶液，其含有輔料如鹽、碳水化合物和緩衝液(優選地pH從3到9)，但，對於某些應用，可合適地製成無菌非水溶液或製成乾燥形成以與合適的載體如無菌、無熱源水一起使用。
在無菌條件下例如冷凍乾燥製備胃腸外製劑可由本領域普通技術人員已知的標準藥物技術進行。
用於胃腸外溶液製備中的本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)溶解度可用合適的加工，例如，應用高能噴霧-乾燥分散液(見WO 01/47495)和/或應用合適的製劑技術如應用溶解度增加劑來增加。
胃腸外給藥製劑可配製成立即釋放和/或緩釋型。緩釋製劑包括延遲-，持續-，脈衝-，控釋二元-，定向和程序控制釋放。
局部給藥本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)還可皮膚上或經皮局部給藥到皮膚或黏膜。為此目的的典型製劑包括凝膠，水凝膠，洗劑，溶液，乳膏，軟膏，撲粉，敷料，泡沫，膜，皮膚貼劑(patches)，糯米紙囊劑，埋植劑，海綿，纖維，繃帶和微乳劑。還可用脂質體。典型載體包括醇，水，礦物油，液體凡士林油，白凡士林，甘油和丙二醇。可加入滲透促進劑，見，例如，J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin和Morgan(1999年10月)。
局部給藥其它方式包括經下列方式傳遞離子電滲療法，電穿孔術，超聲藥物透入療法，超聲促滲和無針或微針注射。局部給藥製劑可配製成立即釋放和/或緩釋型。緩釋製劑包括延遲-，持續-，脈衝-，控釋二元-，定向和程序控制釋放。因此，本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)可配製成多固體給藥形式，如植入的長效黃體酮以提供長期的活性化合物釋放。
吸入或鼻內給藥本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)還可經鼻內或吸入給藥，典型的形式為來自乾粉吸入器的乾粉末(或單獨；作為混合物，例如，與乳糖的幹混合物；或作為混合的成分顆粒，例如，與磷脂(類)混合)。或者為氣溶膠噴霧劑從加壓容器，泵，噴霧器，霧化器(優選地由電流體力學產生細小粒的，霧化器)，或噴灑器提供，並可應用或不應用合適的噴射劑，如二氯氟甲烷。
加壓容器，泵，噴霧器，霧化器或噴灑器含有活性化合物的溶液或懸浮液，其包括，例如，乙醇(任選地，水性乙醇)或合適的替換劑用於分散、增溶、或延長活性化合物的釋放，作為溶劑的噴射劑和任選表面活性劑，如脫水山梨糖醇三油酸酯或低聚乳酸。
應用於乾粉末或懸浮液製劑之前，藥物產品可微小化成合適的大小以通過吸入傳遞(典型地小於5微米)。這可經合適的研細方法，如螺旋狀氣流粉碎，流化床氣流粉碎器，超臨界流體加工形成納米顆粒，高壓勻化，或噴霧乾燥來實現。
用於霧化器合適的溶液製劑用電流體力學每傳動一次產生細小顆粒，其含有從1微克至10mg本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)，傳動體積可從1微升至100微升變化。典型製劑包括本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)，丙二醇，無菌水，乙醇和氯化鈉。可用於代替丙二醇的替代拮抗溶劑包括甘油和聚丙二醇。
用於吸入器或吹入器的膠囊、泡(blisters)和藥筒(例如，從明膠或HPMC製得)可配製成含有本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)，合適的粉末基質如乳糖或澱粉和性能改進劑如1-白氨酸，甘露醇，或硬脂酸鎂的粉末混合物。
對於乾粉吸入器和氣溶膠，劑量單位是經計量閥確定的。根據本發明的單位典型地被安裝來按計量的劑量或″粉撲″(puff)給藥。
用於吸入的/鼻內的給藥的製劑可配製成立即釋放和/或緩釋。緩釋製劑包括延遲-，持續-，脈衝-，控釋二元-，定向和按程序釋放。
直腸/陰道內給藥本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)可直腸/陰道內給藥，例如，以栓劑，陰道栓劑，或灌腸劑形式。可可脂是傳統的栓劑基質，但若合適，也可使用各種替代物質。
直腸/陰道內給藥的製劑可配製成可配製成立即釋放和/或緩釋型。緩釋製劑包括延遲-，持續-，脈衝-，控釋二元-，定向和按程序釋放。
眼睛/ANDIAL給藥本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)還可直接對眼睛或耳給藥，典型地的形式為等滲的、pH-調節的無菌鹽水微懸浮液或溶液的滴劑。眼睛和ANDIAL給藥用的合適的其它製劑包括軟膏，生物可降解(例如可吸收的凝膠海綿，膠原)和非生物降解性的(例如矽酮)埋植劑，糯米紙囊劑，lenses和顆粒或囊狀系統，如非離子表面活性劑囊泡(niosomes)或脂質體。聚合物如交聯的聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明質酸，纖維素聚合物，例如，羥基丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多糖聚合物，例如，瓊脂糖可連同防腐劑，如潔爾滅氯化物一起加入。這類製劑還可經離子電滲療法傳遞。
眼睛/ANDIAL給藥製劑可配製成立即釋放和/或緩釋型。緩釋製劑包括延遲-，持續-，脈衝-，控釋二元-，定向和按程序釋放。
實施技術本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)還可與可溶性大分子物質如環糊精或含聚乙二醇的聚合物聯合使用以改進其溶解性、溶解速度、遮蔽味覺作用、生物利用度和/或穩定性。
藥物-環糊精絡合物，例如，被發現通常地用於大多數劑型和給藥途徑。包合和非-包含絡合物均可使用。直接絡合藥物之外的選擇是環糊精可作為輔助的添加劑，如作為載體、稀釋劑或增溶劑。大多數用於這些目的為α-，β-和γ-環糊精，例子可見國際專利申請WO 91/11172，WO 94/02518和WO98/55148。
劑量本發明所提到的EP4受體配體(例如，拮抗劑)可經口、胃腸外或局部途徑對哺乳動物給藥。通常，這些化合物大多數期望的對人的給藥劑量的範圍從0.1mg到3000mg，優選地從1mg至500mg，這可以是單一劑量或全天的分份劑量，但根據所治療患者的體重和狀況、所治療的疾病和所選擇的特定的給藥途徑而有所變化。
這些劑量是基於平均體重為約65至70kg的患者。醫師會方便地確定在該體重量之外的患者如嬰兒和老人的劑量。例如，治療與炎症相關的疼痛的劑量的範圍從0.01mg至10mg每千克體重每天是非常適合的。
EP4拮抗劑式I芳基和雜芳基稠合咪唑化合物下式I芳基和雜芳基稠合咪唑化合物或其藥用鹽。
式I化合物中，Y1，Y2，Y3和Y4優選地獨立地選自N，CH和C(L)；L為滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，單或二-(C1-4烷基)氨基，滷素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或兩個相鄰的L基團任選地連接一起形成具有3-4元的亞烷基鏈，其中一個或二個(非相鄰)碳原子任選被氧原子代替；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5-12元單環或雙環的芳環，或8-12元的三環基，其任選地含有至多3個選自O、N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4炔基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-。
更優選地Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C(L)；L為滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，單或二-(C1-4烷基)氨基，滷素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或兩個相鄰的L基團任選地連接一起形成具有3-4元的亞烷基鏈，其中一個或二個(非相鄰)碳原子任選被氧原子代替；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環，或8-12元三環，其含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5或6元單環芳環任選被下列基團取代滷素。
更優選地Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C(L)；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環或8-12元三環，其任選地含有1個硫原子，其中所述的5或6元單環芳環任選被下列基團取代滷素。
更優選地Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C(L)；L是滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基， 乙醯基，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或兩個相鄰的L基團連接一起形成亞甲基二氧基；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環體系。
更優選地Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C-L；L是氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基，氰基，乙醯基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺醯基，或1-羥基-1-甲基-乙基，或兩個相鄰的L基團相連一起形成亞甲基二氧基，更優選地Y1，Y2，Y3和Y4選自以下組a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4，是N；c)Y1，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2，Y3和Y4是CH；f)Y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；k)Y1和Y2是CH，Y3是C(L)和Y4是N；l)Y1和Y3是CH，Y2是C(L)和Y4是N；m)Y1，Y2，Y3和Y4是CH；n)Y1和Y2是C(L)，Y3是CH和Y4是N；o)Y1，Y2和Y4是CH，和Y3是C(L)；p)Y1和Y2是C(L)，Y3是N和Y4是CH；q)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是N；r)Y1是C(L)，Y2和Y3是CH，Y4是N；s)Y2是C(L)，Y1和Y3是CH，Y4是N；和t)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是CH。
L是氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基，氰基，乙醯基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺醯基，或1-羥基-1-甲基-乙基，或兩個相鄰的L基團連接一起形成亞甲基二氧基。
最優選地Y1，Y3，Y3和Y4選自以下組a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；c)Y1，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)和Y2，Y3和Y4是CH；
f)Y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；和k)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是CHL是氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基，氰基，乙醯基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺醯基，或1-羥基-1-甲基-乙基，或兩個相鄰的L基團連接一起形成亞甲基二氧基。
式I化合物中，R1優選地是H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-7環烷基，C1-8烷氧基，滷素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，單或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8鏈烯基和C2-8炔基任選被以下基團取代滷素，C1-3烷基，羥基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7環烷基-，氰基，2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫萘基，1，2-二氫萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-，Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元單環或雙環的芳環，其任選含有至多4個選自O、N和S的雜原子，並任選被以下基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；m是0或2；和R3是H或C1-4烷基，更優選地R1是H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-7環烷基，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，單或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-8烷基任選被下列基團取代滷素，C1-3烷基，羥基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7環烷基-，氰基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(O)-，Q1-O-，Q1-S-或Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元單環芳環，其任選地含有至多4個選自N和S的雜原子，並任選被以下基團取代滷素，C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基和C1-4烷基C(＝O)-；和m是0或2，更優選地R1是H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-7環烷基，Q1-，或單或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-8烷基任選被下列基團取代滷素，C1-3烷基，羥基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7環烷基-，氰基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S-，Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-；Q1是5或6元單環芳環，任選地含有至多4個選自N和S的雜原子；和m是0或2，更優選地R1是C1-5烷基，C3-7環烷基，或Q1-，單或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-5烷基任選被下列基團取代C1-3烷基，羥基，氧代，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-；和Q1是5-12元單環芳環體系，其任選地含有至多2個選自N和S雜原子。更優選地R1是C1-5烷基，單或二-(C1-8烷基)氨基，吡咯烷基，或吡啶基，其任選被下列基團取代C1-3烷基，羥基，氧代，5或6元單環芳環，其中所述的5或6元單環芳環含有1或2選自N和S的雜原子，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-，最優選地R1是甲基，乙基，n-丙基，異丙基，正丁基，異丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙醯基氨基-1-甲基乙基。
式I化合物中，R2優選地是H或C1-4烷基，最優選地H。
式I化合物中，A優選地是5-6元單環的芳環，任選地含有至多2個選自O，N，和S的雜原子，其中所述的5-6元單芳環任選被至多兩個選自下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基和滷素取代的C1-4烷氧基；更優選地5-6元單環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；更優選地5-6元單環芳香體系任選被下列基團取代滷素或C1-4烷基；更優選地5-6元單環的芳環體系，最優選地為苯基或吡啶基。
式I化合物中，B優選地是C3-7亞環烷基或C1-6亞烷基，其任選被下列基團取代氧代基或C1-3烷基；更優選地B為任選被C1-3烷基的取代C1-3亞烷基；更優選地B為C1-2亞烷基，任選被下列基團取代甲基；最優選地B為亞乙基或亞丙基。
式I化合物中，W優選地是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；更優選地為NH，N-C1-2烷基或O，最優選地為NH，N-CH3或O。
式I化合物中，Z優選地是5-12元單環或雙環的芳環，其任選地含有至多三個選自N、O和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，羥基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C1-4烷基-C(＝O)NH-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5-12元單環或雙環的芳環，或8-12元三環基，其任選地含有至多3個選自O、N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4炔基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-；更優選地Z是5-12元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環，或8-12元三環，其含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5或6元單環芳環任選被下列基團取代滷素；更優選地Z是5-12元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環或8-12元三環，其任選地含有1硫原子，其中所述的5或6元單環芳環任選被下列基團取代滷素，更優選地Z是5-12元單環或雙環的芳環任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環芳環，任選被下列基團取代滷素；C1-4烷基，硝基，R3C(＝O)N(R4)-或Q2-；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環體系；更優選地Z是5-10元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-10元單環芳環任選被下列基團取代氯，溴，甲基，硝基，CH3C(＝O)NH-，叔丁基C(＝O)NH-或苯基，最優選地Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯並噻吩基；所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任選被一至三個獨立地選自下列基團取代氯，溴，甲基，乙醯基氨基，2，2-二甲基丙醯氨基，硝基和苯基。
優選的式I化合物包括下列的化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-7環烷基，C1-8烷氧基，滷素取代的C1-8烷氧基，C1-8烷基-S(O)m-，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，單或二-(C1-8烷基)氨基，C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述的C1-8烷基，C2-8鏈烯基和C2-8炔基任選被以下基團取代滷素，C1-3烷基，羥基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7環烷基-，氰基，2，3-二氫化茚基，1，2，3，4-四氫萘基，1，2-二氫萘基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-O-，Q1-C1-4烷基-S(O)m-，Q1-C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-，或C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-；Q1是5-12元單環或雙環的芳環，其任選含有至多4個選自O、N和S的雜原子，並任選被以下基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，硝基，氨基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O)C-，R3N(R4)C(＝O)-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-；A是5-6元單環的芳環，任選地含有至多2選自O、N和S的雜原子，其中所述的5-6元單環的芳環任選被至多2個選自下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基和滷素取代的C1-4烷氧基；B是C3-7亞環烷基或C1-6亞烷基，其任選被下列基團取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，羥基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，R3C(＝O)N(R4)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C1-4烷基-C(＝O)NH-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L是滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，單或二-(C1-4烷基)氨基，滷素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或兩個相鄰的L基團任選地連接一起形成具有3-4元的亞烷基鏈，其中一或二個(非相鄰)碳原子任選被氧原子代替；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5-12元單環或雙環的芳環或8-12元三環基，其任選地含有至多3個選自O、N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4炔基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，C1-4烷基硫，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基-(O＝)C-，R3(R4)C(＝O)N-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基或C1-4烷基-C(＝O)NH-。
進一步優選的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，C3-7環烷基，Q1-，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，氨基，單或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述的C1-8烷基任選被下列基團取代滷素，C1-3烷基，羥基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7環烷基-，氰基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(O)-，Q1-O-，Q1-S-，Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5-12元單環芳環，任選地含有至多4選自N和S的雜原子，並任選被以下基團取代滷素，C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基和C1-4烷基C(＝O)-；A是5-6元單環的芳環，任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；B是C3-7亞環烷基或C1-6亞烷基，任選被下列基團取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；
L是滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，單或二-(C1-4烷基)氨基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)-，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)N(R4)-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或兩個相鄰的L基團任選地連接一起形成具有3-4元的亞烷基鏈，其中一或二個(非相鄰)碳原子任選被氧原子代替；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環，或8-12元三環基，其含有至多3個選自N和S的雜原子，其中所述的5或6元單環芳環任選被下列基團取代滷素。
進一步優選的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C(L)；R1是H，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基或C3-7環烷基，其中所述的C1-8烷基任選被下列基團取代滷素，C1-3烷基，羥基，氧代，C1-4烷氧基-，C1-4烷基-S(O)m-，C3-7環烷基-，氰基，2，3-二氫化茚基，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1-，Q1-C(＝O)-，Q1-O-，Q1-S-，Q1-C1-4烷基-O-，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；Q1是5或6元單環芳環，任選地含有至多4個選自N和S的雜原子；A是5-6元單環的芳環體系，任選被下列基團取代滷素或C1-4烷基；B是或C3-7亞環烷基或C1-6亞烷基，任選被下列基團取代氧代基或C1-3烷基；W是NH，N-C1-4烷基，O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環或雙環的芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，C1-4鏈烯基，C1-4烷氧基，硝基，氨基，氰基，R3C(＝O)N(R4)-，C1-4烷基-O(O＝)C-，Q2-S(O)m-，Q2-O-，Q2-N(R3)-或Q2-；L是滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，C1-4烷基磺醯基，氨基磺醯基，C1-4烷基C(＝O)，HO(O＝)C-，C1-4烷基-O(O＝)C-，C1-4烷基磺醯基氨基，C3-7環烷基，R3C(＝O)NR4-，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，Q2-O-，Q2-C1-4烷基-O-，或兩個相鄰的L基團任選地連接一起形成具有3-4元的亞烷基鏈，其中一或二個(非相鄰)碳原子任選被氧原子代替；m是0或2；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環或8-12元三環，其任選地含有1硫原子，其中所述的5或6元單環芳環任選被下列基團取代滷素。
進一步優選的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C(L)；R1是C1-5烷基或C3-7環烷基，其中所述的C1-5烷基任選被下列基團取代C1-3烷基，羥基，氧代，吡咯烷基，哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代哌啶基，Q1，或C1-4烷基-C(O)-N(H)-；Q1是5-12元單環芳環體系，任選地含有至多2個選自N和S雜原子，A是5-6元單環的芳環體系；B是C1-3亞烷基，任選被下列基團取代C1-3烷基；W是NH，N-C1-2烷基或O；R2是H；Z是5-12元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-12元單環芳環任選被下列基團取代滷素，C1-4烷基，硝基，R3C(＝O)N(R4)-或Q2-；L是滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基，羥基，C1-4烷氧基，滷素取代的C1-4烷氧基，氰基，HO-C1-4烷基，乙醯基，R3N(R4)C(＝O)-，R3N(R4)S(O)m-，Q2-，Q2-C(＝O)-，或兩個相鄰的L基團相連一起形成亞甲基二氧基；R3和R4獨立地選自H和C1-4烷基；和Q2是5或6元單環芳環體系。
進一步優選的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C-L；R1是C1-5烷基，任選被下列基團取代C1-3烷基，羥基，氧代，5或6元單環芳環，其中所述的5或6元單環芳環是含有1或2選自N和S雜原子，或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-；A是苯基；B是C1-2亞烷基，任選被下列基團取代甲基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是5-10元單環或雙環的芳環，任選地含有至多三個選自N和S的雜原子，其中所述的5-10元單環芳環任選被下列基團取代氯，溴，甲基，硝基，CH3C(＝O)NH-，叔丁基C(＝O)NH-或苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基，氰基，乙醯基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺醯基，或1-羥基-1-甲基-乙基，或兩個相鄰的L基團相連一起形成亞甲基二氧基。
進一步優選的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4獨立地選自N，CH和C-L；R1是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙醯基氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亞乙基或亞丙基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯並噻吩基，所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代氯，溴，甲基，乙醯基氨基，2，2-二甲基丙醯氨基，硝基和苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基，氰基，乙醯基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺醯基，或1-羥基-1-甲基-乙基，或兩個相鄰的L基團相連一起形成亞甲基二氧基。
進一步優選的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4選自下列的組a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；
c)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2，Y3和Y4是CH；f)Y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y3和Y3是C(L)；k)Y1和Y2是CH，Y3是C(L)和Y4是N；l)Y1和Y3是CH，Y2是C(L)和Y4是N；m)Y1，Y2，Y3和Y4是CH；n)Y1和Y2是C(L)，Y3是CH和Y4是N；o)Y1，Y2和Y4是CH，Y3是C(L)；p)Y1和Y2是C(L)，Y3是N和Y4是CH；q)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是N；r)Y1是C(L)，Y2和Y3是CH，Y4是N；和s)Y2是C(L)，Y1和Y3是CH，Y4是N；R1是甲基，乙基，n-丙基，異丙基，正丁基，異丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙醯基氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亞乙基或亞丙基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯並噻吩基，所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任選被一至三個取代基獨立地選自下列基團取代氯，溴，甲基，乙醯基氨基，2，2-二甲基丙醯氨基，硝基和苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基，氰基，乙醯基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺醯基，或1-羥基-1-甲基-乙基，或兩個相鄰的L基團相連一起形成亞甲基二氧基。
進一步優選的式I化合物包括下列化合物，其中Y1，Y2，Y3和Y4選自下列的組a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH和Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)和Y4是N；c)Y1，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N和Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2，Y3和Y4是CH；f)y1，Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1，Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；和j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；R1是甲基，乙基，n-丙基，異丙基，正丁基，異丁基，新戊基，噻唑基乙基甲基氨基，二甲基氨基，吡咯烷基，吡啶基，或1-乙醯基氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亞乙基或亞丙基；W是NH，N-CH3或O；R2是H；Z是苯基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，萘基或苯並噻吩基，所述的苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基任選被一至三取代基獨立地選自下列基團取代氯，溴，甲基，乙醯基氨基，2，2-二甲基丙醯氨基，硝基和苯基；和L是氯，甲基，三氟甲基，羥基，甲氧基，氰基，乙醯基，-C(＝O)NH2，三氟甲氧基，甲烷磺醯基，或1-羥基-1-甲基-乙基，或兩個相鄰的L基團相連一起形成亞甲基二氧基。
優選單獨的式I化合物是下列化合物3-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；
N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙醯胺；6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-異丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-異丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-新戊基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-4-[2-({[(4-聯苯基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[(1-苯並噻吩-2-基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[([(4-甲基苯基)磺醯基)氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶；4-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑；7-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑；5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑；5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑；5-氰基-2-乙基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；2-乙基-5-羥基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；
2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯並咪唑；4，6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑；5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-1H-苯並咪唑；5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(carboxamide)；2-乙基-3-{4-[2-({[({3-[羥基(oxido)氨基]苯基}磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；n-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺醯基)苯基]-2，2-二甲基丙醯胺；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-溴-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；N-{[(2-(4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；N{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；
N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺醯胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基異丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[2-[1-(乙醯基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺；和其鹽。
最優選單獨的式I化合物是下列化合物6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基)苯基)-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶；5-甲氧基-2-乙基-3-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑；5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑；5-氰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；2-乙基-5-羥基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；和6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；
2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺醯胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；和N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；2-4-[2-[1-(乙醯基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺；和其鹽。
式I化合物的合成。
代表性的式I化合物和其合成方法描述在下列實施例1-380。另外的通常合成示意圖描述在U.S.臨時申請60/241,825(2000年10月19提交)，和Akiyoshi等，非臨時申請(在約2001年10月10日提交，名稱為″作為抗-炎症和止痛劑的芳基或雜芳基稠合咪唑化合物″。
除非另有說明，下述實施列所有操作在室溫或環境溫度下進行，即18-25℃；溶劑蒸發用旋轉式蒸發器減壓下進行，而浴溫度至多60℃；反應由薄層色譜(TLC)監測，反應時間只是說明性的；所得的熔點(mp)未校正(多晶型現象可導致不同熔點)；所有分離的化合物的結構和純化由至少一種下列技術確保TLC(Merck silica gel 60 F254 precoated TLC plates)，質譜，核磁共振(NMR)，紅外吸收光譜(IR)或微量分析。結果只是示例性的。閃蒸柱色譜法使用Merck silica gel 60(230-400 mesh ASTM)進行。
低分辯率質譜數據(EI)在Automass 120(JEOL)質譜儀上獲得。低分辯率質譜數據(ESI)在Quattro II(Micromass)或ZMD(Micromass)質譜儀上獲得。除非另有說明，NMR數據的測定於270MHz(JEOL JNM-LA 270光譜儀)或300MHz(JEOL JNM-LA300光譜儀)進行，使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲基亞碸(99.9％D)作為溶劑，相對於內標物四甲基矽烷(TMS)的百萬分之幾(ppm)；所用的常規的縮寫是s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝寬峰等。IR色譜用Shimazu紅外光譜儀(IR-470)進行測量。化學符號具有其通常的含義；bp(沸點)，mp(熔點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾millimoles)，eq.(當量)，quant.(定量產率)。
實施例12-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(pyridinone)室溫下，將硝基乙酸乙酯(80.0g，601mmol)與氨水(25％NH3溶於水中，400mL)的混合物攪拌三天，然後，溶液經空氣乾燥濃縮。殘餘物溶於水(450mL)。向溶液中加入2，4-戊二酮(73.1g，730mmol)，吡啶(16.2mL，200mmol)和乙酸(11.4mL，200mmol)，混合物另攪拌7天。所得沉澱物經過濾收集並減壓乾燥得到35.0g(35％)標題化合物，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(1H，br.s)，6.06(1H，s)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s)。
步驟2 2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(步驟1，10.0g，29.7mmol)與磷醯氯(35mL，187.3mmol)的混合物於95℃攪拌3小時，然後冷卻至45℃。過量的磷醯氯於45℃減壓蒸餾除去。殘餘物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋(75mL)。所得溶液冷卻至0℃，向溶液中滴加2N鹽酸(50mL)。有機層分離，用2N鹽酸(4×25mL)，2N氫氧化鈉水溶液(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機相干燥(硫酸鎂)，減壓濃縮得到10.0g(90％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，s)，2.56(3H，s)，2.35(3H，s).
步驟3 2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇於150℃，2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(步驟2，1.3g，7.0mmol)和4-氨基苯基乙基醇(1.4 g，10.2mmol)的混合物置於密封管中加熱3小時。反應混合物冷卻，用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到1.6g(80％)標題化合物橙黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54(3H，s)，2.42(3H，s)。
步驟4 2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇向2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟3，1.6g，5.6mmol)的乙酸乙酯(15mL)攪拌溶液中，加入10％Pd-C(160mg)。混合物室溫下氫氣氛下攪拌6小時。經過濾除去鈀催化劑，用乙醇洗滌(100mL)。濾液減壓濃縮得到1.3g(92％)標題化合物淺黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36(3H，s)，2.19(3H，s)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯於0℃，向2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟4，1.3g，5.1mmol)於甲苯(30mL)的攪拌懸浮液中，滴加丙醯氯(990mg，10.7mmol)，反應混合物回流加熱2小時。冷卻後，混合物傾倒於水中(50mL)並用乙酸乙酯萃取(100mL)。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鎂)。除去溶劑得到1.8g(quant.)標題化合物褐色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇向2-{4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟5，1.75g，5.1mmol)於甲醇/THF(v/v，1∶1，28mL)的溶液中，加入4NLiOH水溶液(4.6mL，18.4mmol)，所得混合物室溫下攪拌。3小時後，混合物濃縮。殘餘物溶於水(30mL)並用乙酸乙酯萃取(100mL)。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從2∶1至0∶1梯度洗脫)得到1.3g(86％)標題化合物淡褐色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.75(2H，m)，3.47(1H.br.s)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟6，2.2g，7.4mmol)在甲苯(40mL)的溶液中，加入亞硫醯(二)氯(2.0mL，23.6mmol)；所得混合物於80℃攪拌3小時。減壓除去揮發性組分，殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(梯度洗脫，從2∶1至1∶1)得到2.1g(90％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.71(3H，s)，2.54(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物向3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟7，2.8g，9.0mmol)和KI(1.5g，9.0mmol)於DMF(50mL)的混合液中，加入疊氮化鈉(1.2g，18.0mmol)，然後所得混合物於100℃攪拌過夜。反應混合物傾倒於水中(100mL)，並用乙酸乙酯萃取(100mL)。有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到2.35g(85％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟9 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟8，2.35g，7.3mmol)在甲醇(50mL)的溶液中，加入10％Pd-C(200mg)。所得混合物氫氣氛下攪拌4小時。混合物經硅藻土(Celite)墊過濾，濾液濃縮。殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙基胺(100∶5∶1)洗脫得到2.01g(94％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88-2.78(4H，m)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟10 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟9，1.2g，4.0mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中，加入對-甲苯磺醯基異氰酸酯(805mg，4.0mmol)。所得混合物室溫下攪拌3小時。除去溶劑後，殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫得到1.10g(56％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.12(1H，br.s)，3.55-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74-2.64(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例22-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽向2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例1，5.0g，10.2mmol)在甲醇(20mL)的溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液(5.1mL，10.2mmol)。所得混合物室溫下攪拌5分鐘，濃縮。過濾收集殘餘固體，並於50℃減壓乾燥得到標題化合物白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.39(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，3.15(2H，br.s)，2.66-2.75(4H，m)，2.53(3H，s)，2.40(3H，s)，2.28(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例32-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟6實施例1，300mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中，加入對-甲苯磺醯基異氰酸酯(237mg，1.2mmol)。所得混合物室溫下攪拌過夜。除去溶劑後，殘餘固體用乙酸乙酯重結晶得到454mg(92％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(4H，s)，6.92(1H，s)，4.87(1H，br.s)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.50(3H，s)，2.43(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.7Hz)。
實施例42-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({甲基[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶向2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例1，200mg，0.41mmol)在THF(10mL)混合液中，於冰冷卻下用10分鐘滴加二異丙基醯胺鋰(LDA)(2.0N，於庚烷/己烷/乙基苯中，0.8mL，1.6mmol)。加入完成後，相同溫度下再攪拌20分鐘。向所得混合物於0℃滴加MeI(0.5mL)，室溫下攪拌15小時。混合物倒入磷酸鹽緩衝液(100mL)溶液中，並二氯甲烷(100mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮。殘餘物用閃蒸色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫得到10mg(5％)標題化合物無色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.25(7H，m)，6.89(1H，s)，3.65-3.55(2H，m)，3.14(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.50(3H，s)，2.40(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例52-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 N-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-甲基胺於130℃，將3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟7實施例1，627mg，9.0mmol)，甲基胺溶液(40％於甲醇中，6mL)和水(6mL)的混合物置於密封管中加熱過夜。反應混合物分配於二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中。有機相分離，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水洗滌(50mL)、乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脫得到523mg(85％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，4.73(1H，br.s)，2.93(4H，s)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，2.49(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶向N-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-甲基胺(步驟1，523mg，1.7mmol)在二氯甲烷(10mL)和三乙基胺(2mL)的溶液中，加入對-甲苯磺醯基異氰酸酯(400mg，2.0mmol)。所得反應混合物室溫下攪拌6小時。除去溶劑後，殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫得到358mg(42％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，s)，3.66-3.49(2H，m)，3.51(3H，s)，2.93-2.70(4H，m)，2.65(3H，s)，2.50(3H，s)，2.38(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)。
實施例62-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 1-(4-氨基苯基)-2-丙醇將1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(Schadt，F.L.；等J.Am.Chem.Soc.，1978，100，228.，2.2g，12.3mmol)，鐵粉(3.3g，59.1mmol)，氯化銨(370mg，6.9mmol)，乙醇(48mL)和水(24mL)的混合物回流加熱2小時。混合物冷卻，經Celite墊過濾。濾液濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，水(2×100mL)洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到1.45g(78％)標題化合物黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br s)，2.72-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟2 1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇根據實施例1的步驟3所述的操作，從1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步驟1)和2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(實施例1步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.59(1H，br.s)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，s)，4.13-4.01(1H，m)，2.82-2.64(2H，m)，2.55(3H，s)，2.44(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟3 1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇將1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步驟2，500mg，1.66mmol)，鐵粉(440mg，7.88mmol)，氯化銨(80mg，1.5mmol)在乙醇/水(v/v，31∶8，39mL)的混合物回流加熱2小時。混合物冷卻，經Celite墊過濾。濾液濃縮。殘餘物用二氯甲烷(200mL)稀釋，水(2×100mL)洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮。除去溶劑得到450mg(quant.)標題化合物褐色固體TLC Rf0.10(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步驟3)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC RF＝0.30(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟5 1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-MR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，s)，4.16-4.07(1H，m)，2.90-2.76(4H，m)，2.66(2H，s)，2.52(3H，s)，1.32-1.22(6H，m)。
步驟6 3-[4-(2-氯丙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(步驟5)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.50(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯異丙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.74(1H，m)，2.95-2.79(4H，m)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基疊氮化物(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.31(4H，m)，6.90(1H，s)，3.31-3.20(1H，m)，2.87-2.77(3H，m)，2.66-2.58(4H，m)，2.52(3H，s)，1.28(3H，t，J＝8.3Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)。
步驟9 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基])-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙胺(步驟8)製備標題化合物。
mp 128℃；MS(ESI)m/z 506.19(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.19(6H，m)，6.90(1H，s)，4.08-4.02(1H，m)，2.84-2.72(4H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，2.32(3H，s)，1.20-1.13(6H，m)。
實施例72-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(實施例6步驟5)製備標題化合物。
mp 108℃；MS(ESI)m/z 507.18(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(4H，s)，6.91(1H，s)，5.10-5.04(1H，m)，2.95-2.76(4H，m)，2.65(3H，s)，2.50(3H，s)，2.41(3H，s)，1.28-1.21(6H，m)。
實施例85，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丁酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例1步驟4)和丁醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77，(2H，t，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.7Hz)，1.81-1.58(4H，m)，1.00-0.86(6H，m)。
步驟2 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丁酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，s)，4.00-3.89(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，t，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.80-1.64(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 327(M+)。
步驟4 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 334(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.75-1.62(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟5 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，s)，3.89(2H，br.s)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(3H，s)，2.48(3H，s)，1.78-1.63(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟6 5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，6.10(1H，br.s)，3.58-3.46(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71-2.59(5H，m)，2.42(3H，s)，2.40(3H，s)，1.74-1.61(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz)。
實施例92-異丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶醇室溫下，向5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基胺(Heitsch，H.；等Bioorg.Med.Chem.1997，5，673.，2.0g，8.1mmol)於三氟乙酸/水(v/v，2∶1，30mL)的溶液中，分成小份加入亞硝酸鈉(1.1g，16mmol)，然後反應混合物攪拌過夜。所得沉澱物經過濾收集，水洗滌，並減壓乾燥得到2.2g(quant.)標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ2.53(3H，s)，2.38(3H，s)。
步驟2 3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶根據實施例1步驟2所述的操作，從5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72(3H，s)，2.41(3H，s)。
步驟3 2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶(步驟2)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，br.s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，3.90-3.77(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.5Hz)，2.65(3H，s)，2.59(3H，s)。
步驟4 2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟4所述的操作，從2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12(4H，s)，6.21(1H，s)，3.38(1H，br.s)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，t，J＝6.5Hz)，2.54(3H，s)，2.38(3H，s)。
步驟5 2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟4)和異丁醯氯製備標題化合物。
MS(EI)M/z 457(M+)。
步驟6 2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.03(1H，m)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(3H，s)，2.67(3H，s)，1.34(6H，d，J＝6.8Hz)。
步驟7 6-溴-3-(4-(2-氯乙基)苯基]-2-異丙基-5，7-二甲基-3H咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.02(1H，m)，2.76(3H，s)，2.66(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)。
步驟8 2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從6-溴-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟7)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 412(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60(2H，t，J＝6.5Hz)，3.16-3.02(1H，m)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.77(3H，s)，2.68(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz)。
步驟9[4-(2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟8)製備標題化合物。
H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.60(2H，br.s)，3.32-3.00(5H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz)。
步驟10 2-異丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從[4-(2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟9)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.08(1H，br.s)，3.56-3.43(2H，m)，3.02-2.89(1H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.67(3H，s)，2.41(6H，s)，1.26(6H，d，J＝6.8Hz)。
實施例102-異丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-異丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例9)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 506(M+H)+。
實施例112-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基戊酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例9步驟4)和戊醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 485(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，t，J＝7.7Hz)，2.75(3H，s)，2.67(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.54(4H，m)，1.40-1.20(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟2 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基戊酸酯(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 401(M+)。
步驟3 6-溴-2-丁基-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 419(M+)。
步驟4 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從6-溴-2-丁基-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 426(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79(2H，t，J＝7.9Hz)，2.75(3H，s)，2.67(3H，s)，1.75-1.60(2H，m)，1.36-1.20(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟5 2-[4-(2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，3.52-3.22(4H，m)，3.01(2H，br.s)，2.90(2H，t，J＝7.7Hz)，2.74(3H，s)，2.56(3H，s)，1.79-1.62(2H，m)，1.41-1.23(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-(甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.09(1H，br.s)，3.56-3.44(2H，m)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70-2.59(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.69-1.43(2H，m)，1.30-1.18(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例122-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例11)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
實施例132-異丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3-甲基丁酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例1步驟4)和異戊醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 407(M+)。
步驟2 2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3-甲基丁酸酯(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 323(M+)。
步驟3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 341(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，s)，3.80(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，2.68(2H，d，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，2.14-1.96(1H，m)，0.86(6H，d，J＝6.6Hz)。
步驟4 2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 348(M+)；1H-NMR(CDCl3)7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.60(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.69(2H，d，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.08-1.98(1H，m)，0.87(6H，d，J＝6.7Hz)。
步驟5 2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，br.s)，2.68(2H，d，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，2.18-2.00(1H，m)，0.88(6H，d，J＝6.8Hz)。
步驟6 2-異丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-異丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.14(1H，br.s)，3.55-3.42(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.3Hz)，2.65(3H，s)，2.53(2H，d，J＝7.3Hz)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，2.10-1.92(1H，m)，0.81(6H，d，J＝6.6Hz)。
實施例142-異丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-異丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例13)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 520(M+)；實施例15
5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3，3-二甲基丁酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例1步驟4)和叔-丁基乙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 435(M+)。
步驟2 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3，3-二甲基丁酸酯(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 337(M+)。
步驟3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，2.79(2H，s)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，0.89(9H，s)。
步驟4 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 362(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.78(2H，s)，2.68(3H，s)，2.53(3H，s)，0.88(9H，s)。
步驟5 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 336(M+)。
步驟6 2-新戊基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.18(1H，br.s)，3.56-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.65(3H，s)，2.60(2H，s)，2.41(3H，s)，2.40(3H，s)，0.87(9H，s)。
實施例165，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶鈉鹽根據實施例2所述的操作，從5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例15)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 534(M+H)+。
實施例175，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 N-[4-(2-氯乙基)苯基]-N-(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)胺根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例1步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H，br.s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，3.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz)。
步驟2 N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-2，3-吡啶二胺根據實施例6步驟3所述的操作步驟，從N-[4-(2-氯乙基)苯基]-N-(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)胺(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 383(M+)。
步驟3 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4 5-b]吡啶向N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-2，3-吡啶二胺(步驟2，276mg，1.0mmol)和3-(1，3-噻唑-2-基)丙酸(157mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)的混合物中，一次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)(192mg，1.0mmol)。反應混合物室溫攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮。殘餘物懸浮在甲苯(20mL)，於150℃加熱5小時。反應混合物傾倒於水中(50mL)，有機相分離，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌、乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到210mg(53％)標題化合物MS(EI)m/z 396(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝3.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝3.4Hz)，6.93(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.69-3.50(2H，m)，3.39-3.20(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)。
步驟4 2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 403(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝3.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝3.5Hz)，6.93(1H，s)，3.63-3.54(4H，m)，3.34-3.26(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.4Hz)，2.68(3H，s)，2.53(3H，s)。
步驟5 2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基疊氮化物(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 377(M+)。
步驟6 5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基胺(步驟5)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 575(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝3.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.15(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，6.91(1H，s)，6.21(1H，br.s)，3.52-3.40(4H，m)，3.20-3.13(2H，m)，2.81(2H，t，J＝6.1Hz)，2.65(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s)。
實施例183-{4-[2-({[(4-聯苯基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(實施例1步驟9，1.55g，5.3mmol)和三乙基胺(0.80mL，5.8mmol)在二氯甲烷(26mL)混合液中，在冰浴冷卻下滴加苯基氯甲酸酯(0.69mL，5.5mmol)。室溫下混合物攪拌30分鐘後，反應混合物分配於飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)。有機層分離，水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合併的有機相干燥(硫酸鈉)和減壓濃縮。殘餘物從二氯甲烷/己烷重結晶得到1.90g(87％)標題化合物淡褐色結晶1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.11(9H，m)，6.91(1H，s)，5.50(1H，br.s)，3.57(2H，pseudo q，J＝6.9Hz)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 3-{4-[2-({[(4-聯苯基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶室溫下，向4-聯苯基磺醯胺(Greenlee，W.J.；Walsh，T.F.；等Eur.Pat.Appl.，EP 617001(1994)，56mg，0.24mmol)在DMF(3mL)的混合液中，加入NaH(60％油分散液，20mg，0.5mmol)。5分鐘後，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步驟1，100mg，0.24mmol)。混合物再攪拌1小時。混合物傾倒於水中(50mL)並用(二)乙醚(2×50mL)萃取。合併的提取物用水(50mL)，鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鎂)。除去溶劑得到白色油狀固體。用製備TLC(乙酸乙酯)純化得到66mg(50％)標題化合物無色油狀物MS(ESI)m/z 554(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60-7.53(2H，m)，7.48-7.36(3H，m)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，s)，6.11(1H，br.t，J＝5.5Hz)，3.54(2H，dt，J＝5.9，6.0Hz)，2.89(2H，d，J＝6.0Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.40(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例192-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和1-萘基磺醯胺(Arnswald，M.；Neumann，W.P.Chem.Ber.，1991，124，1997；Khorgami，M.H.Synthesis，1972，574)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 528(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.52-8.48(1H，m)，8.36(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，8.11(1H，d，8.3Hz)，8.00-7.94(1H，m)，7.63-7.50(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.32(1H，br.t，J＝5.7Hz)，3.50(2H，dt，J＝5.9，6.0Hz)，2.82(2H，t，J＝6.2Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例202-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和2-萘基磺醯胺製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 528(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，8.01-7.84(5H，m)，7.64-7.52(2H，m)，7.20-7.08(4H，m)，6.92(1H，s)，6.20(1H，t，J＝5.6Hz)，3.52-3.45(2H，q，J＝6.1Hz)，2.84-2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71-2.62(2H，q，J＝6.6Hz)，2.66(3H，s)，2.43(3H，s)，1.22-1.16(3H，t，J＝6.6Hz)。
實施例212-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和2-噻吩磺醯胺(Huang，H.C.；Reinhard，E.J.；Reitz，D.B.Tetrahedron Lett.，1994，35，7201.；Graham，S.L.；Scholz，T.H.Synthesis，1986，1031)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，dd，J＝3.8，5.0Hz)，6.92(1H，s)，6.05(1H，t，J＝5.3Hz)，3.53(2H，q，J＝6.2Hz)，2.96(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.2Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.43(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例223-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和5-氯-2-噻吩磺醯胺製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 518(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，s)，7.58-7.56(1H，m)，7.23-7.15(4H，m)，6.94-6.92(1H，m)，6.04(1H，br)，3.53-3.51(2H，m)，2.87(2H，m)，2.73-2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.44(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例233-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和5，6-二氯-2-噻吩磺醯胺製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 552(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，s)，7.27-7.14(4H，m)，6.84(1H，s)，3.47(2H，br)，2.75(2H，br)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，2.38(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例243-{4-[2-({[(1-苯並噻吩-2-基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和1-苯並噻吩-2-磺醯胺(Chern，J.；Leu，Y.；等J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，S.L.；Shepard，K.L.；等J.Med.Chem.，1989，32，2548)製備標題化合物。
mp 128.0-130.0℃；MS(ESI)m/z 534(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05-8.00(3H，m)，7.50-7.42(2H，m)，7.36(2H，d，J＝7.4Hz)，7.32(2H，d，J＝7.4Hz)，6.96(1H，s)，6.61-6.56(1H，m)，3.34-3.28(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，2.40(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例253-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(實施例1步驟9)和2-氯苯磺醯基異氰酸酯製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.21-8.17(1H，d，7.7Hz)，7.57-7.43(3H，m)，7.32-7.22(4H，m)，6.93(s，1H)，6.34(1H，t，J＝5.6Hz)，3.56-3.49(2H，q，J＝6.3Hz)，2.89-2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80-2.71(q，2H，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.49(3H，s)，1.28-1.22(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例262-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(Takayama，K.；Iwata，M.；Kono，N.；等Jpn.Kokai Tokkyo Koho，JP11292877(1999)。Ding，C.Z.；Hunt，J.T.；Kim，S.；等PCT Int.Appl.，WO 9730992(1997))和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，d，J＝9.1Hz)，7.28-7.33(4H，m)，6.65(1H，d，J＝9.2Hz)，3.89(2H，d，J＝6.4Hz)，2.89(2H，d，J＝6.4Hz)，2.81(3H，s)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇向2-{4-[(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1，4.6g，16.9mmol)在甲醇(100mL)的溶液中，加入10％Pd-C(300mg)。所得混合物氫氣氛下攪拌2小時。混合物經Celite墊過濾，濾液濃縮。殘餘物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從1∶2至1∶5梯度洗脫)得到3.8g(92％)標題化合物黃色固體
1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.16(4H，m)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，d，J＝8.4Hz)，6.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.35(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 337(M+)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物向2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟4，217mg，0.77mmol)在THF(20mL)的混合物，加入二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)(0.3mL，1.5mmol)，三苯基膦(380mg，1.5mmol)和二苯基磷醯疊氮化物(DPPA)(0.4mL，1.5mmol)。混合物室溫下攪拌4.5小時。除去溶劑後，殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從1∶1至1∶2梯度洗脫)得到70mg(30％)標題化合物棕色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.44(4H，m)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，3.60(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 476(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，6.17(1H，br.s)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例272-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，2-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例26)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(2H，d，J＝6.8Hz)，7.36(4H，s)，7.11-7.15(3H，m)，2.67-2.75(4H，m)，2.50(2H，br.s)，2.45(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21-1.24(3H，m)。
實施例282-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.59(1H，br.s)，8.38(1H，d，J＝9.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，6.20(1H，d，J＝9.2Hz)，3.94(3H，s)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶)氨基]苯基}乙醇將2-{4-[(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1，3.52g，12.17mmol)，鐵粉(3.4g，60.84mmol)和氯化銨(325mg，6.08mmol)在乙醇/水(v/v，2∶1，90mL)的混合物回流加熱1小時。冷卻後，除去催化劑，濾液濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(100mL)萃取和用水洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮得到3.41g(quant.)標題化合物黑色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.75(1H，br.s)，6.13(1H，d，J＝8.2Hz)，3.87(3H，s)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.82(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-([4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基])乙醇(步驟4)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.78(己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40-7.31(4H，m)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，3.82(3H，s)，3.13-3.10(2H，m)，3.00-2.97(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.27(6H，m)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，6.55(1H，m)，3.79(3H，s)，3.60-3.53(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例292-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-5-甲氧基-3-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例28)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.34(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，3.71(3H，s)，3.14(2H，m)，2.75-2.68(4H，m)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1597，1518，1489，1425，1389，1261，1130，1086cm-1。
實施例306-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.96(1H，br.s)，8.32-8.31(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，3.85(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.32(3H，s)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H，m)，7.08-7.00(4H，m)，6.80(1H，m)，3.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC RF＝0.74(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.84(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，3.91-3.85(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.84(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.84(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.91-2.78(4H，m)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟6)進行反應。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86-7.82(3H，m)，7.33-7.21(6H，m)，6.27(1H，m)，3.52-3.49(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.45(3H，s)，2.41(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例316-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-6-甲基-3-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例30)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04(1H，m)，7.84(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(4H，s)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，m)，2.78-2.71(4H，m)，2.39(3H，s)，2.27(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax 1601，1518，1423，1375，1283，1250，1128，1084cm-1。
實施例326-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(5-氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，5-二氯-3-硝基吡啶(Marfat，A.；Robinson，R.P. US pat.Appl.，US 5811432(1998)；Haessig，R.；Siegrist，U.Eur.Pat.Appl.，EP 483061(1992))和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.00(1H，br.s)，8.51-8.50(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，3.88-3.87(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(5-氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19-7.01(4H，m)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，6.12(1H，br.s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.43(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
步驟4 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟5 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，3.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，3.13-3.08(2H，m)，2.95-2.78(4H，m)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 6-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.27(6H，m)，6.51-6.48(1H，m)，3.57-3.50(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例336-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從6-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例32)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24-8.21(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42-7.34(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，m)，2.81-2.69(4H，m)，2.27(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，1597，1516，1421，1375，1246，1128，1084cm-1。
實施例34
2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇將2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(Godard，A.；Rocca，P.；Pomel，V.；等J.或ganomet.Chem.，1996，517，25.；Rocca，P.；Marsais，F.；Godard，A.；等Tetrahedron Lett.，1993，34，2937.，3.3g，17.5mmol)，4-氨基苯基乙基醇(3.6g，26.3mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.7mL)在甲苯(80mL)的混合物，回流溫度下攪拌19小時。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用1N氫氧化鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到1.8g(37％)標題化合物橙黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，br.s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，3.88(2H，dt，J＝6.1，7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.26(3H，s)，1.43(1H，t，J＝6.1Hz)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，s)，6.22(1H，br s)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，2.29(3H，s)，2.12(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，2.37-2.28(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
*MS(ESI)m/z 296(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，3.92(2H，br.t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，t，J＝7.3Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝6.9Hz)，2.47(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝6.9Hz)。
步驟8 2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 492(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，6.24(1H，m)，3.51(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.1Hz)，2.66(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例352-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(實施例34)製備標題化合物。
mp 156.0-158.5℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.13(4H，m)，6.98(2H，d，J＝8.1Hz)，6.01(1H，br.s)，3.15-2.98(2H，m)，2.59-2.55(2H，m)，2.50(2H，q，J＝7.6Hz)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s)，2.09(3H，s)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例362-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(實施例34步驟4)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 493(M+H)+，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.16(4H，m)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，2.46(3H，s)，2.43(3H，s)，2.39(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例375，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(5，6-二氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例34步驟1所述的操作，從3-硝基-2，5，6-三氯吡啶(Horn，U.；Mutterer，F.；Weis，C.D.Helv.Chim.Acta.，1976，59，190.)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
MS(EI)m/z 327(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ10.11(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，3.93-3.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-[4-[(3-氨基-5，6-二氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(5，6-二氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 297(M+)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-5，6-二氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.63(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 335(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，3.97(2H，t，J＝6.2Hz)，2.99(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5.6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟5)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 360(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺向2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6，69mg，0.2mmol)在甲醇(10mL)的溶液中加入Lindlar催化劑(5mg)。所得混合物氫氣氛下攪拌6小時。混合物經Celite墊過濾，濾液濃縮。用製備TLC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)純化得到60mg(94％)標題化合物無色固體MS(EI)m/z 334(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
mp 188.0-189.0℃；MS(ESI)m/z 532(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.25(6H，m)，6.49(1H，br.t，J＝5.9Hz)，3.54(2H，dt，J＝5.9，7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例385-氯-2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例34步驟1所述的操作，從2，6-二氯-5-甲基-3-硝基吡啶(Horn，U.；Mutterer，F.；Weis，C.D.Helv.Chim.Acta.，1976，59，190)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.05(1H，br.s)，8.34(1H，s)，7.57(2H，d，J＝7.7Hz)，7.24(2H，d，J＝7.7Hz)，3.86(2H，t，J＝5.9Hz)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz)，2.33(3H，s)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-6-氯-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.14-7.08(4H，m)，6.86(1H，s)，6.21(1H，br.s)，3.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.33(3H，s)。
步驟3 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-6-氯-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 371(M+)。
步驟4 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 315(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.47(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 333(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，q，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)。
步驟6 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑並[4，5-b吡啶(步驟5)製備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(2H，t，J＝7.1Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.48(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟8 5-氯-2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
mp 205-206℃；MS(ESI)m/z 512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.23(6H，m)，6.46(1H，br.s)，3.55-3.49(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，2.41(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例395-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(6-氯-4-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例34步驟1所述的操作，從2，6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Inubushi，A.；Kawano，E.；Shimada，Ke.；等PCTInt.Appl.，WO 9802442(1998))和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.56(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.55(3H，s)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(6-氯-4-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 277(M+)。
步驟3 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.46(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
步驟4 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 315(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，4.00-3.85(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，s)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，s)，3.56(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-[(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺。
室溫下，向2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6，57mg，0.2mmol)和THF(5mL)的混合液中，加入三苯基膦(47mg，0.2mmol)。加入完成後，相同溫度下再繼續攪拌3小時。室溫下，向所得混合物加入水(0.1mL)。反應混合物室溫下攪拌20小時。混合物濃縮得到無色固體。用製備TLC(二氯甲烷/甲醇/三乙基胺＝10∶1∶1)純化得到13mg(25％)標題化合物無色固體MS(EI)m/z 313(M+)。
步驟8 5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.23(6H，m)，7.09(1H，s)，6.37(1H，br s)，3.56-3.52(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例402-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6-[(甲基磺醯基)氨基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{4-[(4-甲基-3.5-二硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-4-甲基-3，5-二硝基吡啶(Czuba，Rocz.Chem.，1967，41，479)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.50(1H，br.s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，2.62(3H，s)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇於0℃，向2-{4-[(4-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1，4.2g，13.1mmol)，三乙基胺(9.6mL，68.9mmol)，10％Pd-C(624mg，0.59mmol)在乙腈(14mL)混合液中，用30分鐘滴加甲酸(2.3mL，61.0mmol)在乙腈(6.2mL)的溶液。室溫下攪拌5小時後，混合物經Celite墊過濾，濾液濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷(100mL)。溶液用1N氫氧化鈉水溶液(50mL)，鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從1∶1至1∶2梯度洗脫)得到2.2g(60％)標題化合物紅色晶體1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，6.7(1H，br s)，3.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.47(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-7-甲基-6-硝基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.03(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.6Hz)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟4 2-[4-(6-氨基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯氫氣氛下，將2-[4-(2-乙基-7-甲基-6-硝基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3，2.5g，6.6mmol)，10％Pd-C(250mg，0.23mmol)於甲醇(100mL)的懸浮液攪拌2小時。懸浮液經Celite墊過濾，濾液濃縮得到2.4g(99％)標題化合物棕色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，br.s)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-(4-{2-乙基-7-甲基-6-[(甲基磺醯基)氨基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基丙酸酯於0℃，向2-[4-(6-氨基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟4，1.0g，3.0mmol)和吡啶(280mg，3.5mmol)在二氯甲烷(18mL)混合液中，加入甲烷磺醯氯(372mg，3.3mmol)。混合物室溫下攪拌16小時。反應用水(10mL)淬滅，混合物用二氯甲烷(50mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用乙酸乙酯洗脫(從1∶1至1∶2梯度洗脫)得到890mg(70％)標題化合物琥珀色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，br.s)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03-3.01(5H，m)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.75(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 N-{2-乙基-3-[4-(2-羥乙基)苯基]-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟6所述的操作，從2-(4-{2-乙基-7-甲基-6-[(甲基磺醯基)氨基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.22(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，br.s)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.03(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，2.76(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟7 N-{3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從N-{2-乙基-3-[4-(2-羥乙基)苯基]-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺醯胺(步驟6)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.40(乙酸乙酯)。
步驟8 N-{3-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-{3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺醯胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，6.65(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.86(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟9 N-{3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟9所述的操作，從N-{3-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺醯胺(步驟8)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.05(乙酸乙酯)。
步驟10 2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6-[(甲基磺醯基)氨基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從N-{3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基}甲烷磺醯胺(步驟9)製備標題化合物。
mp 166℃；MS(ESI)m/z 571.25(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.18(6H，m)，6.39(1H，br.s)，3.48-3.46(2H，m)，3.00(3H，s)，2.82-2.71(7H，m)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)。
實施例416-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 6-羥基-2，4-二甲基煙醯基腈(nicotinonitrile)於0℃，向6-氨基-2，4-二甲基煙醯基腈(Sato，K.；等Bull.Chem.Soc.Jpn.，1969，42，2319.，22.4g，152mmol)在5％硫酸水溶液(600mL)的混合液中，滴加亞硝酸鈉(25.2g，365mmol)於水(100mL)中的溶液。混合物室溫下攪拌16小時。所得沉澱經過濾收集得到10.2g(45％)標題化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(1H，br.s)，6.17(1H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
步驟2 6-羥基-2，4-二甲基-5-硝基煙醯基腈向硝酸(發煙，36mL)和硫酸(18mI)的攪拌混合物一次加入6-羥基-2，4-二甲基煙醯基腈(步驟1，9.0g，60.8mmol)。混合物室溫下攪拌1小時後，混合物倒入水(100mL)，用2N氫氧化鈉水溶液中和。所得沉澱物經過濾收集得到3.2g(27％)標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.11(3H，s)。
步驟3 6-氯-2，4-二甲基-5-硝基煙醯基腈於100℃，將6-羥基-2，4-二甲基-5-硝基煙醯基腈(步驟2，3.2g，16.6mmol)和磷醯氯(20mL)的混合物攪拌16小時。冷卻後，混合物倒入水(100mL)中。所得混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮得到2.3g(66％)標題化合物褐色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，s)，2.52(3H，s)。
步驟4 6-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-2.4-二甲基-5-硝基煙醯基腈根據實施例1步驟3所述的操作，從6-氯-2，4-二甲基-5-硝基煙醯基腈(步驟3)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.37(1H，br.s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，3.89-3.87(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.72(3H，s)，2.65(3H，s)，1.46(1H，t，J＝5.8Hz)。
步驟5 5-氨基-6-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-2，4-二甲基煙醯基腈根據實施例1步驟4所述的操作，從6-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-2，4-二甲基-5-硝基煙醯基腈(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，br.s)，3.89-3.82(2H，m)，3.11(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(3H，s)，2.38(3H，s)，1.44(1H，t，J＝5.6Hz)。
步驟6 2-[4-(6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從5-氨基-6-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-2，4-二甲基煙醯基腈(步驟5)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟7 2-乙基-3-[4-(2-羥乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，4.01-3.94(2H，m)，3.49-3.47(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.86(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.74(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈根據實施例1步驟7所述的操作，從2-乙基-3-[4-(2-羥乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈(步驟7)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.8(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟9 3-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.86(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.73(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟10 3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈根據實施例1步驟9所述的操作，從3-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈(步驟9)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.05(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟11 6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-腈(步驟10)製備標題化合物。
mp 133℃；MS(ESI)m/z 517.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.25(6H，m)，6.46(1H，br.s)，3.56-3.54(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.85(3H，s)，2.76(2H，q，J＝6.0Hz)，2.68(3H，s)，2.41(3H，s)，1.29(3H，t，J＝6.2Hz)。
實施例422-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶步驟1 2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(Tanaka，A.；等J.Med.Chem.，1999，41，4408)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.74(1H，br.s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，3.95-3.89(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.36(3H，s)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟4所述的操作，從2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(1H，s)，5.82(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.18(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(3H，s)，2.35(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基丙酸酯於120℃，將2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟2，2.4g，9.3mmol)，丙酸酐(13mL，101mmol)和丙酸(13mL，174mmol)的混合物攪拌16小時。冷卻後，混合物用2N氫氧化鈉水溶液(150mL)稀釋，並二氯甲烷(3×150mL)萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫(從20∶1至10∶1梯度洗脫)得到2.3g(69％)標題化合物棕色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.73(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯)。
步驟6 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，2.56(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90-2.78(4H，m)，2.88(3H，s)，2.56(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟8 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
mp 143℃；MS(ESI)m/z 492.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，3.58-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.38(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例432-乙基-1-(4-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.47(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，7.40-7.16(6H，m)，6.81-6.70(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，2.90(2H，t，J＝6.5Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟4所述的操作，從2-[4-(2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15-6.96(4H，m)，6.82-6.66(4H，m)，5.14(1H，s)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75(2H，br.s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 322(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.06(5H，m)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.75(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.08(3H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5所述的操作步驟，從2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 291(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.76(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.06(5H，m)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.74(1H，m)，7.45-7.06(7H，m)，3.06(2H，t，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.14(8H，m)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，br.s)，3.62-3.54(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79(2H，q，J＝7.0Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)。
實施例442-[4-{2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例43步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85-7.75(2H，m)，7.40-7.15(7H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，4.77(1H，br.s)4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)。
實施例454-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基)羰基)氨基)乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(3-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇將2-硝基-3-甲基苯胺(Newman，M.S.；Kannan R.J.或g.Chem.，1976，41，3356.，1.9g，12.4mmol)，4-溴苯基乙基醇(2.5g，12.4mmol)，碳酸鉀(1.7g，12.4mmol)和CuI(230mg，1.24mmol)的混合物置於密封管中，於200℃加熱2小時。冷卻後，混合物傾倒於水中(100mL)並用乙酸乙酯萃取(300mL)。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。在矽膠上用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到700mg(21％)標題化合物橙色油1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，br.s)，7.09-7.45(6H，m)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.59(3H，s)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-3-甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例26步驟2所述的操作，從2-[4-(3-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)，6.91(1H，d，J＝7.0Hz)，6.65(1H，dd，J＝7.0Hz，7.7Hz)，6.62(2H，d，J＝8.2Hz)，5.15(1H，br.s)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz)，2.73(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-3-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟4 2-[2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.43(2H，m)，7.29(2H，d，J＝6.4Hz)，7.07(2H，d，J＝6.4Hz)，6.91-6.94(1H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.71(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07-7.09(2H，m)，6.90-6.95(1H，m)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05-7.09(2H，m)，6.90-6.94(1H，m)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，8.3Hz)，7.04-7.11(2H，m)，6.86-6.95(1H，m)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.71(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 2-乙基-4-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+，1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(2H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.41(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01-7.07(2H，m)，6.86(1H，d，J＝6.8Hz)，3.19(2H，br.s)，2.68-2.74(4H，m)，2.56(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)vmax 3390，1602，1519，1429，1230，1130，1085cm-1。
實施例464-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[{[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-4-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例45)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(2H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.41(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01-7.07(2H，m)，6.86(1H，d，J＝6.8Hz)，3.19(2H，br.s)，2.68-2.74(4H，m)，2.56(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)Vmax3390，1602，1519，1429，1230，1130，1085cm-1。
實施例472-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(4-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例45步驟1所述的操作，從4-甲基-2-硝基苯胺和4-碘苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.35(1H，br.s)，8.00(1H，s)，7.33-7.09(6H，m)，3.91-3.89(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.30(3H，s)。
步驟2 2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作，從2-[(4-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.7Hz)，6.67-6.64(3H，m)，6.58-6.55(1H，m)，5.06(1H，br.s)，3.80-3.78(4H，m)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.28(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99-6.95(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，2.47(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.7Hz)步驟5 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.74(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.01-6.95(2H，m)，4.85(2H，br.s)，3.30-3.25(2H，m)，3.16-3.11(2H，m)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.45(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.36(6H，m)，7.00-6.91(2H，m)，6.53-6.49(1H，m)，3.29-3.24(2H，m)，2.79-2.65(4H，m)，2.40(3H，s)，2.33(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例482-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例47)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.60(2H，d，J＝7.7Hz)，7.42-7.33(5H，m)，7.13(2H，d，J＝7.7Hz)，6.96(2H，m)，3.16(2H，m)，2.71-2.66(4H，m)，2.39(3H，s)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)vmax 1599，1514，1285，1232，1130，1086cm-1。
實施例492-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(2-丁基-5-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇(實施例47步驟2)和戊醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.56-7.55(1H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.02-6.94(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.55(4H，m)，1.41-1.23(4H，m)，0.94-0.83(6H，m)。
步驟2 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.02-6.95(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.79-1.68(2H，m)，1.36-1.23(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟3 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03-6.95(2H，m)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.80-1.68(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟3 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01-6.94(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.3Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.46(3H，s)，1.77-1.67(2H，m)，1.35-1.28(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟4 2-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，m)，7.31-7.21(6H，m)，7.03-6.95(2H，m)，6.67-6.63(1H，m)，3.61-3.54(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.40(3H，s)，1.76-1.65(2H，m)，1.36-1.28(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例502-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯並咪唑(實施例49)製備標題化合物。
mp 130-140℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.40-7.31(5H，m)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.92(2H，m)，3.15(2H，m)，2.71-2.66(4H，m)，2.39(3H，s)，2.26(3H，s)，1.67-1.57(2H，m)，1.31-1.21(2H，m)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1599，1514，1400，1130，1086cm-1。
實施例516-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氟-4-甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.51(1H，br.s)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.31(4H，m)，6.98(1H，s)，6.58(1H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例26步驟2所述的操作，從2-[4-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，6.70-6.72(3H，m)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，3.61(2H，br.s)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.22(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.7Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.30(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，s)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1u，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，s)，3.07(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 6-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.38(6H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，s)，3.59-3.63(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例526-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從6-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例51)製備標題化合物。
mp 151-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.42(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.4Hz，8.2Hz)，6.87(1H，s)，3.18(2H，br.s)，2.65-2.78(4H，m)，2.34(3H，s)，2.78(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例537-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(2-甲基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例45步驟1所述的操作，從6-甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，br.s)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.44(1H，m)，7.02-7.12(3H，m)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，2.81(2H，t，J＝6.5Hz)，2.08(3H，s)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-6-甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例26步驟2所述的操作，從2-[4-(2-甲基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97-7.03(3H，m)，6.66(2H，d，J＝7.6Hz)，6.52(2H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，br.s)，3.86(2H，br.s)，3.79(2H，t，J＝6.4H)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，2.16(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-6-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.0Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.39(4H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，d，J＝7.2Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.89(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.5Hz，7.9Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 2-乙基-7-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.33(5H，m)，7.14(2H，d，J＝7.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(1H，br.s)，3.58(2H，d，J＝6.8Hz)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.86(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例54
7-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-7-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H苯並咪唑(實施例53)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(2H，d，J＝7.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(4H，s)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.2Hz，8.1Hz)，6.87(1H，d，J＝7.2Hz)，5.99(1H，br.s)，3.16(2H，br.s)，2.76(2H，br.s)，2.52(2H，q，J＝7.6Hz)，2.28(3H，s)，1.82(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)Vmax，3400，1610，1525，1290，1132，1095，820，751cm-1。
實施例554-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(3-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇將2，6-二氯硝基苯(Norman，M.H.；Chen，N.；等PCTInt.Appl.，WO9940091(1999)，Spada，A.P.；Fink，C.A.；Myers，M.R.PCTInt.Appl.，WO9205177(1992)，6.3g，32.8mmol)，4-氨基苯基乙基醇(4.9g，36mmol)和乙酸鈉(3.2g，39.3mmol)的混合物置於密封管中於160℃加熱3小時。冷卻後，混合物傾倒於水中(100mL)並用乙酸乙酯萃取(300mL)。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到4.57g(72％)標題化合物紅色油1H-NMR(CDCl3)δ7.09-7.28(6H，m)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-3-氯苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[4-(3-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.06-7.10(3H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.0Hz，7.9Hz)，6.62-6.73(3H，m)，5.16(1H，br.s)，4.14(2H，br.s)，3.81(2H，t，J＝6.1Hz)，2.77(2H，t，J＝6.1Hz)。
步驟3 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-3-氯苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟4 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.31(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝0.9Hz，7.9Hz)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 4-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從4-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.1Hz，7.7Hz)，6.96(1H，d，J＝7.7Hz)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.7Hz，7.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 4-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.38(7H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.69(1H，br.s)，3.58(2H，t，J＝6.9Hz)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例564-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從4-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例54)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(4H，s)，7.29(1H，d，J＝6.6Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.02-7.04(1H，m)，3.18(2H，br.s)，2.70-2.79(4H，m)，2.27(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，3385，1602，1519，1433，1174，1130，1085，813cm-1。
實施例575-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，5-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.42(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35-7.10(6H，m)，3.96-3.85(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯基]乙醇根據實施例6步驟3所述的操作步驟，從2-[4-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.05(4H，m)，6.83-6.62(3H，m)，5.15(1H，br.s)，3.86-3.75(2H，m)，3.75(2H，br.s)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)。
步驟3 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5所述的操作步驟，從2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 325(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 5-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，br.s)，3.59-3.53(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例58
2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例57步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，4.74(1H，br.s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例596-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(5-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.52(1H，br.s)，8.16(1H，d，J＝9.2H)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝2.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，3.92(q，2H，J＝6.4Hz)，2.92(t，2H，J＝6.4Hz)。
步驟2 2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[(5-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.09(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.78-6.70(3H，m)，5.16(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝6，6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.26(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，3.99(2H，q，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.72(1H，t，J＝5.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 325(M+)。
步驟6 2[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.19(3H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，4.66(2H，br.s)，3.23-3.17(2H，m)，3.08-3.04(2H，m)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，6.73(1H，m)，3.62-3.55(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例606-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例59)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(4H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，3.15(2H，m)，2.74-2.66(4H，m)，2.25(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，1601，1516，1398，1178，1130，1084cm-1。
實施例614-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例1所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例59步驟4)製備標題化合物。
mp 183-187℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(4H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.34(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1744，1516，1352，1225，1165cm-1。
實施例622-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇(實施例59步驟2)和戊醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.81-1.70(2H，m)，1.66-1.56(2H，m)，1.40-1.28(4H，m)，0.94-0.84(6H，m)。
步驟2 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.26(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，4.00(2H，q，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.24-2.19(1H，m)，1.81-1.71(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)步驟3 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例步驟4所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.70(2H，m)，1.40-1.26(2H，m)，0.86(2H，t，J＝7.3Hz)步驟3 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，3.11(2H，t，J＝7.1Hz)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，1.81-1.70(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟4 2-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，6.77-6.72(1H，m)，3.61-3.55(2H，m)，2.96-2.92(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.78-1.67(2H，m)，1.35-1.26(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例632-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例62)製備標題化合物。
mp 137-145℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65-7.63(1H，m)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38(4H，s)，7.23-7.20(1H，m)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，3.15(2H，m)，2.72-2.67(4H，m)，2.26(3H，s)，1.66-1.61(2H，m)，1.29-1.22(2H，m)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax，1603，1520，1458，1396，1130，1086cm-1。
實施例647-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(2-氯-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，3-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，br.s)，8.00(1H，dd，J＝1.5Hz，8.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.9Hz，8.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，d，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-6-氯苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[4-(2-氯-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9Hz，8.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，6.66(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)，6.59(2H，d，J＝7.8Hz)，5.36(1H，br.s)，3.94(2H，br.s)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，d，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-6-氯苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟4 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-氨基-6-氯苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝1.9Hz，7.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.20(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 7-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，dd，J＝2.2Hz，7.1Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.17(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從7-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，dd，J＝1.8Hz，7.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.28(2H，m)，3.60(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.19(2H，m)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 7-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.9Hz，7.4Hz)，7.29-7.32(6H，m)，7.11-7.20(2H，m)，6.72(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例657-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從7-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例64)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.64(3H，m)，7.31-7.39(4H，m)，7.14-7.20(4H，m)，6.00(1H，br.s)，3.17(2H，br.s)，2.75(2H，br.s)，2.55(2H，q，J＝7.8Hz)，2.29(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.8Hz)；IR(KBr)Vmax 3380，2891，1605，1520，1425，1285，1126，1075，798cm-1。
實施例665-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，5-二氟硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.32(1H，s)，7.88-7.93(1H，m)，7.11-7.30(5H，m)，3.90(2H，t，J＝6.2Hz)，2.90(2H，t，J＝6.2Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙醇根據實施例26步驟2所述的操作，從2-[4-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.98-7.06(3H，m)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.8Hz，12.8Hz)，6.41(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，4.99(1H，br.s)，3.94(2H，br.s)，3.79(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 340(M+)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.47(3H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，6.88-7.02(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，3.01(2H，t，J＝6.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.46(3H，m)，7.3 1(2H，d，J＝8.1Hz)，6.89-7.02(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.45(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89-7.02(2H，m)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.46(3H，m)，7.27-7.29(2H，m)，6.87-6.99(2H，m)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 5-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 481(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.24-7.29(4H，m)，6.87-7.00(2H，m)，6.73(1H，br.s)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例675-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從5-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例66)製備標題化合物。
mp 135-146℃；MS(ESI)m/z 481(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.48(5H，m)，6.97-7.15(4H，m)，5.92(1H，br.s)，2.67-2.76(4H，m)，2.51(2H，br.s)，2.27(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例68
2-丁基-6-氟-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4-二氟硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.61(1H，br.s)，8.26(1H，dd，J＝6.1，9.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.6，11.3Hz)，6.47(1H，ddd，J＝2.2，7.2，9.7Hz)，3.91(2H，dt，J＝6.2，6.2Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，1.52(1H，t，J＝5.7Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[4-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7，10.1Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝5.7，8.6Hz)，6.63(1H，ddd，J＝2.7，8.4，8.4Hz)，5.30(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和戊醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)57.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-6.95(1H，m)，6.76(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.33(2H，t，J＝7.7Hz)，1.81-1.55(4H，m)，1.42-1.25(4H，m)，6.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟4 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.4，9.0，9.5Hz)，4.10-3.85(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，1.84-1.69(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟5 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5所述的操作步驟，從2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 337(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-6.94(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，1.86-1.69(2H，m)，1.41-1.2(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟6 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.05-6.95(1H，m)，6 .78(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，1.82-1.69(2H，m)，1.41-1.24(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟7 2-丁基-6-氟-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(4H，m)，7.00(1H，ddd，J＝2.4，8.8，11.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，3.64-3.54(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(2H，d，J＝7.5Hz)，1.80-1.65(2H，m)，1.40-1.20(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例692-丁基-6-氟-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-丁基-6-氟-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑(實施例69)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70-7.57(3H，m)，7.39(4H，br)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11-7.02(1H，m)，8.85(1H，dd，j＝2.4，9.2Hz)，3.48-3.34(2H，m)，3.17(2H，br)，2.80-2.65(4H，m)，2.28(3H，s)，1.72-1.55(2H，m)，1.35-1.20(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)Vmax3387，2872，1601，1516，1479，1400，1130，1086cm-1.
實施例702-乙基-6-氟-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇(實施例68步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 340(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.35(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟2 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.5小時z)，6.78(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟3 6-氟-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 302(M+)。
步驟4 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氟-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 309(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)步驟5 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，ddd，J＝2.4，8.8，8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4，8，8Hz)，3.37(2H，br.s)，3.18(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-乙基-6-氟-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.7，4.9Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.23(4H，m)，7.00(1H，ddd，J＝9.5，8.7，2.5Hz)，6.79-6.69(2H，m)，3.63-3.53(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例715-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-5-甲氧基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.33(1H，br.s)，7.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17-7.27(5H，m)，7.04-7.08(1H，m)，3.88(2H，br.s)，3.82(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-[4-{2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例26步驟2所述的操作，從2-[4-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.59(2H，d，J＝8.6Hz)，6.28-6.36(2H，m)，3.77-3.85(5H，m)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12-7.29(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，4.37(2H，t，J＝6.7Hz)，3.86(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.30(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.8Hz)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，3.86(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.33(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，3.86(3H，s)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.18(2H，t，J＝7.2Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基醚根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.32(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.8Hz)，3.87(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基醚(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.30(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.7Hz)，3.86(3H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.34(7H，m)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)，6.67(1H，br.s)，3.86(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz)，2.92(2H，t，6.4Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例725-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例72)製備標題化合物。
mp 163-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝7.5Hz)，7.34-7.41(4H，m)，7.12-7.18(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，3.78(3H，s)，2.66-2.76(4H，m)，2.50(2H，br.s)，2.78(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)Vmax，3363，2833，1596，1404，1128，1085，1026，950cm-1。
實施例732-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例1所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例71步驟4)製備標題化合物。
mp 95-98℃；MS(ESI)m/z 494(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.30(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.3Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.37(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax1743，1596，1517，1487，1444，1278，1159，1074，813cm-1。
實施例74
2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(5-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-4-甲氧基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.74(1H，br.s)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝2.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝9.5，2.8Hz)，3.90(2H，m)，3.74(3H，s)，2.90(3H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-[(2-氨基-5-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[(5-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，6.76-6.73(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，3.81(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-5-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 352(M+)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.56(1H，d，J＝2.6Hz)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟4所述的操作，從2-(4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基)乙醇(步驟4)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.50(用己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基)乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，3.76(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35-7.23(6H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.66(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.5小時z)，3.72(3H，s)，3.59-3.57(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例752-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例74)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.35(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，3.67(3H，s)，3.15(2H，m)，2.73-2.62(4H，m)，1.19(3H，t，J＝7.7Hz)；IR(KBr)Vmax，1595，1516，1485，1454，1400，1157，1128，1086cm-1實施例765-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯並咪唑步驟1 2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-5-三氟甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，br.s)，8.50(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝2.2Hz，9.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.26(3H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(2H，t，J＝6.3Hz)。
步驟2 2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇根據實施例26步驟2所述的操作，從2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.16(3H，m)，6.97(2H，d，J＝8.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.2Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.42-7.47(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.13(2H，d，＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.22-7.48(5H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.44(3H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 5-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 533(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.43(3H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，br.s)，3.57(2H，t，6.7Hz)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例775-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從5-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例76)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(1H，s)，7.61-7.66(4H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.24-7.28(3H，m)，7.14(2H，d，7.9Hz)，3.09(2H，br.s)，2.60-2.83(4H，m)，2.22(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例785-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯並咪唑步驟1 1-{4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-3-硝基苯基}乙酮(ethanone)於150℃，將2-氯-5-乙醯基硝基苯(Oelschlaeger，H.；Schreiber，O.LiebigsAnn.Chem.，1961，641，81.，2g，10mmol)，4-氨基苯基乙基醇(1.64g，12mmol)和碳酸氫鈉(1g，12mmol)在DMF(60mL)的混合物加熱3小時。冷卻後，混合物傾倒於水中(100mL)，並用乙酸乙酯萃取(300mL)。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到1.36g(45％)標題化合物橙色油
1H-NMR(CDCl3)δ9.83(1H，br.s)，8.20(1H，d，J＝2.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.1Hz，9.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.57(3H，s)。
步驟2 1-{3-氨基-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]苯基}乙酮根據實施例1步驟4所述的操作，從1-{4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-3-硝基苯基}乙酮(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.0Hz，8.2Hz)，7.11-7.17(3H，m)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，5.72(1H，br.s)，3.85(2H，t，J＝6.6Hz)，3.65(2H，br.s)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.52(3H，s)。
步驟3 2-4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基)乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-{3-氨基-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]苯基}乙酮(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟4 1-{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙基丙酸酯根據實施例1步驟6所述的操作，從2-4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基)乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.2Hz，8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝7.4Hz)，7.30(2H，d，J＝7.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(2H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮根據實施例1步驟7所述的操作，從1-{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基}苯基]-1H苯並咪唑-5-基}乙酮(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.2Hz，8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 1-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮根據實施例1步驟8所述的操作，從1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.4Hz)，2.67(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟7 1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮根據實施例37步驟7所述的操作，從1-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.7Hz，8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 5-乙醯基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 505(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.1Hz，8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.31(4H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例795-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從5-乙醯基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例78)製備標題化合物。
mp 155-160℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(4H，s)，7.12-7.17(3H，m)，3.18(2H，br.s)，2.71-2.79(4H，m)，2.63(3H，s)，2.27(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax，3373，1676，1604，1519，1294，1130，1085，885，813cm-1實施例80
2-乙基-5-甲基磺醯基-1-(4-{2-[({[(4-甲苯基磺醯基]氨基)羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-{4-[4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇於100℃，將2-氯-5-甲基磺醯基硝基苯(Kavalek，J.；等Collect.Czech.Chem.Commun，1971，36，209.，2g，8.5mmol)，4-氨基苯基乙基醇(1.4g，10.2mmol)和Na2CO3(1.4g，12.7mmol)在乙醇中的混合物攪拌16小時。不溶物經過濾除去、乙醇洗滌(100mL)。濾液濃縮、殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶4)得到960mg(34％)標題化合物黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ9.84(1H，br.s)，8.82(1H，d，J＝2.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.1Hz，9.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.38(3H，m)，3.94(2H，br.s)，3.07(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-{4-[2-氨基-4-(甲基磺醯基)苯胺基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯胺基]苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H，s)，7.28(1H，s)，7.16-7.21(3H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，5.56(1H，br.s)，3.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.76(2H，br.s)，3.03(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[2-氨基-4-(甲基磺醯基)苯胺基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.8(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)。
步驟4 2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.4Hz，8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，4.01(t，J＝6.6Hz)，3.08(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基碸根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5小時z，8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(3H，s)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基碸(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.7Hz，8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.30(3H，m)，3.03-3.08(5H，m)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H，d，J＝1.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(4H，m)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，6.70(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(3H，s)，2.96(2H，t.J＝6.8Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.35(4H，t，J＝7.6Hz)。
實施例812-乙基-5-甲基磺醯基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例80)製備標題化合物。
mp 171-178℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(1H，br.s)，7.51-7.62(3H，m)，7.32(4H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(2H，d，J＝7.3Hz)，3.09-3.25(7H，m)，2.63-2.66(2H，m)，2.16(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.3Hz)；IR(KBr)Vmax，3386，1604，1519，1396，1299，1128，1085，962，887cm-1。
實施例825-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(4-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從4-氯-3-硝基苄腈和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.80(1H，br.s)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝9.1Hz)，3.94-3.91(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，1.81(1H，m)。
步驟2 2-[(2-氨基-4-氰基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[(4-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18-7.10(3H，m)，7.01-6.95(4H，m)，6.09(1H，m)，3.97(2H，br.s)，3.83-3.82(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.8Hz)，2.31(1H，m)步驟3 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-4-氰基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 347(M+)。
步驟4 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.50-7.43(3H，m)，7.32-7.28(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，4.00(2H，q，H＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.83(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)。
步驟6 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.47-7.42(3H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝0.9Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.40(3H，m)，7.30-7.26(4H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，m)，3.60-3.58(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例835-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例82)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(1H，d，J＝1.5Hz)，7.59(2H，d，J＝7.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.41(4H，s)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，3.14(2H，m)，2.78-2.70(4H，m)，2.26(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例842-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺步驟1 2-乙基-1-(4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺向2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例82步驟4，200mg，0.68mmol)，DMSO(0.06mL，0.82mmol)和甲醇(10mL)的混合物中，加入30％氫過氧化物水溶液(0.12mL，1.0mmol)和0.2M氫氧化鈉水溶液(0.06mL)。混合物於50℃攪拌4小時。然後，冷卻，混合物傾倒於水中(50mL)並用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮得到標題化合物淡黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝1.1Hz)，7.96(1H，br.s)，7.76(1H，dd，J＝1.1Hz，8.4Hz)，7.42-7.51(4H，m)，7.25(1H，br.s)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，3.70(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟2 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝1.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.7Hz，8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5小時z)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，d，J＝1.5Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28-7.31(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟4)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 506(M+H)+，1H-NMR(CD3OD)δ8.13(1H，s)，7.65-7.73(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.21(4H，m)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，3.31(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝6.9Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.21(3H，s)，C1-48(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例856-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 3-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈根據實施例1步驟3所述的操作，從3-氯-4-硝基苄腈(Tsuji，K Chem.Pharm.Bull.1992，40，2399)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
MS(EI)m/z 383(M+)。
步驟2 3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈根據實施例1步驟7所述的操作，從3-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H，br.s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，3.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.
步驟3 4-氨基-3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苄腈根據實施例1步驟4所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 383(M+)。
步驟4 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-6-腈根據實施例1步驟5所述的操作，從4-氨基-3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苄腈(步驟3)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 309(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟5 2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-6-腈(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 316(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.64(2H，t，J＝6.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟6 2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(2H，br.s)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.60-7.53(5H，m)，3.20-3.02(4H，m)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟7 6-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝1.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，br.s)，3.65-3.54(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例862-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-6-甲醯胺向6-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例85，162mg，0.33mmol)在2-甲基-2-丙醇(10mL)的溶液中，加入粉末KOH(66mg，1.0mmol)。所得混合物回流加熱3小時。除去溶劑後，反應混合物分配於二氯甲烷(50mL)和磷酸鹽緩衝液(50mL)。有機相分離，水相用萃取二氯甲烷(50mL)。合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮。殘餘固體用乙酸乙酯重結晶得到105mg(63％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71-7.63(2H，m)，7.35-7.25(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(2H，br.s)，6.55(1H，br.s)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例875-[(叔-丁基氨基)磺醯基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 N-(叔-丁基)-4-氯-3-硝基苯磺醯胺室溫下，用30分鐘向叔-丁基胺(5.1g，70mmol)在二氯甲烷(200mL)混合液中滴加4-氯-3-硝基苯磺醯氯(17.9g，70mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液，然後反應混合物攪拌2小時。反應混合物傾倒於水中(100mL)，有機相分離，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合併的有機萃取物用水(50mL)和鹽水(20mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮得到21.3g(quant.)標題化合物黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，4.95(1H，br.s)，1.28(9H，s)。
步驟2 N-(叔-丁基)-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺醯胺根據實施例1步驟3所述的操作，從N-(叔-丁基)-4-氯-3-硝基苯磺醯胺(步驟1)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
MS(EI)m/z 393(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，br.s)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.5小時z)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，4.42(1H，br.s)，3.97-3.88(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，1.27(9H，s)。
步驟3 N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從N-(叔-丁基)-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺醯胺(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 411(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ9.77(1H，br.s)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，4.46(1H，br.s)，3.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，1.28(9H，s)。
步驟4 3-氨基-N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苯磺醯胺根據實施例1步驟4所述的操作，從N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺醯胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，5.49(1H，br.s)，4.64(1H，br.s)，3.77(2H，br.s)，3.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.02(2H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s)。
步驟5 N-(叔-丁基)-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺根據實施例1步驟5所述的操作，從3-氨基-N-(叔-丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苯磺醯胺(步驟4)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 419(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，4.62(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s)。
步驟6 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-N(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-(叔-丁基)-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(步驟5)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 426(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.47(1H，br.s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.2Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)1.24(9H，s)。
步驟7 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，4.88(1H，br.s)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(9H，s)。
步驟8 5-[(叔-丁基氨基)磺醯基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 598(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77-7.69(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.25(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，br.s)，4.59(1H，s)，3.63-3.53(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)1.23(9H，s)。
實施例885-(氨基磺醯基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑於80℃將5-[(叔-丁基氨基)磺醯基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例87，330mg，0.55mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液加熱2小時。混合物濃縮，殘餘物用閃蒸色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫得到215mg(73％)標題化合物MS(ESI)m/z 542(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77-7.69(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.25(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，br.s)，4.59(1H，s)，3.63-3.53(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)1.23(9H，s)。
實施例892-乙基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-5-[(甲基磺醯基)氨基]-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-氯-1，5-二硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.95(1H，s)，9.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.7，9.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，d，J＝9.5Hz)，3.93(2H，dt，J＝5.7，6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，1.50(1H，t，J＝5.7Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例40步驟2所述的操作，從2-[4-(2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.67(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝9.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，5.80(1H，s)，3.88(2H，dt，J＝5.7，6.0Hz)，3.69(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，C1-48(1H，br)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯制根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，d，J＝2.2Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.97Hz)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，q，J＝7.5Hz)。
步驟4 2-[4-(5-氨基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯室溫下，向2-[4-(2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3，1.12g，3.0mmol)在乙醇/水(v/v，2∶1，15mL)混合液中，加入氯化銨(80mg，1.5mmol)和鐵粉(840mg，15mmol)。混合物回流加熱4小時。經Celite墊過濾。濾液濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(200mL)，然後乾燥(硫酸鎂)。除去溶劑得到0.84g(83％)標題化合物黃色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05 82H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.50Hz)，1.14(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟5 2-(4-{2-乙基-5-[(甲基磺醯基)氨基]-1-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基丙酸酯室溫下，向2-[4-(5-氨基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟4，1.18g，3.50mmol)在二氯甲烷(20mL)攪拌的混合液中加入甲烷磺醯氯(0.40mL，5.25mmol)和吡啶(0.42mL，5.25mmol)。攪拌6小時後，混合物倒入10％檸檬酸水溶液(100mL)，並用乙酸乙酯萃取(100mL)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)使水層成鹼性，並用乙酸乙酯萃取(100mL)。合併的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌和乾燥(硫酸鎂)，濃縮得到1.28g(88％)標題化合物為棕色無定形1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，s)，7.66(1H，d，J＝1.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，3.00(2H，q，J＝7.7Hz)，2.36(2H，q，J＝7.7Hz)，1.42(3H，t，J＝7.7Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-乙基(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟6所述的操作，從2-(4-{2-乙基-5-[(甲基磺醯基)氨基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68(1H，br)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.98(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 N-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74-6.85(7H，m)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，br)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟9 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟9所述的操作，從N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺(步驟8)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 358(M+)。
步驟10 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺(步驟9)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 556(M+H)；1H-NMR(CDCl3)δ9.49(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.1Hz)，7.51(1H，br)，7.42-7.34(6H，m)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，6.53(1H，br)，3.40-3.33(2H，m)，2.89(3H，s)，2.81-2.66(4H，m)，2.33(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax，1697，1684，1508，1458，1148cm-1。
實施例902-乙基-5-羥基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-醇於100℃，將1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯並咪唑(實施例71步驟5，600mg，1.9mmol)在48％氫溴酸(60mL)的混合物攪拌6小時。冷卻後，混合物用2N氫氧化鈉水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取(100mL)。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮得到890mg(quant.)標題化合物淡黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.64(4H，s)，7.16(2H，m)，6.97-7.01(1H，m)，3.86(2H，t，J＝7.1Hz)，3.30(2H，t，J＝7.1Hz)，2.92(2H，q，J＝7.8Hz)，1.29(3H，t，J＝7.8Hz)。
步驟2 1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲矽烷基醚室溫下，將1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-醇(步驟1，200mg，0.58mmol)，叔-丁基二甲基甲矽烷基氯(100mg，0.7mmol)和咪唑(47mg，1.45mmol)在DMF(5mL)的混合物攪拌3小時。反應混合物傾倒於水中(50mL)，並用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到119mg(45％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，3.45(2H，t，J＝7.4Hz)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，2.56(2H，q，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，0.79(9H，s)，0.05(6H，s)。
步驟3 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲矽烷基醚根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲矽烷基醚(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.12(3H，m)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50-6.54(1H，m)，3.39(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s)。
步驟4 2-[4-(5-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲矽烷基醚(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.02-7.08(3H，m)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(2H，t，J＝6.6Hz)，2.55(2H，q，J＝7.5Hz)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s)。
步驟5 5-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.13(7H，m)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，6.46(1H，br.s)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71(2H，t，J＝6.4Hz)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，2.18(3H，s)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s)。
步驟6 2-乙基-5-羥基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑於0℃，向5-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-乙基-1-(4-{2-[([(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(步驟5，78mg，0.13mmol)在THF(5mL)溶液中，加入氟化四丁基銨(1.0M THF溶液，0.16mL，0.16mmol)。混合物於0℃攪拌2.5小時，然後濃縮。殘餘物溶於水(30mL)並用二氯甲烷(50ml)萃取。有機層乾燥(硫酸鈉)濃縮。殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(從20∶1至10∶1梯度洗脫)洗脫得到57mg(92％)白色無定形標題化合物MS(ESI)m/z 479(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝7.6Hz)，7.35-739(6H，m)，6.96(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，6.51(1H，br.s)，3.17(2H，br.s)，2.76(2H，t，6.6Hz)，2.67(2H，q，J＝7.6Hz)，2.34(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例912-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(3，4-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例45步驟1所述的操作，從3，4-二甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙基乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.89-3.81(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s)，2.25(3H，s)步驟2 2-[(2-氨基-3，4-二甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[(3，4-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62-6.58(3H，m)，5.09(1H，br.s)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(3H，s)，2.11(3H，s)步驟3 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-3，4-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 350(M+)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)57.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，3.61(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-I-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，6.83(1H，d，J＝8.2Hz)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92-2.79(4H，m)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)步驟7 2-乙基-4.5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.19(6H，m)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.65(1H，m)，3.56-3.54(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.59(3H，s)，2.38(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例922-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-4.5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例91)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.30(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，3.13(2H，m)，2.74-2.67(4H，m)，2.48(3H，s)，2.30(3H，s)，2.27(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)v max 1599，1516，1425，1227，1128，1086cm-1。
實施例934，6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(3，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從4，6-二甲基-2-氟硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.51(1H，s)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.47(3H，s)，2.22(3H，s)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟4所述的操作，從2-[4-(3，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97-7.04(2H，m)，6.78(1H，s)，6.74(1H，s)，6.59-6.67(1H，s)，5.15(1H，br.s)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.18(3H，s)，2.17(3H，s)。
步驟3 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.7(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，6.90(1H，s)，6.71(1H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s)，2.36(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟5 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，s)，6.71(1H，s)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，q，J＝7.7Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，6.69(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，d，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)6 7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，s)，6.71(1H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77-2.89(4H，m)，2.67(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
mp 108-112℃；MS(ESI)m/z 491(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18-7.29(6H，m)，6.89(1H，s)，6.67(1H，s)，6.62(1H，br.s)，3.51(2H，br.s)，2.86(2H，br.s)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，2.63(3H，s)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例945，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例45步驟1所述的操作，從4，5-二甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.39(1H，br.s)，7.96(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，3.91(2H，q，H＝6.4Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.20(3H，s)，2.19(3H，s)。
步驟2 2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61(1H，s)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s)，2.12(3H，s)步驟3 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 350(M+)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-MR(CDCl3)δ7.52(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
TLC Rf＝0.70(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，6.87(1H，s)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-乙基-5.6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.29-7.15(6H，m)，6.86(1H，s)，6.60(1H，br.s)，3.57-3.55(2H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，2.35(3H，s)，2.27(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例955，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例94)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.32(5H，m)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，6.86(1H，s)，3.16(2H，m)，2.73-2.64(4H，m)，2.29(3H，s)，2.27(3H，s)，2.23(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax 1599，1516，1468，1404，1283，1236，1130，1086cm-1。
實施例965，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基}-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4，5-三氯硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
MS(EI)m/z 327(M+)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)57.16(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，s)，6.74(2H，d，J＝8.0Hz)，5.10(1H，br.s)，3.90-3.60(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.0Hz)。
步驟3 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 390(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.16(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，s)，4.10-3.94(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5所述的操作步驟，從2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)57.84(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.10(2H，br.s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.29，(3H，m)7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，br.s)，3.57-3.46(2H，m)，3.06-2.88(4H，m)，2.38(3H，s)，1.43(3H，t，J＝6.9Hz)。
實施例972-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例96步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，4.72(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例985，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[羥基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 1-[4-(2-{(叔-丁氧羰基)[(叔-丁氧羰基)氧]氨基}乙基)苯基]-5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑向2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例96，100mg，0.3mmol)，N，O-雙-叔-丁氧羰基羥基胺(Baillie，L.C.；Batsanov，A.；Bearder，J.R.；Whiting，D.A.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，20，3471.，140mg，0.6mmol)和三苯基膦(158mg，0.6mmol)在THF(10mL)的攪拌混合物中，加入二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)(0.1mL，0.6mmol)。混合物氮氣氛下室溫下攪拌2.5小時。除去溶劑，殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到174mg(quant.)標題化合物黃色無定形物1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，3.92(2H，t，J＝6.7Hz)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，1.56(9H，s)，1.46(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 N-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}羥基胺室溫下，將1-[4-(2-{(叔-丁氧羰基)[(叔-丁氧羰基)氧]氨基}乙基)苯基]-5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑(步驟1，174mg，0.3mmol)和2N鹽酸(3mL)在乙酸乙酯(20mL)的混合物攪拌一天。反應混合物傾倒於水中(100mL)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取(100mL)。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮得到162mg(quant.)標題化合物黃色油狀物
1H-NMR(CDCl3)δ10.35(2H，br.s)，7.89(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，7.29(2H，d，J＝6.8Hz)，7.17(1H，s)，3.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝6.9Hz)，1.34(3H，m)。
步驟3 5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[羥基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從N-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}羥基胺(步驟2)進行反應。
MS(ESI)m/z 547(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝7.2Hz)，7.34-7.45(2H，m)，7.13-7.18(4H，m)，3.85(1H，br.s)，3.05(2H，br.s)，2.66-2.80(4H，m)，2.38(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)vmax 1654，1517，1452，1164，1095，869cm-1。
實施例995，6-二氯-2-乙基-1-(4-{順-3-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]環丁基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 反-3-苯基環丁基苯甲酸酯室溫下，向順-3-苯基環丁醇(Eckehard，V.D.，等Chezn.Ber.，1993，126，2759.，4.6g，30.2mmol)，三苯基膦(3.3g，59.1mmol)和苯甲酸(7.6mg，62.3mmol)混合液中，加入二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)(10.9g，62.3mmol)。所得混合物室溫下攪拌40分鐘，然後混合物濃縮。殘餘物溶於乙醚(100mL)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mL)，水(50mL)，和鹽水(50mL)洗滌。有機層乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到6.52g(86％)標題化合物淡黃色油1H-NMR(CDCl3)δ7.71-7.20(10H，m)，5.49-5.41(1H，m)，3.82-3.72(1H，m)，2.78-2.64(4H，m)。
步驟2 反-3-苯基環丁醇向反-3-苯基環丁基苯甲酸酯(步驟1，6.5g，26.0mmol)在甲醇(100mL)的溶液中，加入4N LiOH水溶液(20mL，80mmol)，所得混合物室溫下攪拌10分鐘。混合物濃縮。殘餘物溶於水(100mL)並用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(5∶1)得到3.65g(93％)標題化合物無色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.16(5H，m)，4.60-4.51(1H，m)，3.69-3.59(1H，m)，2.55-2.37(4H，m)。
步驟3 反-3-(4-硝基苯基)環丁醇於-23℃，向硝酸(發煙，2.3mL)和乙酸酐(25mL)的混合物中滴加反-3-苯基環丁基苯甲酸酯(步驟2，3.7g，24.6mmol)和硫酸在乙酸酐(25mL)的混合物。所得混合物在冷浴中攪拌1.5小時。混合物倒入冰水(200mL)並用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有機層用水和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。油狀殘餘物溶於甲醇(100mL)，加入4N LiOH水溶液(50mL)。所得混合物室溫下攪拌10分鐘，然後濃縮。殘餘物溶於水(100mL)並用乙酸乙酯萃取(100mL)。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1)得到2.7g(56％)標題化合物淡黃色油MS(EI)m/z 193(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，4.62-4.52(1H，m)，3.81-3.71(1H，m)，2.54-2.45(4H，m)。
步驟4 反-3-(4-氨基苯基)環丁醇向反-3-(4-硝基苯基)環丁醇(步驟3，1.0g，4.9mmol)在甲醇(20mL)混合液中，加入10％Pd-C(50mg)。混合物於氫氣氛下室溫下攪拌2.5小時。經過濾除去鈀催化劑，用甲醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)洗滌。濾液減壓濃縮得到0.9g(quant.)標題化合物淡黃色固體MS(EI)m/z 163(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，4.56-4.47(1H，m)，3.58-3.48(3H，m)，2.48-2.31(2H，m)，1.73(1H，d，J＝5.1Hz)。
步驟5反-3-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]環丁醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4，5-三氯硝基苯和反-3-(4-氨基苯基)環丁醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NRM(CDCl3)δ9.40(1H，br.s)，8.27(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2h，D，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，4.63-4.55(1H，m)，3.73-3.63(1H，m)，2.57-2.43(4H，m)。
MS(EI)m/z352(M+)。
步驟6反-3-[4-(2-氨基-4.5-二氯苯胺基)苯基]環丁醇根據實施例6步驟3所述的操作步驟，從反-3-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]環丁醇(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，5.08(1H，br.s)，4.58-4.49(1H，m)，3.77(2H，br.s)，3.62-3.52(1H，m)，2.50-2.34(4H，m)。
步驟7 反-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]環丁基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從反-3-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]環丁醇(步驟6)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.56(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)。
步驟8 反-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]環丁醇根據實施例1步驟6所述的操作，從反-3-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]環丁基丙酸酯(步驟7)製備標題化合物。
MS(EI)m/z360(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，br.s)，4.65-4.55(1H，m)，3.83-3.73(1H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.63-2.48(4H，m)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟9 順-3-(4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]環丁基疊氮化物室溫下，向反-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]環丁醇(步驟8，572mg，1.6mmol)，三苯基膦(623mg，2.4mmol)和二苯基磷醯疊氮化物(DPPA)(655mg，2.4mmol)在THF(8mL)的混合液中，加入二乙基偶氮羧酸酯(415mg，2.4mmol)。所得混合物室溫下攪拌3小時，然後混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機層乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1)得到506mg(83％)標題化合物無色固體MS(EI)m/z385(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，br.s)，3.98-3.88(1H，m)，3.37-3.25(1H，m)，2.89-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.34-2.23(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟10 順-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]環丁基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從順-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1-苯並咪唑-1-基)苯基]環丁基疊氮化物(步驟9)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，br.s)，3.55-3.43(1H，m)，3.24-3.12(1H，m)，2.87-2.73(4H，m)，1.91-1.80(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟11 5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{順-3-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]環丁基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從順-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]環丁基胺(步驟10)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 557(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，br.s)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，br.s)，4.35-4.26(1H，m)，3.35-3.25(1H，m)，2.93-2.83(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，2.19-2.07(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例1005，6-二氯-1-(4-{1，1-二甲基-2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-2-乙基-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4，5-三氯硝基苯胺和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(Axton，C.A.；等J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，17，2203)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.38(1H，br)，8.31(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.58Hz)，7.30-7.22(3H，m)，1.75(6H，s)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，6.90(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，1.62(6H，s)。
步驟3 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(6H，s)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟4 5，6-二氯-1-(4-{1，1-二甲基-2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-1H-苯並咪唑氫氣氛下(4.5Kg/cm2)室溫下，將2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(步驟3，102mg，0.28mmol)，PtO2(一份)，氯仿(0.5mL)在乙醇(15mL)的混合物攪拌。8小時後，混合物經Celite墊過濾，濾液濃縮。殘餘物懸浮於二氯甲烷(10mL)。室溫下，向懸浮液中，加入對-甲苯磺醯基異氰酸酯(0.3mL，1.96mmol)和三乙基胺(0.3mL，2.1mmol)。0.5小時後，混合物濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷(100mL)，用10％檸檬酸水溶液(50mL)，水(50mL)，和鹽水(50mL)洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)、濃縮。殘餘物用製備TLC純化(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)得到62mg(37％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.67(2H，d，J＝9.3Hz)，7.55(2H，d，J＝9.3Hz)，7.38-7.22(4H，m)，7.18(1H，s)，3.45(1H，br)，2.76(2H，q，J＝8.4Hz)，2.34(3H，s)，1.37(6H，s)，1.31(3H，t，J＝8.2Hz)。
實施例101步驟1 乙基[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙酸酯根據實施例1步驟3所述的操作，從乙基2，4，5-三氯硝基苯和4-氨基苯基乙酸酯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.41(1H，s)，8.32(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，3.66(2H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟2 乙基[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙酸酯根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從乙基[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.15(2H，d，J＝7.5Hz)，6.86(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.1Hz)，5.12(1H，br.s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79(2H，br)，3.54(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟3 乙基[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從乙基[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙酸酯(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，3.75(2H，s)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟4 [4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙酸室溫下，向乙基[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙酸酯(步驟3，1.30g，3.4mmol)在甲醇的混合液中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.4mL)。1小時後，混合物濃縮和殘餘物用水(200mL)稀釋，混合物用乙醚(100mL)洗滌。水層用2N鹽酸酸化，並用乙酸乙酯/THF(v/v，1∶1，300mL)萃取。有機提取物用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，和乾燥(硫酸鎂)。除去溶劑得到1.02g(86％)標題化合物白色粉末1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.56-7.45(4H，m)，7.26(1H，s)，3.72(2H，s)，2.72(2H，q，J＝7.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醯胺將[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙酸(步驟4，0.81g，2.3mmol)和亞硫醯(二)氯(10mL)的混合物攪拌0.5小時，濃縮。向殘餘物加入氨水(水中含28％NH3，50mL)。混合物用乙酸乙酯/THF(v/v，1∶1，200mL)萃取。提取物用鹽水(2×100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫得到349mg(44％)標題化合物的黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.58(1H，br)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，7.00(1H，br)，3.51(2H，s)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-N-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)乙醯胺回流溫度下，將2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醯胺(步驟5，105mg，0.30mmol)，p-甲苯磺醯基異氰酸酯(0.07mL，0.45mmol)，甲苯(10mL)和THF(5mL)的混合物加熱。6小時後，另加入0.1mL p-甲苯磺醯基異氰酸酯，混合物加熱3小時。混合物冷卻和置於室溫下二天。混合物濃縮，殘餘物用製備TLC(乙酸乙酯)純化得到150mg(92％)標題化合物無色無定形固體1H-NMR(CDCl3)δ9.78(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.78(2H，s)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例1025，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基甲酸酯將2-[(4，5-二氯-2-苯胺基)苯基]乙醇(450mg，1.42mmol)和甲酸(7mL)攪拌的混合物回流4小時。冷卻後，混合物用2N氫氧化鈉水溶液成鹼性，並用乙酸乙酯萃取(50mL)。提取物乾燥(硫酸鎂)得到480mg(quant.)標題化合物棕色油狀物1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，8.08(1H，s)，7.95(1H，s)，7.61(1H，s)，7.49-7.41(4H，m)，4.47(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10(2H，t，J＝6.8Hz)。
步驟2 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基甲酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.96(1，s)，7.61(1H，s)，7.49-7.40(4H，m)，3.97(2H，q，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 332(M+)。
步驟4 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.96(1H，s)，7.62(1H，s)，7.45-7.38(4H，m)，3.06(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟5 5，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5，6-二氯-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.96(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.38(4H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，m)，3.56(2H，q，J＝6.9Hz)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.38(3H，s)。
實施例1035，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從5，6-二氯-1-(4-2-[([(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例102)製備標題化合物。
1H-NR(DMSO-d6)δ8.55(1H，s)，7.97(1H，s)，7.71(1H，s)，7.50-7.44(4H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，3.02(2H，m)，2.61(2H，m)，2.16(3H，s)；IR(KBr)v max 1601，1516，1487，1450，1128，1084cm-1.
實施例1046-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(5-氯-4-三氟甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4-二氯-5-三氟甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟2 2-[(2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作，從2-[(5-氯-4-三氟甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17-7.15(3H，m)，7.05(1H，s)，6.92-6.88(2H，m)，5.48(1H，br.s)，3.85(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)424(M+)。
步驟4 2-(4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，4.03-3.98(2H，m)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟6 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.26(2H，m)，7.23(1H，s)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-乙基-6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.26(4H，m)，7.18(1H，s)，6.76(1H，m)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例1056-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基}-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例104)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.39(4H，m)，7.33(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，3.15(2H，m)，2.78-2.71(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)vm，1601，1518，1431，1398，1348，1306，1128，1084cm-1。
實施例1064-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例1所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例1步驟404)製備標題化合物。
mp 170-173℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.94-7.91(2H，m)，7.41-7.24(6H，m)，7.19(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)max 1746，1518，1342，1232，1159，1132，1086cm-1。
實施例1074-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯鈉鹽。
根據實施例2所述的操作，從4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例106)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(4H，s)，7.34(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6l3)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.28(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例1085-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲苯基)磺醯基)氨基]羰基)氨基}乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2-[(4-氯-5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，5-二氯-4-甲基硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.40(1H，s)，8.20(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，s)，3.93-3.91(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.29(3H，s)步驟2 2-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[(4-氯-5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，s)，6.79(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.6Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.21(3H，s)。
步驟3 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
MS(EI)m/z 370(M+)。
步驟4 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例26步驟5的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 2-乙基-5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[([[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基]羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.72(3H，m)，7.38-7.23(6H，m)，6.91(1H，s)，6.73-6.69(1H，m)，3.62-3.55(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，2.37(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例1095-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[([[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基]羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(實施例108)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.68(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.35(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，s)，3.17-3.15(2H，m)，2.75-2.65(4H，m)，2.34(3H，s)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax 1599，1516，1456，1402，1128，1084，1001cm-1.
實施例1106-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-[(甲基磺醯基)氨基]-1H-苯並咪唑步驟1 2-[4-(5-氯-2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4-二氯-1，5-二硝基苯和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，9.07(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例40步驟2所述的操作，從2-[4-(5-氯-2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，5.76(1H，br.s)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，3.65(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，1.28(1H，s)。
步驟3 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.8(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)。
步驟4 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.02(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.62(1H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基胺根據實施例89步驟4所述的操作，從6-氯-1-[4-(2氯乙基)苯基-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，s)，7.02(1H，s)，3.96(2H，br.s)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例40步驟5所述的操作，從N-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.9Hz)，7.50(2H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，s)，3.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，2.97(3H，s)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，6.78(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，2.98-3.05(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟9 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺根據實施例37步驟7所述的操作，從N-1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，3.33(2H，br.s)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟10 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-5-[(甲基磺醯基)氨基]-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲烷磺醯胺(步驟9)製備標題化合物。
mp 101-123℃；MS(ESI)m/z 590(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.33(4H，m)，7.16(1H，s)，6.68(1H，br.s)，3.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93-2.98(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax 1654，1517，1467，1336，1151，1089，972cm-1。
實施例1116-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺步驟1 2-氯-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-5-硝基苄腈根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4-二氯-5-硝基苄腈(Grivsky，E.M.；Hitching，G.H.Ind.Chim.Belge.，1974，39.490)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.56(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15 5(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.2Hz)，1.62(1H，br.s)。
步驟2 5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]苄腈根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-氯-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-5-硝基苄腈(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23(4H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.33(2H，m)，3.88(2H，t，J＝6.1Hz)，3.56(1H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.1Hz)。
步驟3 2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]苄腈(步驟2)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)。
步驟4 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，3.03(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺向6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟4，2.4g，7.4mmol)，DMSO(0.7mL，8.8mmol)和甲醇(100mL)的混合物，加入30％過氧化氫水溶液(1.3mL，11mmol)和0.2M氫氧化鈉水溶液(0.7mL，0.14mmol)。混合物於50℃攪拌2小時。除去溶劑，所得沉澱物經過濾收集。沉澱物用水洗滌，並減壓乾燥得到1.9g(76％)標題化合物淡紫色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(1H，br.s)，7.61(1H，s)，7.33-7.40(4H，m)，6.95(1H，s)，4.64(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，t，J＝6.4Hz)，2.62(2H，q，J＝7.4Hz)，1.11(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟6 6-氯-1-[(4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，br.s)，7.62(1H，s)，7.36-7.47(5H，m)，6.95(1H，s)，3.85(2H，t，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，br.s)，7.71(1H，s)，7.46-7.57(5H，m)，7.04(1H，s)，3.65(2H，t，J＝6.9Hz)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 1-[4-(2-氨基乙基}苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟7)製備標題化合物。
1NMR(CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.71(1H，s)，7.39-7.50(5H，m)，7.08(1H，s)，2.49-2.89(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟9 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟8)製備標題化合物。
mp 152-163℃；MS(ESI)m/z 540(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(1H，br.s)，7.72-7.75(3H，m)，7.51(1H，br.s)，7.33-7.44(6H，m)，7.06(1H，s)，3.26(2H，br.s)，2.68-2.80(4H，m)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax，3395，1664，1519，1396，1161，1089，991cm-1。
實施例1126-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-羧酸於100℃，將6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(實施例111，140mg，0.26mmol)和KOH(63mg，0.8mmol)在甲醇(10mL)的混合物攪拌一天。混合物傾倒於水中，用2N鹽酸酸化，並用乙酸乙酯萃取(50mL)。有機層用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮。殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫得到36mg(25％)標題化合物白色固體mp 145-150℃；MS(ESI)m/z 541(M+H)+，1H-NMR(DMSO-d)δ8.10(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.36-7.47(6H，m)，7.10(1H，s)，3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.34(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)Vmax，3450，1701，1517，1340，1163，1091，900cm-1。
實施例113N-[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺步驟1 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺氮氣氛下，於0℃，向6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基胺(實施例110步驟6，100mg，0.3mmol)在吡啶(7mL)的溶液中，滴加乙醯氯(0.03mL，0.33mmol)。反應混合物室溫下攪拌1.5小時。混合物傾倒於水中(20mL)並用乙酸乙酯萃取(50mL)。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)洗脫得到110mg(98％)標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，7.56(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，s)，7.55(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺根據實施例37步驟7所述的操作，從N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，7.55(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝6.6Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.12(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟4 N-[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}乙醯胺(步驟3)製備標題化合物。
mp 125-133℃；MS(ESI)m/z 554(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，br.s)，7.25-7.39(1H，s)，7.08(1H，s)，3.53-3.61(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，2.27(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)Vmax 3390，1676，1517，1240，1161，1089，1018，972cm-1.
實施例1146-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑步驟1 2-[(6-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇根據實施例45步驟1所述的操作，從5-氨基-6-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯和4-溴苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.07(1H，br.s)，7.62(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(1H，s)，5.98(2H，s)，3.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 2-(4-[(6-氨基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(6-硝基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.2Hz)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，6.39(1H，s)，5.87(2H，s)，4.96(1H，br.s)，3.80(2H，t，J＝6.4Hz)，3.64(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑-5-基)-苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(6-氨基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)和丙醯醇製備標題化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝1∶2)。
步驟4 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑-5-基)苯基]乙醇；根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[(6-氨基-1，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)氨基]苯基}乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，6.53(1H，s)，5.94(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟5 5-[4-(2-氯乙基)苯基]-6-乙基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(6-乙基-5H[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑-5-基)苯基]乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，6.54(1H，s)，5.94(2H，s)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3，19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.72(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑並-5-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從5-[4-(2-氯乙基)苯基]-6-乙基-5H[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，s)，6.53(1H，s)，5.93(2H，s)，3.60(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑-5-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑-5-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.19(1H，s)，6.54(1H，s)，5.93(2H，s)，3.05(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑-5-基)苯基]乙基胺(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.37(6H，m)，7.16(1H，s)，6.55(1H，s)，5.97(2H，s)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，2.50(2H，br.s)，2.34(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例1156-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f]苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]間二氧雜環戊烯並[4，5-f)苯並咪唑(實施例114)製備標題化合物。
mp 140-155℃；IR(KBr)Vmax，3384，2873，1600，1519，1460，1155，1128，1085，1037，945，813cm-1。
實施例1162-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑步驟1 7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-胺室溫下，向6，7-二硝基-2，3-二氫苯並[1，4]二氧雜環己烯(dioxin)(Takakis，I.M.；Hadjimihalakis，P.M.J.Heterocyclic.Chem.，1991，28，625.，13g，57.8mmol)和乙酸(150mL)的混合物加入鐵粉(9.6g，172.5mmol)，然後混合物回流30分鐘。冷卻後，混合物經Celite墊過濾，濾液濃縮。殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從1∶1至1∶2梯度洗脫)得到3.22g(28％)標題化合物橙黃色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，s)，6.23(1H，s)，5，85(2H，br.s)，4.19-4.33(4H，m)。
步驟2 2-{4-[(7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇根據實施例45步驟1所述的操作，從7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-胺(步驟1)和4-溴苯基乙基醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.77(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，s)，4.20-4.31(4H，m)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-{4-[(7-氨基-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.02-7.05(2H，m)，6.62-6.65(3H，m)，6.33(1H，s)，5.00(1H，br.s)，4.15-4.24(4H，m)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，3.53(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟4 2-[4-(2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(7-氨基-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇(步驟3)和丙醯氯製備標題化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[(7-氨基-2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基)氨基]苯基}乙基丙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.28(3H，m)，6.58(1H，s)，4.21-4.27(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J-7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟6 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6，7-二氫-1H[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.39(3H，m)，6.58(1H，s)，4.25(4H，s)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 2-[4-(2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f)苯並咪唑(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.29(3H，m)，6.57(1H，s)，4.21-4.26(4H，m)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.99(2H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟8 2-[4-(2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑-1-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ77.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.27(3H，m)，6.62(1H，s)，4.21(4H，s)，3.24-3.26(2H，m)，3.11(2H，t，J＝6.9 Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟9 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基))磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑-1-基)苯基]乙基胺(步驟8)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 521(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.31(7H，m)，6.64(1H，br.s)，6.56(1H，br.s)，4.24(4H，s)，3.56(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(2H，t，J＝6.9Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例1172-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑，鈉鹽根據實施例2所述的操作，從2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氫-1H-[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-f]苯並咪唑(實施例116)製備標題化合物。
mp 162-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，6.68(1H，s)，4.42(4H，s)，3.38(2H，br.s)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.86(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)Vmax，3360，2875 1596，1516，1468，1335，1167，1130，1064，920cm-1。
實施例118-實施例161下述的化合物根據下列方法製備向所需市售的磺醯胺(0.05mmol)在DMF(1mL)的溶液中，加入NaH(0.1mmol)在DMF(0.5mL)的懸浮液。混合物搖動5分鐘。向混合物中，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1，7mg，0.05mmol)在DMF(0.5mL)溶液，混合物室溫下搖動30分鐘。通過吹氮除去DMF，殘餘物溶於水(3mL)並上載於0.5g/3mLBondElute SCX。固相用MeOH(5mL)洗滌，然後用10％HCl/MeOH(3mL)洗脫。洗出液減壓濃縮得到標題化合物。
實施例1183-(4-{2-[[({[(3，4-二氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)2-乙基-5，7-二甲基3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 546.6(M+H)+。
實施例1192-乙基-3-{4-[2-({[({3-硝基苯基}磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 523.3(M+H)+。
實施例1203-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 512.5(M+H)+。
實施例1212-乙基-3-{4-[2-({[({4-硝基苯基}磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 523.3(M+H)+。
實施例122N-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺醯基)苯基]-2，2-二甲基丙醯胺，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 577.5(M+H)+。
實施例1233-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 512.4(M+H)+。
實施例124
3-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 512.5(M+H)+。
實施例1253-4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 518.6(M+H)+。
實施例1263-(4-{2-[({[(5-溴-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ES1)m/z 564.2(M+H)+。
實施例1272-乙基-3-{4-[2-({[({2-甲基-5-硝基-苯基}磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 537.3(M+H)+。
實施例1283-(4-{2-[({[(3，4-二甲氧基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)M/z 538.4(M+H)+。
實施例1293-(4-{2-[({[(4-丁基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 534.5(M+H)+。
實施例1302-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲氧苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 508.4(M+H)+。
實施例1312-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(苯基硫)-2-噻吩基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 592.4(M+H)+。
實施例1323-(4-{2-[({[(3，5-二氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 546.6(M+H)+。
實施例1333-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 558.0(M+H)+。
實施例1343-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 552.6(M+H)+。
實施例1353-[4-(2-{[({[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 638.8(M+H)+。
實施例1363-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 530.3(M+H)+。
實施例1373-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 523.2(M+H)+。
實施例1383-(4-{2-[({[(4-氰基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 503.2(M+H)+。
實施例1393-(4-{2-[({[(3，4-二氟苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽
MS(ESI)m/z 514.3(M+H)+。
實施例1403-(4-{2-[({[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 552.3(M+H)+。
實施例141N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺醯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙醯胺，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 543.0(M+H)+。
實施例1423-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 557.2(M+H)+。
實施例1433-(4-{2-[({[(4-丁氧苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 550.4(M+H)+。
實施例1443-[4-(2-{[({[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 614.4(M+H)+。
實施例1453-[4-(2-{[({[4-(1-金剛烷基)苯基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 612.4(M+H)+。
實施例1463-(4-{2-[({[(4，5-二溴-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 642.0(M+H)+。
實施例1472-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(2-噻吩基硫)-2-噻吩基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 598.2(M+H)+。
實施例1483-(4-{2-[({[(4-叔-丁基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 534.4(M+H)+。
實施例1493-(4-{2-[({[(4-氨基-3-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 527.3(M+H)+。
實施例1502-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2，4，5-三氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 580.4(M+H)+。
實施例1513-(4-{2-[({[(2，5-二甲氧基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 538.3(M+H)+。
實施例1523-(4-{2-[({[(6-乙氧基-1，3-苯並噻唑-2-基)磺醯基]氮基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 579.1(M+H)+。
實施例1533-(4-{2-[({[(2-氨基-4-氯苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 527.2(M+H)+。
實施例1542-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(2-噻吩基磺醯基)-2-噻吩基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 630.2(M+H)+。
實施例155
3-[4-(2-{[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 580.2(M+H)+。
實施例1563-{4-[2-({[(2，3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己烯-6-基磺醯基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 536.2(M+H)+實施例1572-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[2-(苯基硫)苯基]磺醯基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 586.3(M+H)+。
實施例1583-(4-{2-[({[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 540.3(M+H)+。
實施例1593-(4-{2-[({[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 598.1(M+H)+。
實施例1602-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-乙烯基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 504.4(M+H)+。
實施例161甲基2，4-二氯-5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺醯基)苯甲酸酯，鹽酸鹽MS(ESI)m/z 604.5(M+H)+。
實施例162-實施例194下述的化合物根據下列方法製備向所需市售的碳酸和二氯甲烷的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基異丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)(0.05mmol，0.5mL)，然後室溫下向反應混合物加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶*(0.03mmol)在二氯甲烷(0.5mL)的溶液。反應混合物室溫下攪拌三天，然後再於40℃攪拌一天。除去溶劑，殘餘物溶於MeOH(1mL)，溶液經膜過濾器過濾。濾液用製備LC/MS(Shiseido cap cell pack UG80C18(4.6×50mm)純化，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10))洗脫得到標題化合物。
*3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶製備如下步驟1，3-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙酸向2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(17.9g，96mmol)和甲基3-(4-氨基苯基)丙酸酯(19g，96nmol)在DMSO(100mL)的溶液中，加入N，N-二異丙基乙基胺(26g，200mmol)，反應混合物於140℃加熱過夜。反應混合物分配於水(400mL)和乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，300mL)。有機相分離，水相用萃取乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，200mL)。合併的有機萃取物用鹽水(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮。向殘餘油在甲醇(100mL)的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(150mL，300mmol)，所得混合物室溫下攪拌2小時。減壓除去揮發成分，殘餘物用乙酸乙酯(200mL)洗滌。水相用2N鹽酸(200mL，400mmol)酸化，並用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。提取物鹽水(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮得到23.2g(77％)標題化合物淡褐色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.57(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)。
步驟2 苯基2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯向3-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙酸(步驟1，10g，31.7mmol)在二_烷(200mL)的混合液中，加入二苯基磷醯疊氮化物(DPPA)(7.54ml，35mmol)和三乙基胺(4.87mL，35mmol)。反應混合物於120℃加熱2小時。向反應混合物加入苯酚(6.6g，70mmol)，反應混合物加熱回流。3小時後，向反應混合物加入另外量的苯酚(3.3g，35mmol)。所得混合物回流溫度下加熱過夜。除去揮發成分，殘餘物分配於10％檸檬酸水溶液(200mL)和乙酸乙酯(300mL)。有機相分離，水相用萃取乙酸乙酯(300mL)。合併的有機萃取物用水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)，濃縮。粗產物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到10.3g(77％)標題化合物橙黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38-7.32(2H，m)，7.24-7.16(3H，m)，7.14-7.09(2H，m)，6.54(1H，s)，5.06(1H，br.s)，3.58-3.50(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s)。
步驟3 4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)-3-硝基吡啶向苯基2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步驟2，10.0g，24.6mmol)和對-甲苯磺醯胺(6.3g，36.8mmol)在DMF(100mL)混合液中，加入氫化鈉(2.0g，50mmol)。反應混合物室溫下攪拌1小時。反應混合物傾倒於水中(300mL)並用乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，2×300mL)萃取。有機提取物用水(100mL)和鹽水(200mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑得到粗產品。從乙酸乙酯重結晶得到9.6g(81％)標題化合物褐色固體。母液濃縮，殘餘物用閃蒸柱色譜法在矽膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫得到1.9g(16％)標題化合物褐色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.75(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.62-6.50(2H，m)，3.55-3.42(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，s)，2.39(3H，s)。
步驟4 3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶向4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)-3-硝基吡啶(步驟3，11.4g，23.6mmol)在甲醇(250mL)的溶液中加入10％Pd-C(2.0g)。所得混合物在中等氫壓力下(4.0kgf/cm2)攪拌4小時。催化劑經過濾除去，濾液濃縮。殘餘物從乙酸乙酯重結晶得到9.0g(85％)標題化合物白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-6.95(4H，m)，6.61(1H，s)，6.24(1H，br.s)，3.44-3.38(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s)，2.19(3H，s)。
實施例162
5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[3-氧-3-(2-噻吩基)丙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸酯MS(ESI)m/z 602.48(M+H)+，實施例1635，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(苯基氧甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 570.5(M+H)+。
實施例1645，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(3-吡啶基)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 569.49(M+H)+。
實施例1655，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 596.28(M+H)+。
實施例1665，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-苯基丙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 582.52(M+H)+。
實施例1672-(乙氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 522.46(M+H)+。
實施例1685，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[(苯基硫)甲基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 586.49(M+H)+。
實施例1695，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-戊基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 534.51(M+H)+。
實施例1705，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-苯基乙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 568.51(M+H)+。
實施例1712-(3-丁炔基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 516.45(M+H)+。
實施例1725，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-噻吩基甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 560.44(M+H)″。
實施例1735，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基{苯基)-2-(4-戊炔基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 530.46(M+H)+。
實施例1745，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-噻吩基甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 560.44(M+H)+。
實施例1755，7-二甲基-3-(4-{2-[{[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 555.48(M+H)+。
實施例1765，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[(2E)-2-戊烯基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 532.48(M+H)+。
實施例1772-苄基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽
MS(ESI)m/z 554.48(M+H)+。
實施例1782-(氰基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 503.41(M+H)+。
實施例1792-(甲氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 508.44(M+H)+。
實施例1802-庚基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 562.33(M+H)+。
實施例1815，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-辛基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 576.37(M+H)+。
實施例1825，7-二甲基-2-(4-甲基戊基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 548.53(M+H)+。
實施例1832-[(苄基氧)甲基]-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 584.52(M+H)+。
實施例1845，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-苯基氧乙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 584.33(M+H)+。
實施例1855，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基)乙基}苯基)-2-[3-(2-噻吩基)丙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 588.5(M+H)+。
實施例1865，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基))磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-萘基甲基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 604.37(M+H)+。
實施例1875，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(4-苯基丁基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 596.42(M+H)+。
實施例1885，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(5-苯基戊基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 610.45(M+H)+。
實施例1892-(2-乙氧基乙基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 536.38(M+H)+。
實施例1902-(2，3-二氫-1H-茚-2-基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)3-H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 594.45(M+H)+。
實施例1912-(環丙基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 518.45(M+H)+。
實施例1925，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(甲基硫)乙基]-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 538.44(M+H)+。
實施例193
2-己基-5 7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶。甲酸鹽MS(ESI)m/z 548.44(M+H)+。
實施例1945，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(4-戊烯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶，甲酸鹽MS(ESI)m/z 532.42(M+H)+。
實施例1956-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟7所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-腈(實施例111，步驟4)進行反應。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟1)進行反應。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟2)進行反應。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟3)進行反應。
mp 219-224℃；IR(KBr)v3388，2229，1708，1618，1514，1466，1344，1161，1089cm-1.
MS(ESI)m/z 522(M+H)+，520(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.49(6H，m)，7.32(1H，s)，6.53(1H，br.s)，3.26-3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例196-實施例197的合成工藝根據下述步驟製備下列化合物室溫下，向所需市售的碳酸和二氯甲烷(DCM)的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)(0.05mmol，0.5mL)，接著加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.038mmol)在DCM(0.5mL)的溶液。反應混合物室溫下攪拌三天，然後於40C再攪拌一天。除去溶劑，殘餘物溶於MeOH(1mL)，溶液經膜過濾器過濾。濾液用製備LC/MS(Shiseido cap cell pack UG80 Cl 8(20×50mm)純化，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脫得到標題化合物。
實施例196N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(4-甲基戊基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 548.53(M+H)+實施例197N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 596.28(M+H)+。
實施例198-實施例216的合成工藝根據下述步驟製備下列化合物將羧酸(0.06mmol)溶於N，N 二異丙基乙基胺(DIEA)(0.106mmol)和二氯甲烷(DCM)(0.3mL)。向混合物中加入1-羥基苯並三唑水合物(HOBT)(0.06mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.02mL)中的溶液。向反應中加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.044mmol)在DCM(0.3mL)和DMF(0.08mL)中的溶液，然後加入O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(0.13mmol)在DMF(0.25mL)的溶液。反應溶液室溫下攪拌6小時，然後於40℃加熱過夜。除去溶劑，殘餘物溶於MeOH(0.8mL)。溶液載於已用2mL MeOH預調理的Varian BondElute SCX cartridge(500mg/3mL)。固相基質用5mL MeOH洗滌，然後用2N氨水/MeOH(3mL)洗脫。除去溶劑後，產品用於下一步反應。
將第一步驟中間產品溶於EtOH(2mL)，然後向反應溶液加入過量的2NNaOH水溶液(1mL)。反應混合物於40℃至70℃攪拌過夜。反應完成後，除去溶劑。向殘餘物加入2N HCl水溶液(1mL，調節pH 7.0)。水層用DCM(1mL×3)萃取。有機層濃縮得到殘餘物。粗產物用製備LC/MS(Shiseido capcell pack UG 80 C18(20×50mm)純化，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脫得到標題化合物的甲酸鹽。
實施例198N-{5-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基]戊基}乙醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 591.33(M+H)+。
實施例199N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(5-氧-5-苯基戊基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 624.37(M+H)+。
實施例200N-{[(2-{4-[2-(2-環戊烯-1-基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 544.40(M+H)+。
實施例201N-{[(2-{4-[2-(1-環戊烯-1-基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 544.40(M+H)+。
實施例202(2Z)-3-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基]-N-丙基-2-丙烯醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 575.44(M+H)+。
實施例203N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1-甲基-3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 610.49(M+H)+。
實施例204N-{[2-{4-[5，7-二甲基-2-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 574.43(M+H)+。
實施例205N-({[2-(4-{2-[2-(二乙基氨基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 563.49(M+H)+。
實施例206N-{[2-(4-{2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 586.46(M+H)+。
實施例2073-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基]-N，N-二乙基丙醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 591.50(M+H)+。
實施例208N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-四氫-3-呋喃基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 534.41(M+H)+。
實施例209N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1-甲基丁基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 534.45(M+H)+。
實施例210
N-{[(2-{4-[2-(環戊基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 546.46(M+H)+。
實施例211N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(2-甲基環丙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 518.41(M+H)+。
實施例212N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-{3-[4-(甲氧基)苯基]-3-氧丙基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 626.45(M+H)+。
實施例213N-({[2-(4-{2-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 610.28(M+H)+。
實施例214N-({[2-(4-{2-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 584.41(M+H)+。
實施例215N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-{(Z)-2-[2-(甲氧基)苯基]乙烯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 596.29(M+H)+。
實施例216N-{[(2-{4-[2-(5-己炔基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 544.33(M+H)+。
實施例217-實施例220合成步驟根據下列工藝步驟合成下述化合物室溫下，向3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.044mmol)在二氯甲烷(DCM)(0.2mL)和DMF(0.05mL)的溶液中，加入在DCM(0.2mL)中的吡啶(0.103mmol)，和過量的醯氯(0.066mmol-0.088mmol)。反應混合物室溫下攪拌至起始化合物消失(4-6小時)。停止反應之後，向反應混合物加入MeOH(0.2mL)，然後攪拌1小時。真空離心除去溶劑.殘餘物溶於MeOH(0.8mL)，然後載於用2mL的MeOH已預調理的VarianBondElute_SCX cartridge(500mg/3mL)。固相基質用5mL的MeOH洗滌，然後用2N氨水/MeOH(3mL)洗脫。洗出液真空濃縮得到中間產品。
第一步的中間產品溶於EtOH(2mL)，然後向反應溶液加入過量的2NNaOH水溶液(1mL)。於70℃將反應混合物攪拌過夜。除去溶劑後，向殘餘物加入2NHCl水溶液進行中和。水層用DCM(1mL×5次)萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，然後濃縮。粗產物用製備LC/MS的純化(Shiseido capcellpackUG 80 C 18(20×50mm)，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脫得到標題化合物的甲酸鹽。
實施例2174-甲基-N-[({2-[4-(2，5，7-三甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 478.31(M+H)+。
實施例218N-{[(2-{4-[2-(2，2-二甲基丙基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 534.40(M+H)+。
實施例219N-[({2-[4-(2-環丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 518.38(M+H)+。
實施例220N-[({2-[4-(2-環戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽MS(ESI)m/z 532.44(M+H)+。
實施例2214-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯對-甲苯磺酸酯室溫下，將4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例106，150mg，0.265mmol)，對-甲苯磺酸(50.5mg，0.265mmol)在丙酮(3％H20，0.3ml)的混合物攪拌16小時。過濾出沉澱的晶體固體，用丙酮(0.05ml×5)洗滌，然後於40℃真空乾燥2小時得到158mg(81％)標題化合物白色固體。
m.p.234.8℃1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，br.s)，8.35(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.35(3H，m)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，4.35(2H，t，J＝6.2Hz)，3.13(2H，q，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，2.42(3H，s)，2.36(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例2224-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯苯磺酸酯根據實施例221所述的操作，從4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例106)製備標題化合物。
m.p.194.9℃1H-NMR(CDCl3)δ8.83(1H，br.s)，8.39(1H，s)，7.99-7.95(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.36(6H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.1Hz)，3.14(2H，q，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.1Hz)，2.41(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例2234-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯甲烷磺酸酯根據實施例221所述的操作，從4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例106)製備標題化合物。
m.p.172.2℃1H-NMR(CDCl3)δ9.03(1H，br.s)，8.52(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝6.3Hz)，2.94(3H，s)，2.41(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例2245-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑對-甲苯磺酸酯室溫下，將5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑(實施例78，43mg，0.085mmol)，對-甲苯磺酸(16.2mg，0.085mmol)在乙醇(0.1ml)的混合物攪拌16小時。過濾出沉澱的晶體固體，用乙醇洗滌(0.05ml×5)，然後於40℃真空乾燥2小時得到54mg(91％)標題化合物白色固體。
m.p.166.7℃1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.50(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.31(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，br.s)，3.47-3.39(2H，m)3.14(2H，q，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，2.58(3H，s)，2.35(3H，s)，2.34(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例2255-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑苯磺酸酯根據實施例224所述的操作，從5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯並咪唑(實施例78)製備標題化合物。
m.p.117.7℃1H-NMR(CDCl3)δ9.62(1H，br.s)，8.52(1H，s)，8.05-7.96(3H，m)，7.67(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.43(5H，m)，7.37-7.32(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92-6.88(1H，m)，3.48-3.42(2H，m)3.17(2H，q，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝6.1Hz)，2.61(3H，s)，2.35(3H，s)，1.49(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例2264-氯-2-乙基-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶步驟1 叔-丁基2-(4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯將2，4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(Chorvat，Robert J.等，J.Med.Chem.，1999，42，833.，7.5g，36.2mmol)，[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(Stark，Peter A.等，J.Med.Chem.，1992，35，4264.，1.14g，4.83mmol)在N，N-二異丙基乙基胺(50ml)的混合物回流加熱16小時。冷卻後，混合物濃縮。殘餘物用二氯甲烷(200ml)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(50ml×2)。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到310mg(16％)標題化合物橙黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，s)，4.62(1H，brs)，3.43-3.37(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.0Hz)，2.37(3H，s)，1.44(9H，s)。
步驟2 叔-丁基2-{4-[(3-氨基-2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氨基]苯基)乙基氨基甲酸酯根據實施例6步驟1所述的操作，從叔-丁基2-{4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz)，6 76(1H，s)，6.02(1H，br.s)，4.61(1H，br.s)，3.40-3.37(4H，m)，2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，2.33(3H，s)，1.44(9H，s)。
步驟3 叔-丁基2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基氨基甲酸酯將叔-丁基2-{4-[(3-氨基-2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步驟2，238mg，0.63mmol)，丙醯氯(70mg，0.76mmol)在甲苯(4.6ml)和二氯甲烷(0.6ml)中的混合物回流加熱1小時。冷卻後，混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用1N氫氧化鈉水溶液(30ml×2)和鹽水(30ml)洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮。殘餘物和對-甲苯磺酸單水合物(5mg，0.026mmol)在甲苯(5.0ml)中回流加熱16小時。冷卻後，混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用PTLC純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到90mg(34％)標題化合物棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，4.75(1H，br s)，3.52-3.44(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.46(9H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺於0℃，向叔-丁基2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步驟3，90mg，0.22mmol)在二氯甲烷(8.5ml)攪拌液中，加入三氟乙酸(1.0ml，13.0mmol)。於0℃將混合物攪拌30分鐘，然後室溫下攪拌5小時。混合物濃縮，用二氯甲烷稀釋(50ml)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用PTLC純化，用乙酸乙酯洗脫得到50mg(73％)標題化合物棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.55(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟5 4-氯-2-乙基-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(步驟4)製備標題化合物。
m.p.163℃MS(ESI)m/z512[(M+H)+]，510[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.21(6H，m)，6.78(1H，s)，3.53-3.51(2H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.2Hz)，2.52(3H，s)，2.37(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)。
實施例2272-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(實施例42步驟4)製備標題化合物。
m.p.158℃MS(ESI)m/z493[(MH)+]，491[(M-H)-]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，s)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.3Hz)，2.50(3H，s)，2.35(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例2282-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)-苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[(6-氯-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇向4，6-二氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶(Albert等，J.Chem.Soc.，1954，3832，7.5g，36.1mmol)在THF(150ml)混合液中，加入4-氨基苯基乙基醇(2.47g，18.0mmol)，三乙基胺(3.65g，36.1mmol)。混合物室溫下攪拌1小時。反應用水(10ml)淬滅。混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從1∶1至1∶2梯度洗脫)得到4.0g(72％)標題化合物黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，3.89(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.57(3H，s)。
步驟2 二乙基(6-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)丙二酸酯於0℃，向2-{4-[(6-氯-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1，2.0g，6.48mmol)的丙酮(61ml)混合液中，加入二乙基丙二酸酯(1.53g，9.54mmol)，然後20分鐘滴加氫氧化鈉水溶液(11N，2ml，22mmol)。加入後，混合物室溫下攪拌1小時。反應用水(120ml)淬滅，加入乙酸調節pH值至8.0。整個反應物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。經甲苯共沸蒸餾除去過量的二乙基丙二酸酯得到3.26g(72％)標題化合物棕色油。
MS(EI)m/z432(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.15(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，5.36(1H，s)，4.31(4H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，1.32(6H，t，J＝7.1Hz)。
步驟3 2-{4-[(2，6-二甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇將二乙基2-(6-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)丙二酸酯(步驟2，2.0g，6.48mmol)在2N HCl水溶液的(15ml)的混合物回流加熱5小時。冷卻後，反應用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)淬滅。全部反應物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從1∶1至0∶100梯度洗脫)得到1.33g(71％)標題化合物黃色固體。
MS(EI)m/z288(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，3.92-3.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(3H，s)，2.56(3H，s)。
步驟4 2-{4-[(5-氨基-2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例6步驟1所述的操作，從2-{4-[(2，6-二甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z258(mu1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，4.67(2H，br.s)，3.58(2H，t，J＝7.3Hz)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.28(3H，s)，2.20(3H，s)。
步驟5 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(5-氨基-2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.84(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.70(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.99-3.92(2H，m)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.70(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟7 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9基苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙醇(步驟6)製備標題化合物。
m.p.162℃MS(ESI)m/z494[(M+H)+]，492[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d J＝8.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，2.97(2H，t，J＝6.2Hz)，2.86(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，2.44(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例2292-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基苯甲酸酯於120℃，將2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例42步驟2，500mg，1.94mmol)，苯甲酸(4.45g 36.4mmol)，苯甲酸酐(4.8g，21.2mmol)的混合物加熱4小時。冷卻後，混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋。溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)，鹽水(50ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫得到813mg(94％)標題化合物白色固體。
MS(EI)m/z447(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.21(14H，m)，6.87(1H，s)，4.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(3H，s)，2.61(3H，s)。
步驟2 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基苯甲酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.18(9H，m)，6.87(1H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，2.59(3H，s)。
步驟3 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.194℃MS(ESI)m/z541[(M+H)+]，539[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46-6.95(11H，m)，6.77(1H，s)，4.35(2H，t，J＝6.0Hz)，3.03(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.0Hz)，2.56(3H，s)，2.42(3H，s)。
實施例2302-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基戊酸酯根據實施例229步驟1所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例42步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，6.71(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.74-1.55(4H，m)，1.41-1.24(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。
步驟2 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.39-1.25(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟3 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基]磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.162℃MS(ESI)m/z521[(M+H)+]，519[(M-H)-]。
1H-NMR(CD3OD)δ7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，s)，4.34(2H，t，J＝5.5Hz)，3.03(3H，s)，2.96(2H，t，J＝5.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52(3H，s)，2.43(3H，s)，1.72-1.62(2H，m)，1.36-1.24(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例2312-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯對-甲苯磺酸酯向2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例230)在甲醇的溶液中，加入TsOH(1.0當量)。所得混合物室溫下攪拌5分鐘，濃縮。收集殘餘固體，並於50℃減壓乾燥得到標題化合物白色固體1H-NMR(CDCl3)δ7.89-7.86(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，s)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，3.12(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.80(3H，s)，2.77(2H，t，J＝8.1Hz)，2.42(3H，s)，2.34(3H，s)，1.78-1.68(2H，m)，1.39-1.27(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例2322-[4-(4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2-甲基丙酸酯根據實施例229步驟1所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例42步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，s)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，3.12-3.02(1H，m)，2.89(3H，s)，2.55(3H，s)，2.61-2.48(1H，m)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz)，1.15(6H，d，J＝7.0Hz)。
步驟2 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑並[4 5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，由2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2-甲基丙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.68(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.13-3.04(1H，m)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.53(3H，s)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz)。
步驟3 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.213℃。
MS(ESI)m/z507[(M+H)+]，505[(M-H)-]。
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，4.26(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15-3.09(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.90(3H，s)，2.58(3H，s)，2.36(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz)。
實施例2332-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基-2，2-二甲基丙酸酯根據實施例229步驟1所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例42步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.35(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.50(3H，s)，1.34(9H，s)，1.17(9H，s)。
步驟2 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2，2-二甲基丙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.38(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.50(3H，s)，1.34(9H，s)。
步驟3 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.226℃MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，6.55(1H，s)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(3H，s)，2.44(3H，s)，2.36(3H，s)，1.27(9H，s)。
實施例2342-[4-(2-環己基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-[4-(2-環己基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基環己烷羧酸酯根據實施例229步驟1所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例42步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.54(3H，s)，2.71-1.21(22H，m)。
步驟2 2-[4-(2-環己基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(2-環己基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基環己烷羧酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.72-2.70(1H，m)，2.54(3H，s)，2.30-1.15(10H，m)。
步驟3 2-[4-(2-環己基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-環己基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.168℃MS(ESI)m/z547[(MH)+]，545[(M-H)-]。
1H-NMR(CD3OD)δ7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.2Hz)，6.53(1H，s)，4.33(2H，t，J＝5.3Hz)，3.09(3H，s)，2.97(2H，t，J＝5.5Hz)，2.65-2.55(1H，m)，2.50(3H，s)，2.42(3H，s)，1.77-1.18(10H，m)。
實施例2352-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基4-苯基丁酸酯根據實施例229步驟1所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(實施例42步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.15(10H，m)，7.06(2H，d，J＝6.4Hz)，6.70(1H，s)，4.37(2H，t，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.6Hz)，2.68-2.60(4H，m)，2.54(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，2.09-1.91(4H，m)。
步驟2 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基4-苯基丁酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.15(5H，m)，7.07(2H，d，J＝6.8Hz)，6.72(1H，s)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，2.64(2H，d，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，2.11-2.00(2H，m)。
步驟3 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.175℃MS(ESI)m/z583[(MH)+]，581[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.14(7H，m)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，6.64(1H，s)，4.33(2H，t，J＝5.7Hz)，3.00(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.7Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.51(3H，s)，2.41(3H，s)，2.07-1.97(2H，m)。
實施例2364-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺醯胺-甲苯磺酸酯步驟1 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇將2-(4-{[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)乙醇(實施例71步驟2，1.95g，7.56mmol)，吡唑-3-甲醛(726mg，7.56mmol)在乙醇(45ml)的混合物回流加熱2小時。冷卻後，混合物濃縮。室溫下，將殘餘物和四乙酸鉛(4.61g，8.32mmol)在苯(50ml)的混合物攪拌16小時。混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(150ml)淬滅。全部反應物用乙酸乙酯(150ml×4)萃取。有機層用水(100ml×5)，鹽水(50ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(從20∶1至10∶1梯度洗脫)洗脫得到408mg(16％)標題化合物琥珀色固體。
MS(EI)m/z334(M+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.6(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝7.7Hz)，7.29-7.23(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，6.34(1H，br.s)，3.85-3.81(5H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟2 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z352(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.96(0.5H，s)，8.11(0.5H，d，J＝2.9Hz)，7.50(0.5H，d，J＝2.0Hz)，7.46-7.34(5H，m)，7.05(1H，dd，J＝16.5，8.8Hz)，6.93(1H，ddd，J＝1.4，9.0，2.4Hz)，6.71(0.5H，dd，J＝2.9，1.1Hz)，5.81(1H，s)，3.85(3H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz)。
步驟3 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基-5-(甲氧基)-2-1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ14.05(1H，br.s)，7.53-7.50(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，5.81(1H，s)，3.85(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)。
步驟4 2-(4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z333(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43-7.29(5H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，5.81(1H，s)，3.80(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz)。
步驟5 4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步驟4)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z531[(MH)+]，529[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7.5Hz)，7.14-7.07(5H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，6.10(1H，s)，3.83(3H，s)，3.57-3.55(2H，m)，2.88-2.84(2H，m)，2.35(3H，s)。
步驟6 4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺醯胺p-甲苯磺醯胺單-p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺醯胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.65(1H，s)，9.99(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.08-6.93(5H，m)，6.44(1H，s)，3.76(3H，s)，3.42-3.40(2H，m)，2.92-2.88(2H，m)，2.86(6H，s)。
實施例2372-{4-[5-甲基氧-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步驟1 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[5-(甲基氧)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(實施例236步驟1)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z532[(M+H)+]，530[(M-H)-]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)，7.33-7.21(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.26-4.24(2H，m)，3.82(3H，s)，2.95-2.93(2H，m)，2.34(3H，s)。
步驟2 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-對-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80-7.65(6H，m)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.26(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10(2H，d，J＝7.6Hz)，4.37-4.33(2H，m)，3.03-2.99(2H，m)，2.39(3H，s)，2.35(3H，s)，2.31(3H，s)。
實施例2382-{4-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯向2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(實施例104步驟2，1.0g，2.77mmol)在二氯甲烷(45ml)混合液中，加入對-甲苯磺醯基異氰酸酯(574mg，2.91mmol)。混合物室溫下攪拌2小時。混合物用水(100ml)淬滅。有機層分離。水層用二氯甲烷(100ml×3)萃取。合併的有機層用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(從2∶1至1∶1梯度洗脫)得到1.51g(98％)標題化合物橙黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，s)，8.58(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，2.45(3H，s)。
步驟2 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯向2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟1，1.51g，2.71mmol)在甲醇(250ml)混合液中，加入5％炭載硫化鉑(600mg)。混合物氫氣氛下(4大氣壓)室溫下攪拌5小時。經過濾除去鈀催化劑，用二氯甲烷(100ml)洗滌。濾液減壓濃縮得到1.46g(99％)標題化合物棕色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.2Hz)，5.40(2H，s)，4.26(2H，t，J＝6.9Hz)，2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，2.44(3H，s)。
步驟3 2-(4-{[5-氯-2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯向2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟2，200mg，0.379mmol)在二氯甲烷(1.7ml)混合液中，加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(63.8mg，0.455mmol)和N，N二異丙基乙基胺(118mg，0.909mmol)在二氯甲烷(1.7ml)的溶液，然後向混合物加入HOBt(61.5mg，0.455mmol)和HBTU(431mg，1.14mmol)在DMF(2.5ml)的溶液。混合物室溫下攪拌20小時。
混合物用水(100ml)淬滅。全部反應物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合併的有機層用水(100ml×3)，鹽水(50ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用PTLC純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到145mg(59％)標題化合物紅色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，6.72(1H，s)，6.60(1H，s)，4.22(2H，t，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，2.84-2.80(2H，m)，2.40(3H，s)，2.30(3H，s)。
步驟4 2-{4-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯於50℃，將2-(4-{[5-氯-2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟3，145mg，0.223mmol)在2N氫氧化鈉(1ml)和乙醇(2ml)的混合物攪拌85小時。冷卻後，加入2N HCI，pH值調節至4.0。混合物用水(80ml)稀釋，並二氯甲烷(80ml×3)萃取。合併的有機層用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用PTLC純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)洗脫得到30mg(21％)標題化合物紅色固體。
MS(ESD m/z632[(MH)+]，630[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.24(6H，m)，7.19(1H，s)，5.81(1H，s)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.76(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.4Hz)，2.41(3H，s)，2.20(3H，s)。
實施例239N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺步驟1 2-丁基-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(實施例230步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z341(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，t，J＝8.2Hz)，2.58(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.39-1.25(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。
步驟2 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶根據實施例1步驟8所述的操作，從2-丁基-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z348(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.74-1.63(2H，m)，1.38-1.24(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟3 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z322(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.72(1H，s)，3.10-3.04(2H，m)，2.90-2.86(5H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.55(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，1.35-1.25(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟4 N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基胺(步驟3)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z520[(MH+)]，518[(M-H)-]。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，s)，3.57-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52(3H，s)，2.38(3H，s)，1.73-1.62(2H，m)，1.36-1.23(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟5 N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺單-p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，7.78(4H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.13(6H，m)，7.01(1H，s)，3.45-3.43(2H，m)，3.03(3H，s)，2.89-2.87(2H，m)，2.79-2.73(5H，m)，2.36(3H，s)，2.34(3H，s)，1.74-1.65(2H，m)，1.35-1.23(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)。
實施例2402-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-鹽酸鹽室溫下，向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例7，694mg，1.37mmol)在甲醇(4ml)的溶液中，加入10％HCl在甲醇(2ml)的溶液。混合物濃縮，用乙醚處理得到624mg(90％)標題化合物淺黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，br.s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.39(6H，m)，7.26(1H，br.s)，4.98-4.88(1H，m)，2.94-2.83(4H，m)，2.63(3H，s)，2.46(3H，s)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z507[(MH)+]，505[(M-H)-]。
實施例241N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-苯基丙基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基苯基}乙基]氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺室溫下，將正-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(實施例162步驟4，86mg，0.19mmol)，4-苯基丁酸(37mg，0.23mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)的混合物攪拌五天。混合物濃縮得到橙色漿。將該物質溶於甲苯(8ml)，加入p-甲苯磺酸單-水合物(3mg，0.02mol)，然後回流溫度下攪拌5小時。混合物用二氯甲烷稀釋和用稀鹽酸洗滌。有機層濃縮。用TLC純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)展開得到32mg(29％)標題化合物無色固體。
1H-NMR(CDCl3)7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.01(11H，m)，6.91(1H，s)，3.52-3.45(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71-2.65(2H，m)，2.64(3H，s)，2.58-2.53(2H，m)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，2.00-1.90(2H，m)。
MS(ESI)m/z582[(MH)+]，580[(M-H)-]。
實施例242N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-氧-3-苯基丙基)-3H-咪唑並[4，5-B]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例241所述的操作，從N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(實施例146，步驟2)和3-苯甲醯基丙酸製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04-7.14(11H，m)，6.90(1H，s)，6.20-6.15(1H，m)，3.50-3.38(4H，m)，3.03-2.81(4H，m)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s)。
MS(ESI)m/z596[(MH)+]，594[(M-H)-]。
實施例2432-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基3-吡啶基磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯向2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例104步驟4，3.90g，10.6mmol)在二氯甲烷(20mL)和吡啶(2ml)混合液中，滴加苯基氯甲酸酯(1.6mL，12.7mmol)。混合物室溫下攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，水(50ml)洗滌。有機層用硫酸鈉乾燥，和減壓濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(3∶1)得到4.2g(82％)標題化合物無色漿.
1H NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.53-7.15(10H，m)，4.56(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(EI)m/z488(M+)。
步驟2 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基3-吡啶基磺醯基氨基甲酸酯室溫下，向3-吡啶磺醯胺(Rafik，Karaman；等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，4889，120mg，0.76mmol)在DMF(3mL)混合液中，加入NaH(60％油分散液，27mg，0.68mmol)。10分鐘後，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步驟1，313mg，0.64mmol)。於80℃，將混合物攪拌9小時。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用水和鹽水洗滌。有機層乾燥(硫酸鈉)、濃縮。用二氯甲烷/甲醇(6∶1)展開的TLC和用二氯甲烷/甲醇(10∶1)展開的TLC純化得到67mg(19％)標題化合物無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.18(1H，s)，8.73-8.72(1H，m)，8.32-8.29(1H，m)，8.09(1H，s)，7.40-7.15(6H，m)，4.33-4.29(2H，m)，2.99-2.94(2H，m)，2.78-2.71(2H，m)，1.35-1.32(3H，m)。
MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-)實施例2442-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基2-吡啶基磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-吡啶磺醯胺(Naito，T.；等，Chem.Phare.Bull.，1955，3，38)和2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例243步驟1)製備標題化合物。
m.p.127.0-130.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.76-8.73(1H，m)，8.24-8.21(2H，m)，8.16(1H，s)，8.03-7.97(1H，m)，7.62-7.56(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-)。
實施例2452-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基})乙基4-吡啶基磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從4-吡啶磺醯胺(Comrie，A.M.；等，J.Chem.Soc.，1958，3514)和2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例243步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.82(2H，d，J＝5.2Hz)，8.10(1H，s)，7.87(2H，d，J＝4.9Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-)。
實施例2462-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 1-(4-{[4-(2-羥基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮根據實施例162步驟1所述的操作，從1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(實施例6步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟2 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮根據實施例1步驟4所述的操作，從1-(4-{[4-(2-羥基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z284(M+)。
步驟3 2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-(3-氨基-4-{[4-(2-羥基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 1-{2-乙基-1-[4-(2-羥基丙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，s)，7.89-7.86(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13-7.10(1H，m)，4.23-4.13(1H，m)，2.94-2.86(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，1.39-1.33(6H，m)。
步驟5 2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-{2-乙基-1-[4-(2-羥基丙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-)。
實施例2472-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根據實施例162步驟1所述的操作，從2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(實施例6步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟2 1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根據實施例28步驟2所述的操作，從1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步驟3 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z438(M+)。
步驟4 1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟5 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，5.06-5.00(1H，m)，3.04-2.74(4H，m)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
實施例248(1S)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇和(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯向1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(Schadt，F.L.等，J.Am.Chem.Soc.，1978，100，228.，2.5g，13.8mmol)和丙酸酐(1.8g，13.8mmol)在苯(34ml)中的混合物，加入Lipase PS/Celite(0.5g，Bianichi，D.等J.Org.Chem.1988，53，5531)。所得混合物室溫下攪拌72小時。反應混合物經Celite墊過濾。濾液用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙醚(4∶1至1∶1)洗脫得到1.91g(58％)(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯淺黃色油和1.14g(46％)(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇無色固體(93％e.e.)。1.14g的(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇從己烷/乙醚中重結晶得到617mg無色針狀物(99％e.e.)。
(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ8.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22-5.11(1H，m)，3.04-2.87(2H，m)，2.30-2.19(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)，1.07(3H，t，J＝7.5Hz)。
(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，4.14-4.04(1H，m)，2.92-2.79(2H，m)，1.49(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)。
D23+31.0°(c 1.00，二乙醚)步驟2 (2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇根據實施例1步驟4所述的操作，從(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br.s)2.73-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟3 1-[4-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮根據實施例162步驟1所述的操作，從1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟4 1-[3-氨基-4-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮根據實施例1步驟4所述的操作，從1-[4-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z284(M+)。
步驟5(1S)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-[3-氨基-4-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 1-(2-乙基-1-{4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}-1H-苯並咪唑-5-基)乙酮根據實施例1步驟6所述的操作，從(1S)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22-4.12(1H，m)，2.94-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(1H，br.s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟7 (1S)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-(2-乙基-1-{4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}-1H-苯並咪唑-5-基)乙酮(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-)。
D24-3.09°(c 0.120，甲醇)實施例249(1R)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1(2R)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇室溫下，向(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯(實施例248步驟1，1.91g，8.05mmol)在乙醇(20ml)的溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液(5ml)。所得混合物室溫下攪拌2小時。反應混合物傾倒於水中，用乙醚(2×50ml)萃取。有機層鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙醚(1∶1)洗脫得到1.16g(80％)標題化合物無色固體(79％e.e.)。從己烷/乙醚重結晶得到717mg無色針狀物(99％e.e.)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，4.14-4.04(1H，m)，2.92-2.79(2H，m)，1.49(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)。
D23-32.6°(c 1.00，乙醚)步驟2(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇根據實施例1步驟4所述的操作，從(2R)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br.s)2.73-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟3 1-[4-({4-[(2R)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮根據實施例162步驟1所述的操作，從1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟4 1-[3-氨基-4-({4-[(2R)-2-羥基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮根據實施例1步驟4所述的操作，從1-[4-({4-[(2R)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z284(M+)。
步驟5(1R)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-[3-氨基-4-({4-[(2R)-2-羥基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 1-(2-乙基-1-{4-[(2R)-2-羥基丙基]苯基}-1H-苯並咪唑-5-基)乙酮根據實施例1步驟6所述的操作，從(1R)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22-4.12(1H，m)，2.94-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(1H，br.s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟7(1R)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-(2-乙基-1-{4-[(2R)-2-羥基丙基]苯基}-1H-苯並咪唑-5-基)乙酮(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-)。
D24+6.05°(c 0.118，甲醇)。
實施例250(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 (2S)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根據實施例162步驟1所述的操作，從2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(實施例248步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟2 (2S)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根據實施例248步驟2所述的操作，從(2S)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步驟3 (1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從(2S)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z438(M+)。
步驟4 (2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟5 (S)-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從(2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步驟4)製備標題化合物。
m.p.200.3℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，5.06-5.00(1H，m)，3.04-2.74(4H，m)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
D24+1.31°(c 0.398，甲醇)ee98％。
實施例251(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例250步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.91(1H，br.s)，8.23(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.37(9H，m)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，4.97-4.91(1H，m)，2.92-2.76(4H，m)，2.30(3H，s)，2.27(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
實施例252(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1(2R)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根據實施例162步驟1所述的操作，從2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步驟2實施例249)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟2(2R)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從(2R)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步驟3(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從(2R)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z438(M+)。
步驟4(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-丙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟5(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步驟4)製備標題化合物。
m.p.199.9℃1H-NMR(CDCl3)δ10.70(1H，br.s)，8.10(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(1H，s)，5.32-5.00(1H，m)，3.04-2.82(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)。
D24-2.19°(c 0.402，甲醇)ee97％.
實施例253N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基)-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 1-[4-(2-疊氮丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑室溫下，向1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(實施例247步驟8，1.96g，5.12mmol)，三苯基膦(1.75g，6.66mmol)和二苯基磷醯疊氮化物(1.83mg，6.66mmol)在四氫呋喃(15ml)混合液中，加入二乙基偶氮羧酸酯(1.16mg，6.66mmol)。所得混合物於室溫下攪拌3小時，然後回流溫度攪拌。混合物用乙酸乙酯稀釋和用水和鹽水洗滌。有機層乾燥(硫酸鈉)，濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1)，和TLC純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)展開得到769mg(37％)標題化合物淺黃色漿.
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.85-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z408(MH+)。
步驟2 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基氨基根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.95(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟3 N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.23(4H，m)，7.17(1H，s)，4.20-4.11(1H，m)，2.99-2.82(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.3Hz)，2.38(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z579(MH+)，577([M-H]-)。
實施例254N-{[((1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 1-[4-[(2s)-2-疊氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例253步驟1所述的操作，從(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(實施例252步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，s)，3.84-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39-1.33(6H，m)。
步驟2(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-[(2s)-2-疊氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.65(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟3 N-{[((1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺(步驟2)製備標題化合物。
m.p.141.0-143.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，4.22-4.14(1H，m)，2.82-2.30(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z579(MH+)，691([M+CF3COOH-H]-)。
D24-5.08°(c 0.394，甲醇)ee99％。
實施例255N-{[((1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 1-[4-[(2R)-2-疊氮基丙基]苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例253步驟1所述的操作，從(2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(實施例250步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，s)，3.84-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39-1.33(6H，m)。
步驟2 (1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-[(2R)-2-疊氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.65(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟3 N-{[((R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基胺(步驟2)製備標題化合物。
m.p.138.0-141.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，4.22-4.14(1H，m)，2.82-2.30(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z579(MH+)，691([M+CF3COOH-H]-)。
D24+3.43°(c0.408，甲醇)ee99％。
實施例2562-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇在回流溫度下，將2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(實施例104步驟2，2.28g，5.85mmol)和1H-吡唑-3-甲醛(562mg，2.85mmol)在乙醇(35ml)的混合物攪拌1小時。混合物濃縮和溶於苯(40ml)。室溫下，向該溶液加入四乙酸鉛(2.85g，6.44mmol)。
室溫下攪拌18小時後，向混合物加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯。有機層分離。用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)、濃縮。用閃蒸柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1至10∶1)，然後二氯甲烷/2-丙醇(5∶1)洗脫得到979mg(41％)標題化合物淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝4/1)δ8.12(1H，br.s)，7.74(1H，s)，7.59(1H，br.s)，7.47(2H，d，J＝7.9Hz)，7.34-7.30(3H，m)，6.36(1H，br.s)，3.87(2H，br.t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)。
MS(ESI)m/z407(MH+)，405([M-H]-)。
步驟2 2-[4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54-7.53(1H，m)，7.34-7.23(8H，m)，6.31(1H，br.s)，4.40(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.42(3H，s)。
MS(ESI)m/z604(MH+)，602([M-H]-)。
實施例2572-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例256步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(1H，s)，7.77-7.74(2H，m)，7.48-7.38(10H，m)，7.26(1H，s)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，6.44(1H，br.s)，4.30-4.20(2H，m)，2.98-2.93(2H，m)，2.33(3H，s)，2.27(3H，s)。
MS(ESI)m/z604(MH+)，602([M-H]-)。
實施例258(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)-磺醯基氨基甲酸酯單鹽酸鹽步驟1 (2S)-1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇根據實施例162步驟1所述的操作，從2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(實施例1步驟2)和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(實施例248步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.58(1H，br.s)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，6.53(1H，s)，4.05-3.98(1H，m)，2.82-2.63(2H，m)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)。
步驟2 (2S)-1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從(2S)-1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.13-7.07(4H，m)，6.60(1H，s)，6.21(1H，br.s)，4.02-3.91(1H，m)，3.26(2H，br.s)，2.77-2.57(2H，m)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.1Hz)。
步驟3(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從(2S)-1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z365(M+)。
步驟4 (2S)-1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，4.18-4.05(1H，m)，2.92-2.75(4H，m)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.34-1.25(6H，m)。
步驟5 (1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從(2S)-1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.26(4H，m)，5.14-5.02(1H，m)，2.99-2.77(4H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，2.42(3H，s)，1.29-1.23(6H，m)。
MS(ESI)m/z507(MH+)，505([M-H]-)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-鹽酸鹽根據實施例240所述的操作，從(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，br.s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.39(6H，m)，7.26(1H，br.s)，4.98-4.88(1H，m)，2.94-2.83(4H，m)，2.63(3H，s)，2.46(3H，s)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)。
MS(ESI)m/z507[(M+H)+]，505[(M-H)-]。
D24-12.49°(c 1.014，甲醇)
實施例2592-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 1-[6-({4-[2-羥基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮根據實施例162步驟1所述的操作，從1-(6-氯-5-硝基-3-吡啶基)乙酮(Paul，B.等J.Med.Chem.，1990，33，2231-2239.)和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(實施例6步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.37(1H，br.s)，9.06-9.03(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，4.10-4.00(1H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.60(3H，s)，1.53(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(EI)m/z315(M+)。
步驟2 1-[5-氨基-6-({4-[(2-羥基丙基]苯基}氨基)-2-吡啶基]乙酮向1-[6-({4-[2-羥基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮(步驟1，1.54g，4.88mmol)在四氫呋喃(10ml)和乙醇(30ml)的溶液中，加入10％碳載鈀(150mg)。所得混合物氫氣氛下攪拌19小時。混合物經Celite墊過濾，濾液濃縮得到1.74g(100％)標題化合物綠色漿狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，br.s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38(2H，br.s)，2.81-2.62(2H，m)，2.53(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)。
步驟3 2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-[5-氨基-6-({4-[(2-羥基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z379(M+)。
步驟4 1-(2-乙基-3-{4-[2-羥基丙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，4.18-4.08(1H，m)，2.94-2.80(2H，m)，2.68(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟5 2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-(2-乙基-3-{4-[2-羥基丙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(6H，m)，5.12-5.03(1H，m)，3.03-2.82(4H，m)，2.69(3H，s)，2.43(3H，s)，1.28-1.24(6H，m)。
MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-]實施例260(1S)-2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 1-[6-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮根據實施例162步驟1所述的操作，從1-(6-氯-5-硝基-3-吡啶基)乙酮(Paul，B.等J.Med.Chem.，1990，33，2231-2239.)和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(實施例248步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.37(1H，br.s)，9.06-9.03(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，4.10-4.00(1H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.60(3H，s)，1.53(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟2 1-[5-氨基-6-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮根據實施例259步驟2所述的操作，從1-[6-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，br.s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38(2H，br.s)，2.81-2.62(2H，m)，2.53(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)。
步驟3 (1S)-2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-2H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-[5-氨基-6-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z379(M+)。
步驟4 1-(2-乙基-3-{4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮根據實施例1步驟6所述的操作，從(1S)-2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，4.18-4.08(1H，m)，2.94-2.80(2H，m)，2.68(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz)。
步驟5. (1S)-2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-(2-乙基-3-{4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(6H，m)，5.12-5.03(1H，m)，3.03-2.82(4H，m)，2.69(3H，s)，2.43(3H，s)，1.28-1.24(6H，m)。
MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-]。
實施例261(1S)-2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從(1S)-2-[4-(6-乙醯基-2-乙基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例260步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.93(1H，br.s)，8.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(8H，m)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，4.96-4.87(1H，m)，2.90-2.79(4H，m)，2.32(3H，s)，2.27(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z521[(MH+)]，519[(M-H)-]。
D24-8.17°(c 1.020，甲醇)實施例2622-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-P-甲苯磺酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇將2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(1.83g，5.54mmol)，2-吡啶甲醛(0.53ml，5.54mmol)，和EtOH(40ml)的混合物回流1小時。冷卻至室溫，除去溶劑。殘餘物溶於苯(50ml)，用Pb(OAc)4(3.38g，6.10mmol)室溫下處理1小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機部分用硫酸鎂乾燥，然後過濾。真空蒸發後，殘餘物用矽膠柱色譜法的純化，用己烷/乙酸乙酯＝5/2洗脫得到1.20g(52％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.42-8.39(1H，m)，8.23(1H，s)，8.10-8.07(1H，m)，7.79-7.75(1H，m)，7.40-7.23(6H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)。
MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)。
步驟2 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39-8.37(1H，m)，8.23(1H，s)，8.10-8.06(1H，m)，7.92-7.87(2H，m)，7.81-7.76(1H，m)，7.33-7.18(8H，m)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，2.98(2H，t，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)；MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)]實施例2632-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯製備標題化合物。
MS(ESI)m/z615([M+H]+)實施例264N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺單-P-甲苯磺酸酯步驟1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(實施例262步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82-7.76(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，s)，7.30-7.25(3H，m)，3.31(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)。
步驟2 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81-7.75(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，s)，7.29-7.25(3H，m)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)。
步驟3 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37-8.36(1H，m)，8.19(1H，s)，8.03-8.00(1H，m)，7.78-7.71(1H，m)，7.32-7.18(6H，m)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，2.17(2H，br.s)。
步驟4 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.42-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81-7.75(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.24(8H，m)，6.72-6.69(1H，m)，3.63-3.56(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.38(3H，s)。
MS(ESI)m/z614[(MH)+]，612[(M-H)-]。
步驟5 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺單-p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.63(1H，br.s)，8.41-8.39(1H，m)，8.35(1H，s)，8.08-7.95(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.27(8H，m)，7.10(2H，d，J＝7.7Hz)，6.61-6.57(1H，m)，3.30-3.23(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.0Hz)，2.31(3H，s)，2.27(3H，s)。
MS(ESI)m/z614[(MH)+]，612[(M-H)-]。
實施例265N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺單-P-甲苯磺酸酯步驟1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(實施例255，步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.29(1H，s)，8.25(1H，s)，7.83-7.81(1H，m)，7.52-7.43(4H，m)，7.23(1H，s)，6.67-6.65(1H，m)，3.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)。
步驟2 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基-6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.27(1H，s)，8.25(1H，s)，7.82(1H，s)，7.52-7.43(4H，m)，7.21(1H，s)，6.65(1H，s)，3.67(2H，t，J＝7.0Hz)，2.99(2H，t，J＝7.0Hz)。
步驟3 2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基-6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z405(M+)。
步驟4 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30-7.18(8H，m)，6.82-6.77(1H，m)，6.60(1H，d，J＝2.2Hz)，3.64-3.58(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.39(3H，s)。
步驟5 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺單-p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.64(1H，br.s)，8.24(1H，s)，8.35(1H，s)，7.78-7.75(3H，m)，7.49-7.80(8H，m)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，6.60-6.57(1H，m)，6.38-6.37(1H，m)，3.33-3.26(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.32(3H，s)，2.28(3H，s)。
MS(ESI)m/z603[(MH)+]，601[(M-H)-]。
實施例2663-(3-氯-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 二乙基2-(2-氯-4-硝基苯基)丙二酸酯向NaH(1.4g，34.2mmol)在80 ml的1，4-二_烷的懸浮液中，加入二乙基丙二酸酯(5.2ml，34.2mmol)，接著連續加入CuBr(4.9g，34.2mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(5.0g，28.5mmol)。混合物室溫下攪拌0.5小時和回流溫度下攪拌12小時。混合物傾倒於水中，和沉澱物經celite墊過濾。濾液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，濃縮得到綠色油。混合物用二氧化矽柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脫得到7.6g(85％)標題化合物黃色油1H-NMR(CDCl3)δ8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，5.27(1H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，1.29(6H，t，J＝7.2Hz)。
步驟2 2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸向二乙基2-(2-氯-4-硝基苯基)丙二酸酯(步驟1，7.6g，24.2mmol)在甲醇(18ml)的溶液中，加入6M-NaOH(12ml)。於50℃，攪拌1小時。反應加入飽和的檸檬酸水溶液(16ml)和水而淬滅。有機層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)、濃縮得到4.52g(87％)標題化合物淡黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ12.6(1H，br.s)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，3.90(2H，s)。
步驟3 甲基2-(2-氯-4-硝基苯基]乙酸酯向2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸(步驟2，4.5g，21mmol)在二甲基乙酸酯/甲醇(4/1)的溶液中，加入三甲基甲矽烷基氯(0.3ml)，並且室溫攪拌7小時。除去溶劑，殘餘物用二氧化矽柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)展開得到3.6g(74％)標題化合物黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝2.3Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，3.88(2H，s)，3.74(3H，s)。
步驟4 甲基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯向甲基2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸酯(步驟3，3.6g，15.6mmol)在乙醇/水(4/1)的溶液中，加入Fe(4.4g，78.0mmol)和氯化銨(409mg，7.8mmol)。混合物回流溫度下攪拌1小時。除去溶劑，殘餘物用二氯甲烷稀釋。混合物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮得到2.59g(83％)標題化合物橙色油。
根據實施例28步驟2所述的操作，從甲基甲基2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，3.70(3H，s)，3.66(2H，s)步驟5 甲基{2-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶)氨基]苯基}乙酸酯向甲基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯(步驟4，2.6g，13.0mmol)和4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶(實施例1步驟2，2.4g，13.0mmol)在DMSO的混合物中，加入二異丙基乙基胺。於50℃下，將所得混合物攪拌9小時。將混合物傾倒於水中，並用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮得到棕色油。該油用二氧化矽柱色譜的純化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脫得到1.4g(29％)標題化合物黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，6.59(1H，s)，3.76(2H，s)，3.72(3H，s)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)。
MS(EI)m/z349(M+)。
步驟6 甲基2-氯-{4-[(3-氨基-4.6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從甲基{2-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.64(1H，s)，6.37(1H，br.s)，3.70(3H，s)，3.27(1H，br.s)，2.68(3H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
步驟7 甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基乙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從甲基2-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯(步驟6)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.92(1H，s)，3.87(2H，s)，3.77(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z357(M+)。
步驟8 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3)苯基乙醇向甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基乙酸酯(步驟7，1.13g，3.15mmol)的溶液中，小心加入LAH，並室溫下攪拌1小時。反應用水淬滅，混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。向混合物中加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液(50ml)，攪拌2.5小時。有機層分離，水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Mg2SO4)濃縮得到1.0g標題化合物白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.53(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，6.92(1H，s)，3.96(2H，m)，3.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.82(2H，m)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(EI)m/z329(M+)。
步驟9 3-[3-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4.5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙醇(步驟8)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.52(2H，m)，7.23-7.31(1H，m)，6.92(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟10 3-(4-(2-疊氮基乙基-3-氯苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[3-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟9)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.48(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.1，7.9Hz)，6.92(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟11 2-[2-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4 5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺向甲基3-[4-(2-疊氮基乙基)-3-氯苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟10，430mg，1.2mmol)在乙醇/水(4/1)的溶液中，加入Fe(335mg，6.0mmol)和氯化銨(409mg，7.8mmol)。混合物回流溫度下攪拌1小時。除去溶劑，殘餘物用二氯甲烷稀釋。混合物用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮得到390mg標題化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝7.4Hz)，7.25(1H，m)，6.92(1H，s)，2.92-3.15(6H，m)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟122-[2-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)乙胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[2-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步驟11)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.36(4H，m)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，6.92(1H，s)，6.28(1H，br.s)，3.58(2H，dt，J＝6.3Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.45(3H，s)，2.41(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z526(M+)。
實施例2673-(2-氯-4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 2-{3-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶(0.66g，3.8mmol，實施例1步驟2)和4-氨基-2-氯-苯基乙醇(0.72g，3.8mmol，Eur.J.Med.Chem.，1996，31，133.)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.60(1H，s)，3.87(2H，dt，J＝6.2，6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)，1.40(1H，t，J＝6.2Hz)。
MS(EI)m/z321(M+)。
步驟2 甲基3-氯-(4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{3-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.64(1H，s)，6.37(1H，br.s)，3.70(3H，s)，3.27(1H，br.s)，2.68(3H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
步驟3 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從3-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基丙酸酯(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.92(1H，s)，3.87(2H，s)，3.77(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z357(M+)。
步驟4 2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.34(2H，s)，6.91(1H，s)，3.96(2H，dd，J＝6.2，12.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，2.70(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.67(1H，br.t，J＝6.2Hz)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z329(M+)。
步驟5 3-[2-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基乙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，d，J＝1.3Hz)，7.34-7.49(2H，m)，6.91(1H，s)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，3.17(2H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.85(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z347[(M-H)-]。
步驟6 3-[4-(2-疊氮基乙基)-3-氯苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[2-氯-4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，m，J＝1.8Hz)，7.31-7.38(2H，m)，6.91(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z354(M+)。
步驟7 2-[3-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺室溫下，向3-[4-(2-疊氮基乙基)-3-氯苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟6，149mg，0.4mmol)在THF(4ml)攪拌液中，加入三苯基膦(116mg，0.4mmol)。加入完成後，相同溫度下再繼續攪拌2.5小時和回流溫度下攪拌3.5小時。室溫下，向所得混合物加入水(1.0ml)，和除去溶劑.混合物溶於二氯甲烷(100ml)，鹽水洗滌。有機層乾燥(硫酸鎂)，濃縮得到黃色油。
MS(EI)m/z328(M+)。
步驟8 2-[3-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[3-氯-4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.85(1H，s)，7.19-7.34(5H，m)，6.92(1H，s)，6.94(1H，s)，6.13(1H，br.s)，3.54(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.67(3H，s)，2.63(3H，m)，2.42(3H，s)，2.40(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z526(M+)。
實施例2682-乙基-3-(3-甲氧基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 二乙基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸酯根據實施例266步驟1所述的操作，從4-溴-3-甲氧基硝基苯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，5.15(1H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，3.94(3H，s)，1.28(6H，t，J＝7.2Hz)。
步驟2 2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸根據實施例266步驟2所述的操作，從二乙基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.4(1H，br.s)，7.82(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，3.90(3H，s)，3.66(2H，s)。
步驟3 甲基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸酯向2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸(步驟2，1.2g，5.5mmol)在甲醇/二氯甲烷(11ml，1/1)的溶液中，加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M，5.6ml，11.8mmol)。室溫下攪拌10分鐘。混合物用飽和的檸檬酸水溶液淬滅，用乙酸乙酯(3×20ml)提取物。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮得到1.2g標題化合物橙黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.2Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，3.93(3H，s)，3.71(2H，s)，3.71(3H，s)。
步驟4 甲基2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)乙酸酯向甲基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸酯(步驟3，1.2g，5.5mmol)在甲醇(10ml)的溶液中，加入10％Pd/C(130mg，0.12mmol)。氫氣氛下室溫下攪拌3小時。催化劑經celite墊過濾，用洗滌和乙酸乙酯乙醇。濾液濃縮得到1.1g標題化合物紫色油。
1H-NMR(CDCl3)δ6.94(1H，d，J＝7.7Hz)，6.26(1H，d，J＝2.0Hz)，6.23(1H，s)，3.70(3H，s)，3.76(3H，s)，3.67(3H，s)，3.52(2H，s)。
步驟5 甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯根據實施例1步驟3所述的操作，從甲基2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)乙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.47(1H，d，J＝1.7Hz)，7.06-7.15(2H，m)，6.55(1H，s)，3.84(3H，s)，3.69(3H，s)，3.62(2H，s)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s)。
MS(EI)m/z345(M+)。
步驟6 甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.02(1H，s)，6.60(1H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，3.79(3H，s)，3.68(3H，s)，3.56(2H，s)，3.25-3.35(br.s，2H)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)。
MS(EI)m/z315(M+)。
步驟7 甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙基乙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89-6.99(3H，m)，3.84(2H，s)，3.74(3H，s)，3.71(2H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z353(M+)。
步驟8 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙醇根據實施例266步驟8所述的操作，從甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙基乙酸酯(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，6.87-6.95(3H，m)，3.90(2H，dt，J＝6.0，6.2Hz)，3.84(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.76(1H，br.t)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z324[(M-H)-]。
步驟9 3-[4-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4.5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基乙醇(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，6.87-6.94(3H，m)，3.84(3H，s)，3.77(3H，t，J＝7.6Hz)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟10 3-[4-(2-疊氮基乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟9)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.48(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.1，7.9Hz)，6.92(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟11 2-[4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲氧基)苯基]乙胺根據實施例1步驟9所述的操作，從3-[4-(2-疊氮基乙基)-3-甲氧基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟10)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H，d，J＝7.7Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.91(1H，br.s)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，3.83(3H，s)，2.65(3H，s)，2.99(2H，br.t，J＝4.5Hz)，2.85(2H，q，J＝8.3Hz)，2.84(2H，q，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟12 2-乙基-(3-甲氧基-4-{2-[({[(4-甲基苯基]磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲氧基)苯基]乙胺(步驟11)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，s)，6.79(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，6.04(1H，br.t，J＝5.1Hz)，3.74(3H，s)，3.51(2H，dt，J＝6.0Hz)，2.85(2H，t，J＝6.2Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z522[(M+H)+]，520[(M-H)-]。
實施例2692-乙基-3-(3-甲基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶步驟1 二乙基2-(2-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯根據實施例268步驟1所述的操作，從4-溴-3-甲基硝基苯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，8.05-8.10(1H，m)，7.62(1H，d，J＝9.2Hz)，4.93(1H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.25(2H，q，J＝7.3Hz)，2.46(3H，s)，1.28(6H，t，J＝7.3Hz)。
步驟2 2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸根據實施例266步驟2所述的操作，從二乙基2-(2-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯(步驟1)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，8.02(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，3.77(2H，s)，2.35(3H，s)。
步驟3 甲基2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸酯根據實施例266步驟3所述的操作，從2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.3，5.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，3.74(2H，s)，3.71(3H，s)，2.42(3H，s)。
步驟4 甲基2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酸酯根據實施例268步驟4所述的操作，從甲基2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸酯(步驟3)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.48-6.52(2H，m)，3.67(3H，s)，3.57(2H，br.s)，3.53(3H，s)，2.22(3H，s)。
步驟5 甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯根據實施例1步驟3所述的操作，從甲基2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，br.d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，br.s)，7.17(1H，d，J＝8.39Hz)，6.52(1H，s)，3.69(3H，s)，3.63(2H，s)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)，2.32(3H，s)。
MS(EI)m/z345(M+)。
步驟6 甲基{4-[(3-氨基-4.6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91-6.93(2H，m)，6.62(1H，s)，6.36(1H，br.s)，3.79(3H，s)，3.67(3H，s)，3.57(2H，s)，3.30(br.s，2H)，2.37(3H，s)，2.26(3H，s)，2.2(3H，s)。
步驟7 甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基乙酸乙酯根據實施例1步驟5所述的操作，從甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17-7.25(2H，m)，6.90(1H，s)，3.74(3H，s)，3.72(2H，s)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.40(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(EI)m/z337(M+)。
步驟8 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基]乙醇根據實施例266步驟8所述的操作，從甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基乙基乙酸酯(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(1H，s)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，s)，3.84(2H，dt，J＝6.8Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，2.40(s，3H)，1.91(1H，br.t)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(EI)m/z324[(M-H)-]。
步驟9 3-[4-(2-氯乙基)-3-甲基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基乙醇(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝8. Hz)，7.17-7.19(2H，m)，6.90(1H，s)，3.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，2.36(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟10 3-[4-(2-疊氮基乙基)-3-甲基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟8所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)-3-甲基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟9)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.26(2H，m)，6.90(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟11 2-[4-(-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基)苯基]乙胺根據實施例1步驟9所述的操作，從3-[4-(2-疊氮基乙基)-3-甲基苯基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟10)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14-7.16(2H，m)，6.91(1H，br.s)，6.90(1H，s)，3.02(2H，br.t，J＝7.3Hz)，2.77-2.87(4H，m)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，2.40(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟12 2-乙基-(3-甲基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基)苯基]乙胺(步驟11)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.07-6.11(1H，m)，3.51(2H，q，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，261-2.69(2H，m)，2.69(3H，s)，2.44(3H，s)，2.28(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z506[(M+H)+]，504[(M-H)-]。
實施例2706-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑步驟1(4-氨基-2-吡啶基)乙腈根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從(4-硝基-2-吡啶基)乙腈(8.6g，52.9mmol，Katz；R.B.；Voyle，M.，Synthesis.，1989，4，314.)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，3.81(2H，s)，3.76(2H，br.s)。
步驟2 {5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈根據實施例1步驟3所述的操作，從(5-氨基吡啶-2-基)乙腈(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.66(1H，s)，8.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，4.03(2H，s)MS(EI)m/z356(M+)。
步驟3 {5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，7.12-7.34(3H，m)，5.47(1H，br.s)，3.89(2H，s)，3.78(2H，br.s)。
步驟4 {5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基)-2-吡啶基}乙腈根據實施例1步驟5所述的操作，從{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.73-7.83(2H，m)，7.12(1H，s)，4.12(2H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.40(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙胺向{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙腈(步驟4，1.0g，2.8mmol)在氨水-乙醇(30ml)的溶液中，加入Raney-Ni，氫氣氛下攪拌8小時(3.0kgf/cm2)。過濾催化劑，除去溶劑。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)、濃縮得到813mg標題化合物黑色固體。
MS(EI)m/z368(M+)。
步驟6 6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-[5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙胺(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，d，J＝2.2Hz)，8.14(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.6，8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，3.73-3.80(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.2Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z566[(M+H)]，564[(M-H)-]。
實施例2716-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(實施例270)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H，br.s)，8.20(1H，br.s)7.95(1H，m)，7.43-7.64(4H，m)，7.12(2H，br.s)，6.09(1H，br.s)，3.39(2H，br.s)，2.92(2H，br.s)，2.73(2H，br.s)，2.28(3H，br.s)，1.27(3H，br.s)。
MS(ESI)m/z566[(M+H)+]，564[(M-H)-]。
實施例2722-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 乙基(5-氨基-2-吡啶基)乙酸酯向(5-氨基-2-吡啶基)乙酸(1.46g，9.6mmol，Daisley；R.W.；Hanbali，J.R.，Synthetic Communications.，1981，11(9)，743.)在乙醇的溶液中加入濃硫酸，氫氣氛下室溫下攪拌16.5小時。混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，除去溶劑.混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取(5×20ml)。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮得到1.2g標題化合物棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，4.71(2H，q，J＝7.1Hz)，3.72(2H，s)，3.66(2H，br.s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟2 乙基{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯根據實施例1步驟3所述的操作，從乙基(5-氨基-2-吡啶基)乙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.66(1H，s)，8.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，4.03(2H，s)MS(EI)m/z356(M+)。
步驟3 乙基{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯根據實施例28步驟2所述的操作，從乙基{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(1H，d，J＝1.5Hz)，7.21(1H，m)，7.16(1H，s)，7.09(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，5.47(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.80(2H，s)，3.77(2H，br.s)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)。
步驟4 乙基{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從乙基{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，s)，4.27(1H，q，J＝7.3Hz)，4.01(2H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟5 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇根據實施例266步驟8所述的操作，從乙基{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.50Hz)，8.13(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，s)，4.15(1H，q，J＝5.6Hz)，3.20(2H，t，J＝5.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}-(4甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，d，J＝2.3Hz)，8.13(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(1H，s)，4.57(2H，t，J＝6.4Hz)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.42(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]。
實施例2732-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯鹽酸鹽根據實施例240所述的操作，從2-[5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基-(4甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例273)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.9(1H，br.s)，8.72(1H，br.s)，8.18(1H，s)，8.03-8.07(1H，m)，7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝5.1Hz)，7.39(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.2Hz)，3.17(2H，t，J＝6.2Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.35(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
實施例2742-乙基-3-(4-{2-[({[4-吡啶基磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和吡啶基-4-磺醯胺(Chern，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling；等，J.Med Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)製備標題化合物。
m.p.227.9-228.7℃1H-NMR(CDCl3)δ8.63(2H，d，J＝5.9Hz)，7.65(2H，d，J＝5.9Hz)，7.36(4H，s)，6.96(1H，s)，3.20(2H，br.s)，2.75(br.s，2H)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，2.53(2H，s)，2.40(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z479[(M+H)+]，477[(M-H)-]。
實施例2752-乙基-3-(4-{2-[({[2-吡啶基磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和吡啶基-2-磺醯胺(Chem，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling；等，J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，7.94(1H，br.s)，7.29(2H，s)，7.19(1H，br.s)，6.91(1H，s)，2.81(2H，br.s)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.78(3H，s)，2.49(m，2H)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)。
MS(ESI)m/z479[(M+H)+]，477[(M-H)-]。
實施例2762-乙基-3-(4-{2-[({[3-吡啶基磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例18步驟2所述的操作，從苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(實施例18步驟1)和吡啶基-3-磺醯胺(Chem，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling；等，J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L.；等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝1.9Hz)，8.83(1H，dd，J＝1.9，5.1Hz)，8.34(1H，dd，J＝6.5小時z)，7.50(1H，dd，J＝4.9，8.1Hz)，7.12-7.23(4H，m)，6.93(1H，s)，5.92(1H，br.s)，3.51(2H，q，J＝5.9Hz)，2.86(2H，m)，2.69(3H，m)，2.66(3H，s)，2.43(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
MS(ESI)m/z479[(M+H)+]實施例2772-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2苯基}乙基-(2-氯苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和2-氯苯基磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝3.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.3，8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.3 1(1H，s)，4.29(2H，t，J＝6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)。
m.p.202.4-202.8℃。
MS(ESI)m/z586[(M+H)+]，584[(M-H)-]
實施例2782-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇向1，1-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙基乙酸酯(52mmol)在MeOH(50ml)的溶液中，加入4N-LiOH(40ml)。於50℃，混合物攪拌2小時。除去溶劑後，混合物用水稀釋，並乙酸乙酯(4×50ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮。該粗產物用二氧化矽柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)展開得到標題化合物黃色油(3.3g，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，2.88(2H，s)，1.63(1H，br.s)，1.25(6H，s)步驟2 1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇根據實施例28步驟2所述的操作，從2-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，br.s)，2.65(2H，s)，1.39(1H，br.s)，1.20(6H，s)步驟3 1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇根據實施例266步驟5所述的操作，從1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，2.75(2H，s)，2.54(3H，s)，2.43(3H，s)，1.24(6H，s)步驟4 1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇根據實施例28步驟2所述的操作，從1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇(步驟3)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，6.33(2H，s)，3.28(1H，br.s)，2.70(2H，s)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.22(6H，s)步驟5 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇根據實施例1步驟5所述的操作，從1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.47Hz)，6.91(1H，s)，2.87(2H，s)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.31(6H，s)，1.28(2H，d，J＝7.6Hz)步驟6 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，t，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(4H，m)，6.93(1H，s)，3.10(2H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.54(3H，s)，2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，1.48(6H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
m. p.173.5-174.0℃。
MS(ESI)m/z521[(M+H)+]，519[(M-H)-]。
實施例2796-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑步驟1 (6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)甲醇根據實施例266步驟5的操作，從1-(6-氨基-3-吡啶基)甲醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.51(1H，br.s)，9.26(1H，s)，8.60(1H，s)，8.42(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，4.75(2H，s)。
步驟2(6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基甲醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從{5-[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基}甲醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z317(M+)。
步驟3 {6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從(6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}甲醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z411(M+)。
步驟4 {6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲醇；
根據實施例1步驟6所述的操作，從{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基}甲基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H，s)，8.19(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，s)，5.54(1H，t，J＝5.6Hz)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)。
步驟5 6-氯-1-[5-(氯甲基)-2-吡啶基]-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從{5-[5-氯-2-硝基4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基}甲醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.45-7.48(2H，m)，4.72(2H，s)，3.01(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 6-{6-氯-2-乙基-5-基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-基]-3-吡啶基}乙腈室溫下，向6-氯-1-[5-(氯甲基)-2-吡啶基]-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(來自步驟5，550mg，1.5mmol)在DMF(5ml)和水(1ml)的溶液中，加入KCN(470g，7.2mmol)，然後反應混合物攪拌2小時。混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯/甲苯(4/1)溶液(3×30ml)萃取。有機層用水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮。該物質用二氧化矽柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1/)洗脫得到198mg(37％)標題化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝2.6，8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.20Hz)，7.47(1H，s)，3.94(2H，s)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，C1-40(3H，t，J＝7.5Hz)步驟72-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙胺根據實施例270步驟5所述的操作，從{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙腈(步驟6)製備標題化合物。
MS(EI)m/z368(M+)。
步驟8 6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基)-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，s)，8.12(1H，s)，7.817(1H，d，J＝6.0Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，s)，7.24-7.37(3H，m)，7.21(1H，s)，6.771，br.s)，3.60(2H，dt，J＝6.2Hz)，2.94-3.01(4H，m)，2.37(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
MS(ESI)m/z566[(M+H)+]，564[(M-H)-]。
實施例2802-{4-(5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇根據實施例266步驟5的操作，從1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.70(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.25(3H，m)，2.83(2H，s)，1.28(6H，s)。
MS(EI)m/z388(M+)。
步驟2 1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，6.33(2H，s)，3.28(1H，br.s)，2.70(2H，s)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.22(6H，s)。
MS(EI)388(M+)。
步驟3 1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-2-甲基-2-丙醇根據實施例1步驟5所述的操作，從1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，2.90(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)1.32(6H，s)。
MS(EI)m/z396(M+)。
步驟4 2-{4-5-氯-2-乙基(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.27(5H，m)，3.16(2H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.47(6H，s)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
m.p.174.6-175.3℃。
MS(ESI)m/z594[(M+H)+]，592[(M-H)-]。
實施例2812-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.71(3H，s)，2.68(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.7Hz)。
m.p.168.3-169.0℃。
MS(ESI)m/z587[(M+H)+]，585[(M-H)-]。
實施例2822-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.71(3H，s)，2.68(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.7Hz)。
m.p.192.0-192.7℃。
MS(ESI)m/z604[(M+H)+]，602[(M-H)-]。
實施例2832-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}丙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-氨基苯基)-丙醇向2-(4-氨基-苯基)-丙酸乙基酯(5.0g，25.9mmol，Takahashi，1.等，Heterocycles 1996，43，2343-2346.)在四氫呋喃(200ml)混合液中，緩慢地加入氫化鋰鋁(1.96g，51.8mmol)，混合物室溫下攪拌14小時。反應混合物冰冷浴下用25％氨水淬滅(50ml)。過濾所得沉澱，濾液減壓濃縮得到3.88g(99％)標題化合物淡褐色漿.
1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，3.70-3.57(4H，m)，2.90-2.78(1H，m)，1.34-1.30(1H，m)，1.22(3H，d，J＝7.1Hz)。
MS(EI)m/z151(M+)。
步驟2 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇根據實施例266步驟5的操作，從2-(4-氨基苯基)1-丙醇(步驟1)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.26(3H，m)，3.77(2H，m)，3.03(1H，m)，1.41(1H，t，J＝5.7Hz)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)步驟3 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇根據實施例28步驟2所述的操作，從2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇(步驟2)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.21-7.26(3H，m)，7.07(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，5.41(1H，br.s)，3.68-3.69(2H，br.s)，2.93(1H，m)，1.38(1H，br.s)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz)步驟4 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1-丙醇根據實施例1步驟5所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-丙醇(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.49(2H，d，J＝2.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，3.83(2H，m)，3.11(1H，m)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)1.57(1H，m)，1.33-1.40(6H，m)。
步驟5 2-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-丙醇(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.904(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，7.24(1H，s)，7.20(1H，s)，4.19-4.30(2H，m)，3.20(1H，m)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.43(3H，s)，1.53(3H，t，J＝7.56Hz)，1.34(3H，t，J＝6.9Hz)。
m.p.179.9-180.5℃。
MS(ESI)m/z581[(M+H)+]，579[(M-H)-]。
實施例2842-(4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 1-(4-{[4-羥基-2-甲基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮根據實施例266步驟5的操作，從1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83(1H，s)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.40(4H，m)，2.82(2H，s)，2.58(3H，s)，1.28(6H，s)步驟2 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從1-(4-{[4-羥基-2-甲基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步驟1)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.46(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，5.62(2H，br.s)，3.60(1H，br.s)，2.73(2H，s)，2.54(3H，s)，1.39(1H，br.s)，1.24(6H，s)步驟3 1-{2-乙基-1-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮根據實施例1步驟5所述的操作，從1-(3-氨基-4-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，2.96(2H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.63(1H，br.s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32(6H，s)步驟4 2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-{2-乙基-1-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，s)，7.88-7.95(3H，m)，7.09-7.35(7H，m)，3.14(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，2.40(3H，s)，1.45(6H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
m.p.103.4-104.2℃。
MS(ESI)m/z534[(M+H)+]，532[(M-H)-]。
實施例2852-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺醯基氨基甲酸酯單-鹽酸鹽根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，8.15(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.25(4H，m，)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)。
m.p.205.8℃。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
實施例2862-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺醯基氨基甲酸酯單-鹽酸單-鹽酸鹽根據實施例240的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例285)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，s)，8.49(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝6.8Hz)，7.53(2H，br.s)，7.41(3H，br.s)，4.38(2H，t，J＝5.9Hz)，3.21(2H，br.s)，3.07(2H，t，J＝5.9Hz)，2.47(3H，s)，1.51(3H，br.s)。
m.p.200.2℃。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
實施例2872-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 苄基乙基2-(6-硝基-3-吡啶基)丙二酸酯向5-溴-2-硝基吡啶(8.66g，42.7mmol)和苄基乙基丙二酸酯(9.50g，42.7mmol)在四氫呋喃(160ml)和二甲基甲醯胺(40ml)的混合物中，加入碳酸鉀(5.90g，42.7mmol)。回流溫度下攪拌20小時。混合物用水(1升)稀釋，並用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮得到5.26g標題化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.29-7.38(5H，m)，5.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.84(1H，s)，4.22(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟2 乙基(6-硝基-3-吡啶基)乙酸酯向苄基乙基2-(6-硝基-3-吡啶基)丙二酸酯(5.26g，15.3mmol，)在乙醇的溶液中，加入碳載鈀(530mg)。氫氣氛下室溫下攪拌6小時。催化劑經celite墊過濾，濾液濃縮得到標題化合物褐黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，4.42(2H，br.s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，3.46(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)。
步驟3 2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇向乙基(6-硝基-3-吡啶基)乙酸酯(468mg，2.60mmol)在四氫呋喃的溶液中，加入LiAlH4，室溫下攪拌2小時。反應用飽和的25％NH3水溶液淬滅，除去沉澱物。濾液濃縮得到標題化合物黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6Hz)，6.37(1H，d，J＝2.6，8.1Hz)，5.63(2H，br.s)，3.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.51(2H，t，J＝7.3Hz)。
MS(EI)m/z138(M+)。
步驟4 (6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，s)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.36(1Hs)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.5Hz)MS(EI)m/z361(M+)。
步驟5 (6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從(6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z331(M+)。
步驟6 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基丙酸酯向(6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}乙醇(787mg，2.37mmol，來自步驟5)加入丙酸和丙酸酐，並於120℃，攪拌15小時。混合物用NaOH淬滅，並二氯甲烷(3×30ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)濃縮得到5.26g標題化合物橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝1.9Hz)，8.12(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.45(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，3.10(2H，t，J＝6.5Hz)，2.99(2H，q，J＝7.6Hz)，2.29-2.44(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙醇根據實施例266步驟8所述的操作，從2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基丙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.3Hz)，8.11(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，4.01(1H，t，J＝6.2Hz)，3.72-3.77(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟6 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝1.9Hz)，8.08(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz)，7.29-7.42(4H，m)，7.20(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝6.2Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
實施例2882-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單-鹽酸步驟1根據實施例240所述的操作，從2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例287)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，br.s)，8.49(1H，br.s)，8.12(1H，br.s)，7.82(2H，br.s)，7.65(1H，br.s)，7.25-7.28(2H，m)，4.40(2H，br.s)，3.35(1H，s)，3.12(2H，br.s)，2.41(3H，s)，2.43(3H，s)，1.53(3H，br.s)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]。
實施例2892-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-5-異喹啉基磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-異喹啉基磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.39(1H，s)，8.70(2H，t，J＝6.3Hz)，8.43(1H，d，J＝6.2Hz)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，s，)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16-7.33(5H，m)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.346(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z603[(M+H)+]，601[(M-H)-]。
實施例2902-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-5-喹啉基磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1-苯並咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯和5-喹啉基磺醯胺製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20-8.25(2H，m)，8.13(1H，s)，8.12(1H，s，)，7.81-7.91(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.12-7.16(3H，m)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，2.98(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]實施例2912-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-(二甲基氨基)-1-萘基磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.2，7.5Hz)，8.12(1H，s)，87.58(2H，t，J＝8.3Hz)，7.12-7.24(6H，m)，4.30(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
m.p.203.4℃；MS(ESI)m/z645[(M+H)+]，643[(M-H)。
實施例2922-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.55(1H，d，J＝1.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
m.p.204.3℃；MS(ESI)m/z556[(M+H)+]，554[(M-H)-]。
實施例2932-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯單鹽酸鹽根據實施例240所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例292)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z556[(M+H)+]，554[(M-H)-]實施例2942-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例243步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.63(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.64(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)m.p.221.2℃。
MS(ESI)m/z570[(M+H)+]，568[(M-H)-]。
實施例2952-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯二鹽酸鹽根據實施例240所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例294)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z570[(M+H)+]，568[(M-H)-]。
實施例2962-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇根據實施例236步驟1所述的操作，從4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(1H，br.s)，7.77(3H，s)，7.35(2H，d，J＝7.7Hz)，7.25(2H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，s)，6.53(1H，s)，4.75(2H，t，J＝4.8Hz)，3.71(2H，q，J＝6.8Hz)，2.81(1H，t，J＝6.6Hz)，258(3H，s)，2.42(3H，s)步驟2 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.14(1H，br.s)，7.69-7.78(3H，m)，7.21-7.43(6H，m)，7.02(1H，s)，6.52(1H，s)，4.18(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.58(2H，s)，2.41(3H，s)，2.32(3H，s)。
MS(ESI)m/z531(MH+)，529([M-H]-)。
實施例2972-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基-]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯鈉鹽步驟1 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇根據實施例2所述的操作，從2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基-]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例296)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.60(1H，s)，3.87(2H，dt，J＝6.2，6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)，1.40(1H，t，J＝6.2Hz)。
MS(ESI)m/z531(MH+)，529([M-H]-)。
實施例298N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4.5-b]吡啶根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇(實施例297，步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ13.15(1H，s)，7.77(2H，br.s)，7.43(2H，br.s)，7.20(2H，br.s)，7.04(1H，s)，6.54(1H，br.s)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.15(2H，tm J＝6.8Hz)，2.60(3H，s)，2.30(3H，s)。
步驟2 3-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶根據實施例1步驟5所述的操作，從3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(1H，br.s)，9.85(1H，br.s)，7.76(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，6.53(1H，s)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.58(3H，s)，2.42(3H，s)，MS(EI)m/z358(M+)。
步驟3 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙胺根據實施例1步驟6所述的操作，從3-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.83(1H，br.s)，7.68(2H，br.s)，7.23-7.43(5H，m)，7.04(1H，s)，5.75(1H，s)，2.68-2.90(4H，m)，2.59(3H，s)，2.42(3H，s)，MS(EI)m/z332(M+)。
步驟4 N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙胺(步驟3)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，br.s)，7.20-7.35(6H，m)，7.08(1H，s)，6.20(1H，br.s)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.68(2H，s)，2.50(3H，s)，2.34(3H，s)。
MS(ESI)m/z530(MH+)，528([M-H]-)。
實施例2992-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 4-氯-2-甲基-5-硝基苄腈於0℃，向4-氯-2-甲基-5-硝基苄腈(10g，66mmol)於濃硫酸的溶液中，分成小份加入硝酸鉀(7.0g，69.3mmol)，然後反應混合物室溫下攪拌過夜。然後倒入冰中，並用乙酸乙酯萃取。合併的提取物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥、濃縮。所得沉澱物經過濾收集，經醚洗滌，並減壓乾燥得到5.5g(42％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.57(1H，s)，2.64(3H，s)。
步驟2 4-{[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基苄腈根據實施例1步驟3所述的操作，從3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，br.s)，8.51(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，3.94(2H，dd，J＝11.7，6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.42(3H，s)步驟3 5-氨基-4-{[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基}-2-甲基苄腈根據實施例1步驟4所述的操作，從2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(1h，d，J＝8.4Hz)，6.94-7.00(4H，m)，5.59(1H，br.s)，3.84-3.90(2H，m)，3.50(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.37(3H，s)。
步驟5 2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z361(M+)步驟6 2-乙基-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-6-甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)步驟7 2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-乙基-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-6-甲基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，2.57(3H，s)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)實施例300N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基](4-甲基苯磺醯胺)步驟1 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96-6.98(1H，m)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.58(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟8所述的操作，從6-溴-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(步驟7)製備標題化合物。
MS(EI)m/z412(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟9所述的操作，從2-[4-(6-溴-2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基疊氮化物(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.60(2H，br.s)，3.32-3.00(5H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz)。
步驟4 N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基-(4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從[4-(2-異丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基胺(步驟9)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.32(4H，m)，6.95(1H，m)，3.56-3.63(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，2.54(3H，s)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)實施例3012-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶二-鹽酸鹽步驟1 2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-3H-咪唑並[45-b]吡啶向N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(300mg，0.66mmol)在THF(6ml)混合液中，加入BrCN(175mg，1.65mmol)於水(2ml)中的溶液。所得混合物室溫下攪拌16小時。混合物用二氯甲烷稀釋和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥和過濾。真空濃縮後，殘餘物用製備TLC純化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到224mg(71％)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82(1H，s)，8.54(2H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.40(6H，m)，7.06(1H，s)，6.91(1H，t，J＝5.5Hz)，3.29-3.24(2H，m)，2.80-2.76(2H，m)，2.48(3H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s)。
MS(ESI)m/z479([M+H]+)，477([M-H]-)。
步驟2 2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶二-鹽酸鹽根據實施例240所述的操作，從2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶製備標題化合物。
MS(ESI)m/z479([M+H]+)，477([M-H]-)。
實施例3025，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(甲基硫)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶室溫下，將N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(110mg，0.24mmol)，二-2-吡啶基硫代碳酸鹽(68mg，0.29mmol)，和THF(5ml)的混合物攪拌三天。混合物用二氯甲烷稀釋，並用0.1M鹽酸和鹽水洗滌。有機部分用硫酸鎂乾燥，過濾。除去溶劑得到N-[({2-[4-[(5，7-二甲基-2-硫-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基}-4-甲基苯磺醯胺[MS(ESI)m/z496([M+H]+)，494([M-H]-)。將該物質溶於THF(2ml)，然後室溫下向混合物中加入1M NaOMe在MeOH(0.49ml)和MeI(45，微升，0.73mmol)中的溶液。1小時後，混合物真空蒸發，殘餘物用製備TLC的純化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到31mg(25％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.16(4H，m)，6.88(1H，s)，6.02(1H，t，J＝5.6Hz)，3.51-3.45(2H，m)，2.83(2h，t，J＝6.2Hz)，2.67(3H，s)，2.62(3H，s)，2.42(3H，s)，2.417(3H，s。
MS(ESI)m/z510([M+H]+)，508([M-H]-)實施例3035，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶室溫下，將N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(300mg，0.66mmol)，甲基異硫氰酸酯(56微升，0.86mmol)，和THF(6ml)的混合物攪拌三天。除去溶劑得到N-{[(2-{4-[(4，6-二甲基-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺[MS(ES m/z527([M+H]+)，525([M-H]-)]。該物質溶於MeCN(4ml)，於0℃用MeI(54微升)處理20小時。減壓濃縮後，殘餘物用製備TLC純化(乙酸乙酯/EtOH＝20/1)得到170mg(52％)標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(4H，d，J＝7.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，s)，3.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.0Hz)，2.41(3H，s)，2.26(3H，s)，2.24(3H，s)。
MS(ESI)m/z493([M+H]+)，491([M-H]-)。
實施例3045，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶單-鹽酸鹽根據實施例240所述的操作，從5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶鹽酸鹽製備標題化合物。
MS(ESI)m/z493([M+H]+)，491([M-H]-)實施例305N-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基]乙醯胺室溫下，將2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(73mg)用吡啶(1ml)和Ac2O(0.2ml)處理3小時。真空蒸發後，殘餘物用製備TLC純化(己烷/丙酮＝1/1)得到4mg(5％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.22(7H，m)，7.04(1H，s)，6.30(1H，br.s)，3.51-3.48(2H，m)，2.87-2.83(2H，m)，266(3H，s)，2.53(3H，s)，2.42(3H，s)，2.26(3H，s)MS(ESI)m/z521([M+H]+)，519([M-H]-)實施例3065，7-二甲基-2-(二甲基氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶室溫下，向2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶(70mg)在THF(1ml)混合液中，加入NaH(21mg，0.88mmol)。10分鐘後，向混合物加入MeI(27微升)，室溫下攪拌二天。混合物倒入冰水，並用二氯甲烷萃取。有機部分用硫酸鎂乾燥，然後過濾。經蒸發除去溶劑後，殘餘物用製備TLC純化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到27mg(36％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，6.04(1H，t，J＝5，7Hz)，3.50-3.44(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71(6H，s)，2.55(3H，s)，2.41(3H，s)，2.34(3H，s)。
MS(ESI)m/z507([M+H]+)，505([M-H]-)。
實施例3072-[4-(2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，s)，4.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，2.55(3H，s)，2.43(6H，s)。
MS(ESI)m/z485([M+H]+)，483([M-H]-)。
步驟2 2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺胺醯基氨基甲酸酯根據實施例1步驟4所述的操作，從2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.39(3H，s)，2.37(3H，s)，2.22(3H，s)。
MS(ESI)m/z455([M+H]+)，453([M-H]-)。
步驟3 2-[4-(2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例127所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.35(6H，m)，6.78(1H，s)，6.61(1H，br.s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，d，J＝6.6Hz)，2.373(3H，s)，2.365(3H，s)，2.32(3H，s)；MS(ESI)m/z480([M+H]+)，478([M-H]-)。
實施例3082-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例129所述的操作，從2-[4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯製備標題化合物。
1H-NMR(DMDO-d6)δ7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43-7.33(7H，m)，6.77(1H，s)，6.43(1H，br.s)，4.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)，2.31(3H，s)。
MS(ESI)m/z494([M+H]+)，492([M-H]-)。
實施例309
2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基硫)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例128所述的操作，從2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.22(6H，m)，6.88(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.62(3H，s)，2.48(3H，s)，2.41(3H，s)；MS(ESI)m/z511([M+H]+)，509([M-H]-)實施例3102-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基磺醯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯室溫下，向2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基硫)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(100mg，0.20mmol)在AcOH(1ml)的攪液中，加入高錳酸鉀(62mg，0.39mmol)在水(2ml)中的溶液。1小時後，混合物倒入飽和的碳酸氫鈉冰水溶液中，並用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，和過濾。真空濃縮後，殘餘物用製備TLC純化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到70mg(66％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34-7.26(4H，m)，7.08(1H，s)，4.35(2H，t，J＝6.7Hz)，3.45(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.68(3H，s)，2.55(3H，s)，2.42(3H，s)；MS(ESI)m/z543([M+H]+)，541([M-H]-)實施例3115-乙醯基-2-(甲基氨基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例129所述的操作，從N-{[(2-{4-[(4-乙醯基-2-氨基苯基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.75-7.66(3H，m)，7.38-7.26(6H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，br.s)，3.55(2H，dd，J＝12.5和6.6Hz)，3.08(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.61(3H，s)，2.38(3H，s)MS(ESI)m/z506([M+H]+)，504([M-H]-)實施例3122-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例138所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，dd，J＝2.2和0.7Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.5和1.7Hz)，8.23(1H，s)，8.01-7.97(1H，m)，7.45(2H，dd，J＝6.5和2.2Hz)，7.37-7.24(7H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)；MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)步驟2 2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.73(1H，dd，J＝4.9和1.8Hz)，8.40-8.36(1H，m)，8.23(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.2和0.7Hz)，7.84-7.80(2H，m)，7.49-7.43(2H，m)，7.31-7.17(6H，m)，4.44(2H，t，J＝6.2Hz)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.41(3H，s)；MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)實施例3132-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例138所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(2H，dd，J＝4.6和1.7Hz)，8.25(1H，s)，7.49-7.44(4H，m)，7.37(1H，s)，7.27-7.23(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)；MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)步驟2 2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(2H，dd，J＝4.8和1.5Hz)，8.27(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.18(9H，m)，4.39(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，2.40(3H，s)；MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)實施例3142-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例138所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.47(1H，s)，7.33-7.10(8H，m)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.20(3H，s)；MS(ESI)m/z431([M+H]+)步驟2 2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，s)，7.35-7.09(8H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，4.27(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)，2.11(3H，s)；MS(ESI)m/z628([M+H]+)，489([M+CH3CO2]-)實施例3152-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例138所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.75(1H，d，J＝3.1Hz)，7.47-7.45(3H，m)，7.36-7.27(3H，m)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z424([M+H]+)，482([M+CH3CO2]-)
步驟2 2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝3.1Hz)，7.46(1H，d，J＝3.1Hz)，7.38-7.26(7H，m)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.42(3H，s)MS(ESI)m/z621([M+H]+)，619([M-H]-)實施例3162-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例138所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝4/1)δ8.09(1H，s)，7.65(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，s)，6.91(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z407([M+H]+)，405([M-H]-)步驟2 2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇製備標題化合物。
MS(ESI)m/z604([M+H]+)，602([M-H]-)實施例3172-[4-(5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 4-(2-羥乙基)苯基硼酸於-78℃，用30分鐘，向4-溴苯乙基醇(5.00g，24.9mmol)於THF(80ml)的攪拌液中，加入1.5M正-丁基鋰的己烷(39.8ml，59.7mmol)溶液。1小時後，於-78℃向混合物中緩慢加入B(OiPr)3(8.61ml，37.3mmol)於THF(20ml)中的溶液。所得混合物加熱至室溫，用2M鹽酸(100ml)處理1小時。該反應物用二氯甲烷萃取，然後用硫酸鎂乾燥，然後過濾。真空蒸發後，殘餘物用矽膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/MeOH＝20/1洗脫得到2.61g(63％)標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.64-7.48(2H，m)，7.19-7.13(2H，m)，3.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.2Hz)MS(ESI)m/z165([M-H]-)步驟2 4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基硼酸室溫下，用pTsNCO(1.01ml，6.63mmol)和吡啶(90ml)處理4-(2-羥乙基)苯基硼酸(1.00g，6.02mmol)2小時。混合物倒入2M的冰鹽酸中，用並乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾。除去溶劑後，殘餘物用矽膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/MeOH＝20/1洗脫得到2.20g(quant.)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d3)δ11.95(1H，br.s)，7.97(1H，s)，7.75-7.67(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝7.7Hz)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，2.40(3H，s)MS(ESI)m/z381([M+NH4]+)，362([M-H]-)步驟3 2-[4-(5，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基硼酸(100mg，0.28mmol)，5，6-二甲基苯並咪唑(40mg，0.28mmol)，Cu(OAc)2(60mg，0.33mmol)，三乙基胺(115微升，0.83mmol)，MS4A(100mg)，和二氯甲烷(4ml)的混合物室溫下攪拌1周。經celite床過濾，濾液用二氯甲烷稀釋，水洗滌。有機部分用硫酸鎂乾燥，過濾。減壓濃縮後，殘餘物用製備TLC純化(二氯甲烷/MeOH＝10/1)得到28mg(22％)標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，s)，7.57(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝6.1Hz)，2.94(2H，t，J＝6.1Hz)，2.42(3H，s)，2.39(3H，s)，2.26(3H，s)MS(ESI)m/z464([M+H]+)，462([M-H]-)實施例3186-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟7所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-腈(實施例111，步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟3)製備標題化合物。
mp 219-224℃IR(KBr)v3388，2229，1708，1618，1514，1466，1344，1161，1089cm-1MS(ESI)m/z 522(M+H)+，520(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.49(6H，m)，7.32(1H，s)，6.53(1H，br.s)，3.26-3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例319
6-氯-5-(二甲基氨基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺於0℃，向38％甲醛(0.5ml，5.6mmol)和3M硫酸水溶液(0.4ml，0.12mmol)的混合物中，加入6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基胺(實施例110，步驟6，100mg，0.3mmol)和NaBH4(153mg，4mmol)於THF(5ml)的混合物。混合物室溫下攪拌5小時。反應混合物傾倒於水中，並用乙酸乙酯萃取(100ml)。有機層用鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶2)得到48mg(46％)標題化合物白色固體。
MS(E1)m/z361(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2 Hz)，7.12(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(2H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 6-氯-5-(二甲基氨基)-2-乙基-1-(4-{21-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步驟3)製備標題化合物。
m.p.108-114℃MS(ESI)m/z540(MH+)，538([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.25-7.39(6H，m)，7.11(1H，s)，6.73(1H，br.s)，3.58(2H，q，J＝6.9Hz)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71-2.82(8H，m)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3206-氯-2-乙基-5-(甲基氨基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲醯胺於0℃，氮氣氛下，乙酸酐(0.14ml)的THF(5ml)溶液中加入甲酸(0.06ml，1.65 mmol)。於60℃將混合物攪拌2小時。然後混合物再冷卻至0℃並加入6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基胺(實施例110，步驟6，100mg，0.3mmol)的THF(2ml)溶液。混合物室溫下攪拌2小時。減壓除去揮發成分，殘餘物溶於乙酸乙酯(100ml)。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(50ml)鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物的用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶10)得到68mg(67％)標題化合物淡黃色固體。
MS(EI)m/z361(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.53-8.76(1H，br.s)，7.66(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.18(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20(2H，t，J＝6.9Hz)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，1.32-1.39(3H，m)。
步驟2 N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基胺氮氣氛下室溫下，(6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲醯胺(步驟1，112mg，0.3mmol)的THF(15ml)溶液加入Me2S BH3(0.07ml，0.77mmol)。混合物回流1小時。
然後混合物冷卻至室溫，加入甲醇(3ml)和2N鹽酸水溶液(12ml)。於70℃攪拌混合物30分鐘。除去減壓揮發成分，和殘餘物溶於乙酸乙酯(100ml)。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)，鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶4)得到93mg(87％)標題化合物白色固體。
MS(EI)m/z347(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.04(1H，s)，7.03(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.9Hz)，3.18(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.03(2H，m)，4.19(1H，br.s)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟4 N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基胺根據實施例37步驟7所述的操作，從N-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，7.03(1H，s)，3.64(2H，br.s)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，2.94-2.99(5H，m)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5 6-氯-2-乙基-5-(甲基氨基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-N-甲基胺(步驟4)製備標題化合物。
m.p.95-100℃MS(ESI)m/z526(MH+)，524([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.36(7H，m)，7.03(1H，s)，3.57(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89-2.94(5H，m)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例3214-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 3-氯-2-硝基苯甲醯胺於80℃，將3-氯-2-硝基-苯甲酸(1g，4.9mmol)和亞硫醯(二)氯(9ml)的混合物攪拌1小時。減壓除去亞硫醯(二)氯，殘餘物溶於二氯甲烷(15ml)。混合物冷卻至0℃滴加30％NH3的氨水(2ml)。於0℃混合物攪拌25分鐘。反應混合物傾倒於水中，並用乙酸乙酯萃取(300ml)。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)，和鹽水(100ml)洗滌。有機相干燥(硫酸鈉)、減壓濃縮得到1.2g(quant.)標題化合物淺橙黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68-7.92(3H，m)。
步驟2 3-氯-2-硝基苄腈室溫下，向3-氯-2-硝基苯甲醯胺(步驟1，1.2g，4.9mmol)的DMF(8ml)溶液滴加亞硫醯(二)氯(2ml，24.8mmol)的DMF(3ml)溶液。於120℃，混合物攪拌2.5小時。混合物倒入冰水中，並用乙酸乙酯萃取(200ml)。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)，鹽水(100ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鎂)，濃縮。殘餘物用閃蒸色譜純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(3∶1/1∶2)得到1g(quant.)標題化合物淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61-7.68(1H，m)，7.74-7.78(2H，m)。
步驟3 2-[4-(3-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從3-氯-2-硝基苄腈(步驟2)和4-氨基苯基乙基醇製備標題化合物。
MS(EI)m/z283(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.37(1H，br.s)，7.15-7.41(7H，m)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟4 2-氨基-3-[4-(2-羥乙基)苯胺基]苄腈根據實施例40步驟2所述的操作，從2-[4-(3-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z253(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.28(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，6.69-6.75(3H，m)，5.13(1H，br.s)，4.54(2H，br.s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟5 2-[4-(4-氰基-2-乙基-1-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-氨基-3-[4-(2-羥乙基)苯胺基]苄腈(步驟4)製備標題化合物。
TLC，Rf＝0.6，己烷∶乙酸乙酯(1∶1)。
步驟6 2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-4-腈根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(4-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
MS(EI)m/z291(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝6.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.32(4H，m)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 1-[4-(2-氯乙基)苯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-腈根據實施例1步驟7所述的操作，從2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-4-腈(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，dd，J＝1.2Hz，7.4Hz)，7.51-7.60(4H，m)，7.30-7.42(2H，m)，3.97(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-腈根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-腈(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H，dd，J＝1.2Hz，7.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19-7.32(4H，m)，3.63(2H，t，J＝6.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟9 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-腈根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-腈(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，dd，J＝1.3Hz，7.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.32(4H，m)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.81-2.93(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟10 4-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-腈(步驟9)製備標題化合物。
m.p.95-103℃IR(KBr)v2225，1676，1516，1433，1340，1161，1091，794，663cm-1。
MS(ESI)m/z488(MH+)，486([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.32(6H，m)，6.72(1H，br.s)，3.57(2H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3222-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-4-甲醯胺步驟1 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-4-甲醯胺於0℃，向2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步驟4，820mg，3.3mmol)在甲苯(30ml)的攪拌懸浮液中，滴加丙醯氯(630mg，6.8mmol)。反應混合物回流1.5小時。冷卻後，混合物傾倒於水中(50ml)並用乙酸乙酯萃取(100ml)。有機層用2N氫氧化鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑，殘餘物用THF(20ml)和甲醇(20ml)溶解。混合物加入4N LiOH水溶液(10ml)，室溫下攪拌14小時。混合物蒸發。殘餘物溶於乙酸乙酯(100ml)，用水(50ml)洗滌。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶2/1∶5/0∶1)得到260mg(26％)標題化合物白色固體。
MS(EI)m/z309(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.13(1H，dd，J＝2.0Hz，7.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.31(4H，m)，5.99(1H，br.s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 1-[4-{2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1-苯並咪唑-4-甲醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.81-7.91(1H，m)，7.79(1H，br.s)，7.49-7.60(4H，m)，7.24-7.33(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.8Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟3 1-4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-甲醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.79(1H，br.s)，7.51-7.59(4H，m)，7.22-7.33(2H，m)，3.68(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-4-甲醯胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(1H，br.s)，7.89(1H，d，J＝6.5Hz)，7.81(1H，br.s)，7.48-7.49(4H，m)，7.26-7.30(2H，m)，2.77-2.89(6H，m)，1.28(3H，t，J＝6.4Hz)。
步驟5 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-4-甲醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟4)製備標題化合物。
m.p.208-214℃IR(KBr)v3336，1664，1589，1508，1406，1342，1168，976cm-1。
MS(ESI)m/z506(MH+)，504([M-H]-)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.89(1H，dd，J＝1.3Hz，7.2Hz)，7.75-7.79(3H，m)，7.22-7.49(8H，m)，6.54(1H，br.s)，2.75-2.83(4H，m)，2.35(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例3236-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑步驟1 1，5-二氯-2-(甲基亞磺醯基)-4-硝基苯在冰水浴下，向(2，4-二氯-苯基)-甲基碸(Ono Mitsunori，NakamuraYoshisada，Sato Shingo，Itoh Isamu，Chem.Lett，1988，395-398.；3.33g，16mmol)和硫酸(濃，14ml)混合物，滴加硫酸(4ml)和硝酸(發煙，2ml)的混合物。於55℃，混合物攪拌1小時。混合物倒入冰水中，用6N氫氧化鈉水溶液中和，然後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌和乾燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑，殘餘物用閃蒸色譜純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1/1∶1)得到3g(74％)標題化合物白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H，s)，7.65(1H，s)，2.89(3H，s)。
步驟2 1，5-二氯-2-(甲基磺醯基)-4-硝基苯向1，5-二氯-2-(甲基亞磺醯基)-4-硝基苯(1.0g，3.9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入3-氯過氧苯甲酸(1.7g，9.8mmol)。混合物氮氣氛下室溫下攪拌3小時。混合物加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)並用二氯甲烷(50ml)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(硫酸鈉)濃縮。殘餘物用閃蒸色譜純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1)得到1g(100％)標題化合物白色固體。
MS(EI)m/z269(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，s)，7.81(1H，s)，3.30(3H，s)。
步驟3 2-{4-[5-氯-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從1，5-二氯-2-(甲基磺醯基)-4-硝基苯和4-氨基苯基乙基醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z370(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.99(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.94(2H，t，J＝6.2Hz)，3.25(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.2Hz)。
步驟4 2-{4-[2-氨基-5-氯-4-(甲基磺醯基)苯胺基]苯基}乙醇根據實施例40步驟2所述的操作，從2-{4-[5-氯-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯胺基]苯基]乙醇(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z340(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，5.71(1H，br.s)，3.88(2H，t，J＝6.4Hz)，3.67(2H，br.s)，3.22(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟5 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[2-氨基-5-氯-4-(甲基磺醯基)苯胺基]苯基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
TLC，Rf＝0.7，己烷∶乙酸乙酯(1∶2)。
步驟6 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
MS(EI)m/z378(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，3.97-4.04(2H，m)，3.29(3H，s)，3.03(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基碸根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.29(3H，s)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基碸根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基碸(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，s)，3.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.29(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟9 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基甲基碸(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，3.29(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟10 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙胺(步驟9)製備標題化合物。
m.p.105-118℃
IR(KBr)v2879，1676，1518，1458，1309，1142，1089，993cm-1。
MS(ESI)m/z575(MH+)，573([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.33(4H，m)，7.21(1H，s)，6.69(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，3.29(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(3H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3246-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑鈉鹽根據實施例2所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑(實施例323)製備標題化合物m.p.175-183℃IR(KBr)v3375，1604，1516，1458，1139，1083，993cm-1。
實施例3252-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(實施例323，步驟6)製備標題化合物。
m.p.105-110℃IR(KBr)v1751，1517，1458，1309，1163，1141，1089cm-1。
MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.91-7.94(2H，m)，7.21-7.43(7H，m)，4.40(2H，br.s)，3.31(3H，s)，3.05(2H，br.s)，2.78-2.81(2H，m)，2.44(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3265-(氨基磺醯基)-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑步驟1 2.4-二氯-5-硝基苯磺醯氯冰水浴下，2，4-二氯硝基苯(10g，52mmol)滴加ClSO3H(8ml，120mmol)。於130℃混合物攪拌26小時。混合物冷卻至室溫，並倒入冰水中。所得沉澱物經過濾收集，並減壓乾燥得到9g(60％)標題化合物褐色固體。
MS(EI)m/z290(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.90(1H，s)。
步驟2 N-(叔-丁基)-2，4-二氯-5-硝基苯磺醯胺根據實施例87步驟1的操作，從2，4-二氯-5-硝基苯磺醯氯和叔-丁基胺(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，s)，7.74(1H，s)，5.01(1H，br.s)，1.27(9H，s)。
步驟3 N-(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-5-硝基苯磺醯胺根據實施例162步驟1所述的操作，從N-(叔-丁基)-2，4-二氯-5-硝基苯磺醯胺和4-氨基苯基乙基醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.72(1H，br.s)，8.95(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，4.79(1H，br.s)，3.90-3.96(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，1.26(9H，s)。
步驟4 5-氨基-N(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羥基乙基)苯胺基]苯磺醯胺根據實施例40步驟2所述的操作，從N-(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羥乙基)苯胺基]-5-硝基苯磺醯胺(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z397(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(1H，br.s)，4.89(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，1.23(9H，s)。
步驟5 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從5-氨基-N-(叔-丁基)-2-氯-4-[4-(2-羥基乙基)苯胺基]苯磺醯胺(步驟4)製備標題化合物。
TLC，Rf＝0.8，己烷∶乙酸乙酯(1∶2)。
步驟6 N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.98(1H，br.s)，4.00(2H，br.s)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s)。
步驟7 N-(叔-丁基)-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.96(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(9H，s)。
步驟8 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從N-(叔-丁基)-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，4.96(1H，br.s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(9H，s)。
步驟9 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H苯並咪唑-5-磺醯胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s)，5.03(1H，br.s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(9H，s)。
步驟10 5-[(叔-丁基氨基)磺醯基]-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(步驟9)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，6.61(1H，br.s)，5.21(1H，br.s)，3.54-3.60(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s)。
步驟11 5-(氨基磺醯基)-6-氯-2-乙基-1-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑根據實施例88步驟1所述的操作，從5-[(叔-丁基氨基)磺醯基]-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑(步驟9)製備標題化合物。
m.p.163-170℃IR(KBr)v1676，1517，1400，1340，1159，1089，995cm-1。
MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(2H，br.s)，7.37-7.48(6H，m)，7.20(1H，s)，6.54(1H，br.s)，3.27(2H，br.s)，2.71-2.81(4H，m)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3272-{4-[5-(氨基磺醯基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-[(叔-丁基氨基)磺醯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從N-(叔-丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-磺醯胺(實施例326，步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.39(4H，m)，7.20(2H，d，J＝～8.2Hz)，7.16(1H，s)，5.07(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.2Hz)，3.03(2H，t，J＝6.2Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s)。
步驟2 2-{4-[5-(氨基磺醯基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例88步驟1所述的操作，從2-(4-{5-[(叔-丁基氨基)磺醯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟1)製備標題化合物。
m.p.110-115℃IR(KBr)v1676，1517，1400，1340，1159，1089，995cm-1MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，br.s)，7.47(4H，s)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.29(2H，t，L＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.35(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3282-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基]磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-腈(實施例111，步驟4)製備標題化合物。
m.p.85-98℃IR(KBr)v1747，1618，1517，1465，1348，1290，1163，1089cm-1MS(ESI)m/z523(MH+)，521([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例329N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺步驟1 4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯於0℃，向4-羥基-2，6-二甲基-3-硝基-苄腈(v.Auwers；Saurwein；Fortsch.Ch.Phys.；18；Heft 2，S.23；2.6g，13.4mmol)的二氯甲烷(150ml)的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(3.4ml，20mmol)和吡啶(1.5ml，20mmol)。混合物室溫下攪拌1.5小時。反應混合物傾倒於水中，並用乙酸乙酯萃取(100ml)。有機層用鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1)得到3g(69％)標題化合物淺黃色固體。
MS(EI)m/z324(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H，s)，2.68(3H，s)，2.61(3H，s)。
步驟2 2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯根據實施例1步驟3所述的操作，從4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.30(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，2.05(3H，s)。
步驟3 2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯根據實施例6步驟3所述的操作步驟，從2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85-6.89(3H，m)，5.50(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，br.s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)，2.05(3H，s)。
步驟4 2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙酸乙酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.47(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，6.79(1H，br.s)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.83-2.89(5H，m)，2.56(3H，s)，2.09(3H，s)，1.28(3H，br.s)。
步驟5 2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙酸乙酯(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z319(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.51(4H，m)，6.93(1H，s)，3.68-3.75(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.7Hz)，2.68-2.76(5H，m)，2.50(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟6 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟7所述的操作，從2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟6)製備標題化合物。
MS(EI)m/z412(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟7)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，s)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.63-2.91(7H，m)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟9 N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈(步驟8)製備標題化合物。
m.p.140-145℃IR(KBr)v3340，2214，1664，1517，1338，1166，1091cm-1MS(ESI)m/z516(MH+)，514([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.31(4H，m)，6.77(1H，s)，6.73(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.87(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.52(3H，s)，2.41(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3302-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(實施例111，步驟5)製備標題化合物m.p.170-175℃IR(KBr)v3463，3342，1747，1685，1593，1161，1080，881cm-1MS(ESI)m/z541(MH+)，539([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，s)，6.55(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.1Hz)，3.01(2H，t，J＝6.1Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3312-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈(實施例329，步驟5)製備標題化合物m.p.208-213℃IR(KBr)v1747，1517，1230，1161，1089cm-1MS(ESI)m/z517(MH+)，515([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.48(6H，m)，6.91(1H，s)，4.27(2H，t，J＝6.7Hz)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.67-2.73(5H，m)，2.48(3H，s)，2.36(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3322-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}乙酮(實施例78，步驟4)製備標題化合物m.p.188-190℃IR(KBr)v1743，1683，1606，1515，1348，1163，1076cm-1MS(ESI)m/z506(MH+)，504([M-H]-)
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33(1H，d，J＝1.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.4Hz，8.4Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(4H，s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.28(2H，t，J＝6.5Hz)，2.97(2H，t，J＝6.5Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.64(3H，s)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例3336-氯-2-乙基-N-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺步驟1 2，4-二氯-N-甲基-5-硝基苯甲醯胺室溫下，向2，4-二氯-5-硝基苯甲酸(8g，33.9mmol)在甲苯(200ml)的溶液中，加入亞硫醯(二)氯(12.4ml，169mmol)。於80℃攪拌混合物5小時。除去溶劑，殘餘物用四氫呋喃(60ml)溶解。於0℃，向混合物加入40％甲基胺(1.4ml，33.9mmol)，混合物室溫下攪拌2.5小時。減壓除去揮發成分，殘餘物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層用水(100ml)，鹽水(100ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1/1∶1/1∶2)得到5.3g(63％)標題化合物淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.65(1H，s)，3.15(3H，s)。
步驟2 2-氯-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-N-甲基-5-硝基苯甲醯胺根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4-二氯-N-甲基-5-硝基苯甲醯胺(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.62(1H，s)，8.22(1H，s)，7.24-7.35(4H，m)，6.95(1H，s)，3.60-3.67(2H，m)，2.73-2.79(5H，m)。
步驟3 5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基}-N-甲基苯甲醯胺根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-氯-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-N-甲基-5-硝基苯甲醯胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.28(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，br.s)，5.41(1H，br.s)，3.84-3.86(2H，m)，3.66(2H，br.s)，3.00(3H，d，J＝5.0Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟4 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟5所述的操作，從5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-N-甲基苯甲醯胺(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z357(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，s)，6.23(1H，br.s)，3.96-4.02(2H，m)，3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟7所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，6.35(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.21(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟5)製備標題化合物。
MS(E1)m/z382(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(1H，s)，3.63(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98-3.06(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟7 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.55(1H，br.s)，3.03-3.10(SH，m)，2.72-2.83(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟8 6-氯-2-乙基-N-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟7)製備標題化合物。
m.p.122-135℃IR(KBr)v2877，1637，1519，1400，1340，1161，1091cm-1MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.79-7.84(3H，m)，7.28-7.33(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，6.80(1H，br.s)，6.70(1H，br.s)，3.48-3.54(2H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3342-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氨基)羰基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氨基)羰基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(實施例333，步驟4)製備標題化合物。
m.p.201-204℃MS(ESI)m/z555(MH+)，553([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27-8.29(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，s)，7.40-7.48(6H，m)，7.06(1H，s)，4.28(2H，t，J＝6.3Hz)，2.96(2H，t，J＝6.3Hz)，2.69-2.78(5H，m)，2.36(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3352-{4-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2，4-二氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲醯胺室溫下，向2，4-二氯-5-硝基苯甲酸(4g，17mmol)在甲苯(50ml)的溶液中加入亞硫醯(二)氯(6ml，84mmol)。於80℃攪拌混合物二天。除去溶劑，殘餘物溶於四氫呋喃(30ml)。於0℃混合物加入50％二甲基胺(760mg)，並將混合物室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發成分，殘餘物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層用水(50ml)，鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(1∶1)得到3.6g(82％)標題化合物淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.65(1H，s)，3.15(3H，s)，2.91(3H，s)。
步驟2 2-氯-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-5-硝基苯甲醯胺根據實施例1步驟3所述的操作，從2，4-二氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲醯胺(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z363(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.52(1H，br.s)，8.20(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，3.92(2H，m)，3.13(3H，s)，2.89-2.94(5H，m)。
步驟3 5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基苯甲醯胺根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-氯-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-5-硝基苯甲醯胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05-7.11(3H，m)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.63(1H，s)，5.59(1H，s)，3.79-3.83(4H，m)，3.11(3H，s)，2.92(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟4 2-{4-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基苯基}乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基苯甲醯胺(步驟3)製備標題化合物。
步驟5 6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-N，N-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z371(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，s)，3.95-4.00(2H，m)，3.17(3H，s)，3.00(2H，d，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-[6-氯-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-N，N-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟5)製備標題化合物。
m.p.173-176℃IR(KBr)v1741，1637，1519，1398，1344，1159，1078，904cm-1MS(ESI)m/z569(MH+)，567([M-H]-)1H-NMR(CDCl3.)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，s)，7.27-7.34(4H，m)，7.09-7.12(3H，m)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，3.19(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3362-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 1，5-二氯-2-[(甲基氧)甲基]-4-硝基苯室溫下，向1，5-二氯-2-(氯甲基)-4-硝基苯(Hagmann，William K.；Dorn，Conrad P.；Frankshun，Robert A.；O′Grady，Laura A.；Bailey，Philip J.；等；JMCMAR；J.Med.Chem.；EN；29；8；1986；1436-1441，10.6g，44mmol)的甲醇(30ml)的溶液中，加入甲醇鈉(44ml，66mmol)。於80℃將混合物攪拌21小時。減壓除去揮發成分，殘餘物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層用水(50ml)，鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(6∶1/4∶1)得到2.8g(27％)標題化合物淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.09(1H，s)，4.49(2H，s)，3.96(3H，s)。
步驟2 2-[4-({5-氯-4-[(甲氧基)甲基]-2-硝基苯基}氨基)苯基]乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從1，5-二氯-2-[(甲基氧)甲基]-4-硝基苯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.45(1H，br.s)，8.28(1H，s)，7.17-7.33(5H，m)，4.44(2H，s)，3.91(1H，br.s)，3.45(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲基氧)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-[4-({5-氯-4-[(甲基氧)甲基]-2-硝基苯基}氨基)苯基]乙醇(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07-7.01(3H，m)，6.88(1H，s)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，5.16(1H，br.s)，4.47(2H，s)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(2H，br.s)，3.46(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟4 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙醇根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲基氧)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z344(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，4.65(1H，s)，3.99(2H，br.s)，3.45(3H，s)，3.00(3H，t，J＝7.6Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙醇(步驟4)製備標題化合物。
m.p.174.5℃IR(KBr)v3377，2813，1718，1519，1398，1342，1159，1093，1062cm-1MS(ESI)m/z542(MH+)，540([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，s)，7.08-7.33(7H，m)，4.64(s，2H)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，3.46(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3372-{4-[6-氯-2-乙基-5-(羥基甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-5-(氯甲基)-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟5所述的操作，從2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲基氧)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇(實施例336，步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z348(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，s)，4.84(2H，s)，3.96-4.02(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(2H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2 6-氯-5-(氯甲基)-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑根據實施例90步驟2所述的操作，從2-{4-[6-氯-5-(氯甲基)-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z405(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，s)，4.85(2H，s)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87(9H，s)，0.00(6H，s)。
步驟3 {6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲基丙酸酯室溫下，向6-氯-5-(氯甲基)-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑(步驟2，403mg，0.86mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(10ml)的溶液中，加入丙酸(0.06ml，0.86mmol)和碳酸氫鈉(144mg，1.72mmol)。於60℃攪拌混合物7小時。混合物加入水(50ml)並用乙酸乙酯萃取(100ml)。有機層用鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(8∶1/4∶1)得到235mg(53％)標題化合物淺黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，s)，5.33(2H，s)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87(9H，s)，0.00(6H，s)。
步驟4 {6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲基丙酸酯根據實施例90步驟6所述的操作，從{6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}甲基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
MS(EI)m/z386(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，s)，5.21(2H，s)，3.88(2H，d，J＝6.6Hz)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.32(2H，q，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.08(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-基]甲基丙酸酯根據實施例3所述的操作，從{6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}甲基丙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，s)，7.32-7.36(4H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.10(1H，s)，5.32(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.7Hz)，3.02(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37-2.49(5H，m)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-(4-[6-氯-2-乙基-5-(羥甲基)-1H苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例1步驟6所述的操作，從[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[([(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氧]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-基]甲基丙酸酯(步驟5)製備標題化合物。
m p.172.7℃IR(KBr)v1745，1519，1240，1160，1089，1058cm-1MS(ESI)m/z528(MH+)，526([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.77(3H，m)，7.39-7.46(6H，m)，7.03(1H，s)，4.63(2H，s)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例338N-({[2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺步驟1 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基-6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑根據實施例26步驟5的操作，從2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙醇(實施例336，步驟4)製備標題化合物。
MS(EI)m/z369(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，s)，4.65(2H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.45(3H，s)，3.02(2H，t，J＝J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟2 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.12(1H，s)，4.65(1H，s)，3.45(3H，ds)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 N-({[2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧基)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧)甲基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙胺(步驟2)製備標題化合物。
m.p.134.6℃IR(KBr)v3377，2813，1718，1519，1398，1342，1159，1093，1062cm-1MS(ESI)m/z541(MH+)，539([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.39(4H，m)，7.09(1H，s)，6.72(1H，br.s)，4.65(2H，s)，3.57(2H，m)，3.45(3H，s)，2.93(2H，d，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例3392-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯於0℃，向2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(實施例104，步驟1，8.1g，22.4mmol)和吡啶(1.8ml，22.45mmol)於二氯甲烷(200ml)的混合物中，加入乙醯氯(1.6ml，22.4mmol)。於0℃，混合物攪拌45分鐘。混合物加入水(50ml)並用二氯甲烷(300ml)萃取。有機層用鹽水(100ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(2∶1)得到8.6g(95％)標題化合物黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，br.s)，8.57(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，2.06(3H，s)。
步驟2 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.13-7.16(3H，m)，7.06(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，5.43(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(2H，br.s)，2.89(2H，d，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s)。
步驟3 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(4-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯室溫下，將2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步驟2，250mg，0.67mmol)，4-(4-吡啶基)丁酸(200mg，1mmol)，和WSC(191mg，1mmol)的二氯甲烷(7ml)混合物攪拌1.5小時。混合物加入水(5ml)，並用二氯甲烷(30ml)萃取。有機層鹽水(5ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。減壓除去溶劑得到標題化合物淺褐色無定形物。
MS(EI)m/z519(M+)步驟4 2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇於40℃將2-(4-{[5-氯-2-{[4-(4-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步驟3，220mg，0.42mmol)和2N氫氧化鈉(15ml)的乙醇(20ml)的混合物攪拌7小時。除去溶劑，殘餘物加入水(50ml)。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脫得到105mg(54％)標題化合物淺褐色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.42(2H，m)，8.10(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.19(3H，m)，7.02(2H，d，J＝6.0Hz)，4.00(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝6.2Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，2.11-2.19(2H，m)。
步驟5 2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例1所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
m.p.80-87℃IR(KBr)v1743，1610，1517，1431，1346，1161cm-1MS(ESt)m/z657(MH+)，655([M-H]-)；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(2H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，s)，6.94-7.02(4H，m)，4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，2.74(2H，t，J＝6.0Hz)，2.54(2H，t，J＝7.9Hz)，2.44(3H，s)，2.16-2.21(2H，m)。
實施例3402-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(3-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯根據實施例339步驟3所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(實施例339，步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43(2H，br.s)，7.50-7.71(2H，m)，7.15-7.28(6H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，6.43(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.03-2.08(5H，m)。
步驟2 2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例339步驟4所述的操作，從2-(4-{[5-氯-2-{[4-(3-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z459(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝4.4Hz)，8.09(1H，s)，7.62(1H，s)，7.43-7.50(3H，m)，7.16-7.22(4H，m)，4.02(2H，t，J＝5.6Hz)，2.99(2H，t，J＝5.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，2.04-2.13(2H，m)。
步驟3 2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)異丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.90-95℃IR(KBr)v1743，1517，1431，1346，1301，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z657(MH+)，655([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，dd，J＝1.7Hz，5.1Hz)，8.08(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.27-7.34(5H，m)，7.20(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，4.46(2H，t，J＝5.1Hz)，3.00(2H，t，J＝5.1Hz)，2.77-2.82(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，1.85-1.91(2H，m)。
實施例3412-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(3-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根據實施例339步驟3所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(實施例339，步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，d，J＝2.2Hz)，8.80(1H，dd，J＝1.8Hz.3.9Hz)，8.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(2H，br.s)，7.44(1H，dd，J＝5.8Hz，7.9Hz)，7.28(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，6.70(1H，br.s)，4.27(2H，t，J＝7.1Hz)，3.49(2H，t，J＝5.5Hz)，2.92(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.8Hz)，2.05(3H，s)。
步驟2 3-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基1-1-(3-吡啶)-1-丙酮根據實施例339步驟4所述的操作，從2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(3-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.05-9.06(1H，m)，8.77-8.79(1H，m)，8.24-8.28(1H，m)，8.06(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，3.97-4.04(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從3-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1-(3-吡啶基)-1-丙酮(步驟2)製備標題化合物。
m.p.89-95℃IR(KBr)v2972，1747，1693，1517，1346，1230，1161，1085cm-1MS(ESI)m/z671(MH+)，669([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，s)，8.83-8.85(1H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.05(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.48(7H，m)，7.21(1H，s)，4.43(2H，t，J＝6.3Hz)，3.47(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，2.43(3H，s)。
實施例3422-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(2-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根據實施例339步驟3所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(實施例339，步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z533(M+)步驟2 3-{6-氯-1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1-(2-吡啶基)-1-丙酮根據實施例339步驟4所述的操作，從2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧-4-(2-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67-8.69(1H，m)，7.84(1H，s)，7.96-7.99(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.39-7.51(5H，m)，7.23(1H，s)，3.96-4.02(2H，m)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，3.15(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從3-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1-(2-吡啶基)-1-丙酮(步驟2)製備標題化合物。
m.p.233.6℃IR(KBr)v1743，1703，1515，1481，1336，1203，1120，1087，995cm-1
MS(ESI)m/z671(MH+)，669([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74-8.76(1H，m)，8.13(1H，S)，7.90-8.03(2H，m)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.49-7.58(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，s)，4.30(2H，t，J＝6.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.50(3H，s)。
實施例3432-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(2-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根據實施例339步驟3所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(實施例339，步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.26(1H，br.s)，8.39-8.41(1H，m)，7.86(1H，s)，7.69-7.72(1H，m)，7.49(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，4.27(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(2H，t，J＝6.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.33(2H，t，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s)。
步驟2 2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例339步驟4所述的操作，從2-(4-{[5-氯-2-{[4-(2-吡啶基)丁醯基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43-8.45(1H，m)，8.09(1H，s)，7.53-7.59(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.05-7.13(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.84(4H，t，J＝7.5Hz)，2.18-2.22(2H，m)，1.81-1.90(2H，m)。
步驟3 2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
m.p.193℃IR(KBr)v1747，1626，1517，1433，1350，1159，1120，1085cm-1
MS(ESI)m/z657(MH+)，655([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.47-8.49(1H，m)，8.08(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.66(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.22(7H，m)，4.44(2H，t，J＝6.0Hz)，3.01(2H，t，J＝6.0Hz)，2.82-2.88(4H，m)，2.45(3H，s)，1.84-1.94(2H，m)。
實施例3442-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例343)製備標題化合物。
m.p.108-110℃IR(KBr)v3062，1745，1456，1232，1163，1010cm-1實施例345N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基)羰基}-4-甲基苯磺醯胺室溫下，向N-[({2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺(實施例78，238mg，0.47mmol)和2N氫氧化鈉(0.1ml)於乙醇(10ml)的混合物，加入NaBH4(178mg，0.47mmol)和2N氫氧化鈉(0.1ml)於乙醇(4ml)的混合物。混合物室溫下攪拌4小時。混合物加入水(10ml)，用NH4CI中和。混合物乙酸乙酯(50ml)萃取。有機層鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4/1∶6)/二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫得到198mg(83％)標題化合物白色固體。
m.p.190℃IR(KBr)v3384，2979，1716，1514，1404，1159，1087cm-1MS(ESI)m/z507(MH+)，505([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.76(3H，m)，7.21-7.34(7H，m)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，6.66(1H，br.s)，5.02(1H，q，J＝6.4Hz)，3.52-3.59(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)。
實施例346N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}4-甲基苯磺醯胺P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(實施例345)製備標題化合物。
m.p.110-115℃IR(KBr)v3062，1708，1519，1340，1163cm-1實施例347N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲基氧)乙基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺步驟1 N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲氧基)乙基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺室溫下，向N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(實施例345，151mg，0.3mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，加入亞硫醯(二)氯(0.1ml，1.5mmol)。混合物室溫下攪拌2小時。除去溶劑，殘餘物溶於甲醇(15ml)。混合物加入三乙基胺(0.08ml，0.6mmol)，並於室溫下攪拌5小時。除去溶劑，殘餘物二氯甲烷(50ml)萃取。有機層水(10ml)，鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶6)/二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫得到139mg(89％)標題化合物白色固體。
MS(ESI)m/z521(MH+)，519([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.65-7.75(3H，m)，7.27-7.37(6H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，br.s)，4.42(1H，q，J＝6.5Hz)，3.54-3.62(2H，m)，3.22(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例348N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲基氧)乙基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲基氧)乙基]-1H-苯並咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺醯胺(實施例347)製備標題化合物m.p.110-115℃IR(KBr)v3064，1710，1519，1452，1340，1163，1033cm-1實施例349N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺P-甲苯磺酸酯步驟1 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺於0℃，氮氣氛下，向N-[({2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺(實施例78，100mg，0.19mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中，滴加入MeMgI(1.2ml，0.99mmol)。於0℃混合物攪拌1小時，然後室溫攪拌30分鐘。混合物加入水(10ml)，並用二氯甲烷(50ml)萃取。有機層用鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇(30∶1/20∶1/10∶1)洗脫得到100mg(97％)標題化合物白色固體。
MS(ESI)m/z521(MH+)，519([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.38(7H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，br.s)，3.52(2H，br.s)，2.88(2H，br.s)，2.73(2H，br.s)，2.36(3H，s)，1.62(6H，s)，1.27(3H，m)。
步驟2 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基-1-甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(步驟1)製備標題化合物。
M.p.146-150℃IR(KBr)v2871，1685，1519，1448，1340，1124cm-1實施例3502-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺步驟1 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1-苯並咪唑-5-甲醯胺於80℃，將1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-腈(實施例329，步驟6，997mg，2.95mmol)於濃硫酸(50ml)的溶液攪拌15小時。混合物倒入冰中，用NaOH中和。混合物用乙酸乙酯(600ml)萃取。有機層用鹽水(300ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑得到871mg(83％)標題化合物白色固體。
MS(EI)m/z355(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，6.56(1H，br.s)，5.88(1H，br.s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.72(3H，s)，2.41(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟8所述的操作，從1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.30(2H，m)，6.73(1H，s)，5.97(1H，br.s)，5.72(1H，br.s)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.73(3H，s)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟3 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟9所述的操作，從1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，6.74(1H，s)，6.00(1H，br.s)，5.76(1H，br.s)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.74(3H，s)，2.43(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟3)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z534(MH+)，532([M-H]-)1H-NMR(CD3OD)δ7.88(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.42(6H，m)，6.74(1H，br.s)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.37(3H，s)，2.34(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟4)製備標題化合物。
實施例351N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺P-甲苯磺酸酯步驟1 2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮根據實施例45步驟1所述的操作，從1-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酮製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.47(1H，br.s)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.16-7.33(6H，m)，3.87-3.94(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，1.43(1H，t，J＝5.6Hz)。
步驟2 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}苯基)-2，2，2-三氟乙酮根據實施例1步驟4所述的操作，從2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05-7.09(3H，m)，6.57-6.70(4H，m)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz)。
步驟3 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從1-(3-氨基-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}苯基)-2，2，2-三氟乙酮(步驟2)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4 1-{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，s)，3.96-4.03(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根據實施例1步驟7所述的操作，從1-{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.20(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 1-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根據實施例1步驟8所述的操作，從1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步驟5)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟7 1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮根據實施例1步驟9所述的操作，從1-{1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步驟6)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，s)，3.09(2H，t，J＝6.7Hz)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟8 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z547(MH+)，545([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.29(4H，m)，7.02-7.04(2H，m)，6.75(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟9 N-{[(2{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(步驟8)製備標題化合物m.p.194.1℃IR(KBr)v3589，1701，1627，1521，1458，1330，1091cm-1實施例3522-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步驟1 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(實施例351，步驟4)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z548(MH+)，546([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.28-7.35(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.07(2H，m)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基))-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙醯基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟1)製備標題化合物m.p.92-97℃IR(KBr)v1745，1519，1458，1350，1222，1163，1122cm-1實施例3532-{4-[5-乙醯基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步驟1 1-[1-[4-(2-羥乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙酮根據實施例236步驟1所述的操作，從1-(3-氨基-4-{[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(實施例78，步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z345(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.53(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，6.03(1H，br.s)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，2.69(3H，s)。
步驟2 2-{4-[5-乙醯基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從1-[1-[4-(2-羥乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-5-基]乙酮(步驟1)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z544(MH+)，542([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H，s)，7.77-7.89(4H，m)，7.38-7.42(7H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.65(1H，br.s)，4.29(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(3H，s)，2.35(3H，s)。
步驟3 2-{4-[5-乙醯基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[5-乙醯基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟2)製備標題化合物m.p.204℃IR(KBr)v3249，1755，1676，1595，1517，1440，1332，1207，1161，1008cm-1實施例354N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺P-甲苯磺酸酯步驟1 2-(4-{[5-氯-2-[(2-羥基丙醯基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯根據實施例339步驟3所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(實施例339，步驟2)製備標題化合物。
CMS(EI)m/z444(M+)步驟2 2-{4-[6-氯-2-(1-羥基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯根據實施例339步驟4所述的操作，從2-(4-{[5-氯-2-[(2-羥基丙醯基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步驟1)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.88-4.98(1H，m)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.66(1H，d，J＝8.1Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)。
步驟3 1-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-(1-羥基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步驟2)製備標題化合物MS(ESI)m/z384(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，s)，4.89-4.96(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.2Hz)，3.36(1H，d，J＝5.5Hz)，3.01(2H，t，J＝6.2Hz)，1.54(3H，m)。
步驟4 1-[6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙醇在氮氣下室溫下，將1-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙醇(步驟3，461mg，1.19mmol)，叔-丁基二苯基甲矽烷基氯化物(0.35ml，1.3mmol)，三乙基胺(0.2ml，1.4mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)於二氯甲烷(11ml)的混合物攪拌4小時。加入水(50ml)並用二氯甲烷(100ml)萃取。有機層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(3∶1/1∶1)得到590mg(80％)標題化合物為白色無定形。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.59-7.63(4H，m)，7.34-7.46(8H，m)，7.22-7.30(3H，m)，4.87-4.96(1H，m)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，3.29(1H，d，J＝8.1Hz)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s)。
步驟5 6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑向1-[6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙醇(步驟4，590mg，0.95mmol)的DMF(10ml)溶液，加入NaH(45mg，1.13mmol)。然後室溫下向混合物加入MeI(0.08ml，1.23mmol)。混合物室溫下攪拌1小時。混合物加入水(30ml)並用乙酸乙酯萃取(100ml)。有機層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯洗脫(3∶1)得到550mg(91％)標題化合物無色油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.20-7.70(15H，m)，4.54(1H，q，J＝6.6Hz)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.22(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s)。
步驟6 2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例90步驟6所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲矽烷基]氧}乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟5)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z398(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.58(1H，q，J＝6.6Hz)，4.00(2H，br.s)，3.24(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，1.55-1.60(3H，m)。
步驟7 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟7所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟6)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z416(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，s)，5.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19-3.24(5H，m)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)。
步驟8 1-[4-(2-疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑根據實施例1步驟8所述的操作，從6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟7)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z423(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，s)，4.57(1H，q，＝6.6Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.23(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz)。
步驟9 2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙胺根據實施例37步驟7所述的操作，從1-[4-(2疊氮基乙基)苯基]-6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑(步驟8)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.23(3H，s)，3.10(2H，br.s)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)。
步驟10 N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙胺(步驟9)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z595(MH+)，593([M-H]-)；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.34(4H，m)，7.21(1H，s)，6.76(1H，br.s)，4.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.56-3.63(2H，m)，3.23(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz)。
步驟11 N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(步驟10)製備標題化合物IR(KBr)v2873，1712，1517，1454，1342，1122，1033，1010cm-1實施例3552-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步驟1 2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例345所述的操作，從2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例332)製備標題化合物MS(ESI)m/z508(MH+)，506([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，7.03-7.35(8H，m)，5.04(1H，q，J＝6.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.43(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2 2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟1)製備標題化合物m.p.96-110℃IR(KBr)v1743，1519，1456，1163，1033，1010cm-1實施例3562-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯P-甲苯磺酸酯步驟1 2-(4-{[3-甲基-4-(甲基氧)-2-硝基苯基]氨基}苯基)乙醇根據實施例1步驟3所述的操作，從1-氯-3-甲基-4-(甲基氧)-2-硝基苯製備標題化合物MS(EI)m/z302(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.11-7.20(3H，m)，6.89-6.96(3H，m)，6.53(1H，br.s)，3.83(5H，br.s)，2.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.25(3H，s)。
步驟2 2-(4-{[2-氨基-3-甲基-4-(甲基氧)苯基]氨基}苯基)乙醇根據實施例1步驟4所述的操作，從2-(4-{[3-甲基-4-(甲基氧)-2-硝基苯基]氨基}苯基)乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(EI)m/z272(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，6.57(2H，d，J＝8.6Hz)，6.32(2H，d，J＝8.6Hz)，5.01(1H，br.s)，3.77-3.90(7H，m)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，2.09(3H，s)。
步驟3 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-3-甲基-4-(甲基氧)苯基]氨基}苯基)乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z366(M+)。
步驟4 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，6.84(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.86(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.7Hz)，2.58(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.7Hz)。
步驟5 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟4)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z508(MH+)，506([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88-6.91(6H，m)，4.28(2H，t，J＝6.0Hz)，3.89(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，s)，1.05(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟6 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯胺氨基甲酸酯p-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲基氧)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(步驟5)製備標題化合物m.p.94-103℃IR(KBr)v1747，1458，1232，1163，1120cm-1實施例3572-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[4-溴-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙醇根據實施例162步驟1所述的操作，從2，5-二溴硝基苯製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.43(1H，br.s)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43-7.39(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝9.2Hz)，3.94-3.88(2H，m)，2.90(2H，d，J＝6.4Hz)，1.43(1H，t，J＝5.7Hz)。
步驟2 2-{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]苯基}乙醇根據實施例28步驟2所述的操作步驟，從2-{4-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97-6.93(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，5.04(1H，br.s)，3.80(2H，br.s)，3.82(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)。
步驟3 2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯根據實施例1步驟5所述的操作，從2-{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 401(M+)步驟4 2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇根據實施例1步驟6所述的操作，從2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步驟3)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.30(3H，m)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，3.98(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟5 2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇向2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟4，116mg，0.57mmol)於1，2-二甲氧基乙烷(DME，6ml)的溶液中，加入PhB(OH)2(141mg，1.16mmol)，碳酸鉀(240mg，1.75mmol)和Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol)。於95℃攪拌混合物11小時。反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷(4×10ml)萃取。有機層乾燥(硫酸鎂)、濃縮得到褐色油。混合物用二氧化矽製備TLC純化(己烷/乙酸乙酯＝1/5)得到52mg(27％)標題化合物。
MS(EI)m/z 342(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.42-7.48(5H，m)，7.32-7.35(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，brt)，3.01(2H，t，J＝6.5Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟6 2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(步驟5)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 540[M+H]+，538[M-H]-1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.29-7.36(7H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4 Hz)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(s，3H)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3582-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇向2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇(實施例357步驟4，2.5g，7.24mmol)和雙(3，3-二甲-2-丁酮)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.84g，7.24mmol)於DMSO的溶液中，加入乙酸鉀(2.13g，21.7mmol)，1，1′-雙(二苯基膦)二茂鉻鐵(241.mg，0.43mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(362mg，0.44mmol)。於80℃，攪拌混合物7小時。反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。有機層用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)、濃縮得到黑色油。混合物用中性二氧化矽色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脫得到1.38g(35％)標題化合物紫色固體。
MS(EI)m/z 391[M-H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，7.64(2H，dd，J＝0.8，8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(12H，s)，1.32(3H，t，J＝7.8Hz)。
步驟2 2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇向2-{4-[2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1，100mg，0.26mmol)和5-溴嘧啶(45mg，0.28mmol)於1，2-二甲氧基乙烷(3.5ml)的溶液中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1.2ml)和Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol)。混合物於70℃攪拌17小時。反應混合物用水稀釋，並二氯甲烷(3×10ml)萃取。有機層乾燥(硫酸鎂)濃縮得到淡褐色油。混合物用二氧化矽製備TLC純化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到45mg(50％)標題化合物。
MS(EI)m/z 344(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，s)，9.00(2H，s)，7.99(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.42(3H，m)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，q，J＝6.1Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟2)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 542[M+H]+，540[M-H]-1H-NMR(CDCl3)δ9.20(1H，s)，8.97(2H，s)，7.30-7.42(4H，m)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.1Hz)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例3592-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基)乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例358步驟1所述的操作，從4-溴吡啶鹽酸鹽(步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 343(M)+。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(2H，d，J＝6.1Hz)，8.07(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57(2H，d，J＝6.1Hz)，7.45-7.52(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，br.s)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)。
步驟2 2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 541[M+H]+，539[M-H]-1H-NMR(CDCl3)δ8.52(2H，d，J＝5.8Hz)，8.00(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝5.8Hz)，7.23-7.40(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，t，J＝5.8Hz)，3.02(2H，t，J＝5.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例3602-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例358步驟1所述的操作，從3-溴吡啶製備標題化合物。
MS(EI)m/z 343(M)+。
1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.55-8.61(1H，m)，8.00(1H，s)，7.90-7.97(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，m)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.92(1H，s)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 541[M+H]+，539[M-H]-.
1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，s)，8.63(1H，m)，7.87-8.01(4H，m)，7.22-7.50(6H，m)，7.23-7.40(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，4.42(2H，br.s)，3.01(2H，br.s)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例3612-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例358步驟1所述的操作，從2-溴吡啶製備標題化合物。
MS(EI)m/z 343(M)+。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，dd，J＝1.5，5.3Hz)，8.32(1H，d，J＝1.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.76-7.80(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.23(2H，m)，3.93-4.05(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.91(1H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 541[M+H]+，539[M-H]-。
1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，d，J＝4.6Hz)，8.31(1H，s)，7.88-7.98(3H，m)，7.73-7.82(2H，m)，7.17-7.26(5H，m)，7.07-7.17(3H，m)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3622-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[2-乙基5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇根據實施例358步驟1所述的操作，從4-溴-1-甲基-1H-吡唑(Huettel等，Liebigs Ann.Chem.，1955，593，179)製備標題化合物。
MS(EI)m/z 343(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.78(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.35(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.2Hz)，3.99(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇(步驟1)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z 544[M+H]+，542[M-H]-1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，s)，7.92(1H，s)，7.86(4H，m)，7.77(1H，s)，7.62(1H，s)，7.24-7.40(7H，m)，7.06(21H，d，J＝7.7Hz)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(3H，s)，3.02(2H，q，J＝6.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，2.44(3H.s)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例363
2-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(1-吡咯烷基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例339所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(實施例339，步驟2)和4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁酸(McCasland；Proskow，J.Org.Chem.，1957，22，122.)製備標題化合物。
m.p.98-105℃IR(KBr)v2875，1747，1624，1517，1400，1346，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z663(MH+)，661([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.36(7H，m)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，3.43(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97-3.07(4H，m)，2.88(2H，m)，2.44(3H，s)，1.94-1.98(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)。
實施例3642-{4-[6-氯-2-[3-氧-3-(1-哌啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例339所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(實施例339，步驟2)和4-氧-4-(1-哌啶基)丁酸(Becker，Frederick F.；Banik，Bimal K.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，20，2877)製備標題化合物。
m.p.210℃IR(KBr)v1753，1649，1515，1433，1406，1366，1161，1118，1091cm-1MS(ESI)m/z677(MH+)，675([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.56(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，4.29(2H，t，J＝6.6Hz)，3.37-3.40(4H，m)，2.92-2.99(6H，m)，2.36(3H，s)，1.50-1.56(4H，m)，1.35-1.36(2H，m)。
實施例3652-{4-[6-氯-2-[3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例339所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(實施例339，步驟2)和4-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酸(Miyano，Seiji；Fujii，Shinichiro；Yamashita，Osamu；Toraishi，Naoko；Sumoto，Kunihiro，J.Heterocycl.Chem.，1982，19，1465)製備標題化合物。
m.p.85-90℃IR(KBr)v1745，1624，1517，1433，1348，1299，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z663(MH+)，661([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.33(7H，m)，4.42(2H，t，J＝6.0Hz)，3.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.27(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝6.0Hz)，2.70-2.75(2H，m)，2.42(3H，s)，2.37-2.40(2H，m)，1.93-2.04(4H，m)。
實施例3662-{4-[6-氯-2-[3-(2-氧-1-哌啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例339所述的操作，從2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(實施例339，步驟2)和4-(2-氧代-1-哌啶基)丁酸(Miyano，Seiji；Fujii，Shinichiro；Yamashita，Osamu；Toraishi，Naoko；Sumoto，Kunihiro，J.Heterocycl.Chem.，1982，19，1465)製備標題化合物。
m.p.98-105℃IR(KBr)v1745，1618，1433，1348，1301，1230，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z677(MH+)，675([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.29(7H，m)，4.40(2H，t，J＝5.9Hz)，3.35(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25-3.27(2H，m)，2.98(2H，t，J＝5.9Hz)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，2.35-2.40(5H，m)，1.92-1.99(2H，m)，1.73-1.76(4H，m)。
實施例367N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙醇根據實施例339步驟3和實施例1步驟5所述的操作，從4-氯-N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2-苯二胺和乳酸製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，4.90-4.96(1H，m)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，3.75(1H，d，H＝8.1Hz)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，1.57(3H，d，J＝6.9Hz)。
步驟2 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1所述的操作，從1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙醇(步驟1)製備標題化合物。
m.p.220℃IR(KBr)v3348，1706，1533，1519，1434，1344，1328，1126cm-1MS(ESI)m/z581(MH+)，579([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.50(7H，m)，6.58(1H，br.s)，5.66(1H，br.s)，4.78(1H，br.s)，3.30-3.32(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，2.34(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.8Hz)。
實施例368N-{[(2-{4-[2-乙醯基-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺步驟1 1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙酮1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙醇(實施例367，步驟1，400mg，1mmol)的二氯甲烷溶液，加入二氧化錳(2.7g，32mmol)。混合物室溫下攪拌24小時。直接用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到350mg(88％)標題化合物白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.28(3H，m)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(3H，s)。
步驟2 N-{[(2-{4-[2-乙醯基-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1所述的操作，從1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙酮(步驟1)製備標題化合物m.p.225℃IR(KBr)v3350，1697，1519，1326，1294，1134，1083cm-1MS(ESI)m/z579(MH+)，577([M-H]-)
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.39(7H，m)，6.70(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，s)，2.40(3H，s)。
實施例369N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 2-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2-丙醇根據實施例339步驟3和實施例1步驟5所述的操作，從2-羥基異丁酸和4-氯-N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2-苯二胺製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，s)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.38(1H，s)，3.22(2H，t，J＝7.00Hz)，1.53(6H，s)。
步驟2 N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例1所述的操作，從2-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2-丙醇(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.39(6H，m)，6.99(1H，s)，6.68(1H，br.s)，3.55-3.66(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.42(3H，s)，1.13(6H，d，J＝6.2Hz)。
實施例370N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺單P-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(實施例369)製備標題化合物。
m.p.146-150℃IR(KBr)v1685，1515，1448，1340，1124，1089，1010cm-1實施例371N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}乙醯胺步驟1 1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯根據實施例339步驟3和實施例1步驟5所述的操作，從N-(叔-丁氧羰基)-丙氨酸和2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙酸乙酯(實施例339，步驟2)製備標題化合物。
MS(EI)m/z483(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.37(2H，m)，7.24(1H，s)，5.46(1H，br.s)，4.92-4.98(1H，m)，3.95-4.02(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，1.43(3H，s)，1.40(9H，s)。
步驟2 1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯根據實施例1所述的操作，從1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯(步驟1)製備標題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.35(7H，m)，6.50(1H，br.s)，5.55(1H，d，J＝8.6Hz)，4.88-4.93(1H，m)，3.46-3.52(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，2.41(3H，s)，1.40(12H，s)。
步驟3 N-{[2-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺向1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯(步驟2，190mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入三氟乙酸(1ml)，並在室溫下攪拌2小時。混合物加入水(10ml)並用二氯甲烷(20ml)萃取。有機層用鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1/5∶1)洗脫得到160mg(99％)標題化合物白色固體。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)步驟4 N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}乙醯胺N-{[(2-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(步驟3，100mg，0.17mmol)的二氯甲烷(12ml)的混合物中，加入乙醯氯(0.01ml，0.18mmol)，並於室溫下攪拌5小時。混合物加入水(10ml)，並用二氯甲烷(20ml)萃取。有機層用鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用二氯甲烷/MeOH(10∶1)洗脫得到59mg(53％)標題化合物白色固體。
MS(ESI)m/z622(MH+)，620([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.40(7H，m)，7.00(1H，br.s)，6.03(1H，br.s)，5.15-5.20(1H，m)，3.43-3.68(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，2.39(3H，s)，1.96(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz)。
實施例372N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}乙醯胺單對-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]乙基}乙醯胺(實施例371)製備標題化合物。
m.p.135-142℃IR(KBr)v3267，1676，1517，1456，1236，1163，1122，1010cm-1實施例3732-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 (3-氨基-4-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基}苯基)(苯基)甲酮根據實施例78所述的操作，從(4-氯-3-硝基苯基)(苯基)甲酮製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝6.9Hz)，7.42-7.55(3H，m)，7.36(1H，s)，7.14-7.25(4H，m)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，5.64(1H，s)，3.83-3.89(2H，m)，3.64(2H，br.s)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，1.47(1H，br.s)。
步驟2 {2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}(苯基)甲酮根據實施例1所述的操作，從(3-氨基-4-{[4-(2-羥基乙基)苯基]氨基}苯基)(苯基)甲酮(步驟1)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.80-7.84(3H，m)，7.44-7.57(5H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，3.98-4.03(2H，m)，3.02(2H，t，＝6.3Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.89(1H，t，J＝5.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}(苯基)甲酮(步驟2)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z568(MH+)，566([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79-7.84(3H，m)，7.44-7.58(3H，m)，7.23-7.36(6H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3742-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯單對-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯(實施例373)製備標題化合物。
m.p.102-107℃IR(KBr)v1747，1654，1517，1448，1033，1008cm-1實施例375N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺步驟1 N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺根據實施例78所述的操作，從{2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-基}(苯基)甲酮(實施例373，步驟2)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z567(MH+)，565([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，s)，7.72-7.83(5H，m)，7.28-7.60(9H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，br.s)，3.59(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)。
實施例376N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺單對-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(實施例375)製備標題化合物。
m.p.198℃IR(KBr)v1697，1660，1596，1519，1446，1319，1035cm-1實施例3772-{4-[2-[1-(乙醯基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯步驟1 2-{4-[6-氯-2-(1-氯-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯向2-{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(300mg，0.68mmol)的二氯甲烷(15ml)的溶液中加入亞硫醯(二)氯(0.07ml，1.02mmol)，反應混合物回流過夜。反應混合物傾倒於水中(10ml)，混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。有機層用鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑得到273mg(87％)標題化合物為白色無定形.
MS(EI)m/z458(M+)。
步驟2 2-{4-[2-(1-疊氮基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯氮氣氛下室溫下，將2-{4-[6-氯-2-(1-氯-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步驟1，273mg，0.68mmol)，疊氮化鈉(88mg，1.36mmol)，KI(112mg，0.68mmol)的DMF(8ml)的混合物攪拌5.5小時。反應混合物傾倒於水中(5ml)，水性混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。有機層用水(5ml)和鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫得到133mg(42％)標題化合物黃色油。
MS(EI)m/z465(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，s)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.08(3H，s)，1.70(6H，s)。
步驟3 2-{4-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯氫氣氛下室溫下，將2-{4-[2-(1-疊氮基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步驟2，133mg，0.28mmol)和Lindlar催化劑(13mg)的甲醇(5ml)的混合物攪拌2.5小時。催化劑經celite墊過濾除去，濾液濃縮得到標題化合物黃色油(121mg，98％)。
MS(EI)m/z439(M+)步驟4 2-{4-[2-[1-(乙醯基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯向2-{4-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步驟3，121mg，0.27mmol)的二氯甲烷(5ml)的溶液中，加入乙醯氯(0.02ml，0.3mmol)。反應混合物室溫下攪拌7小時。向反應混合物加入水(5ml)，水性混合物用二氯甲烷(30ml)萃取。有機層用水(5ml)和鹽水(10ml)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用閃蒸柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫得到76mg(57％)標題化合物為白色無定形.
MS(EI)m/z481(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.06(3H，s)，1.75(6H，s)，1.68(3H，s)。
步驟5 N-{1-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1-甲基乙基}乙醯胺根據實施例1步驟6所述的操作，2-{4-[2-[1-(乙醯基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步驟4)製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，s)，5.95(1H，br.s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，1.68-1.75(9H，m)。
步驟6 2-{4-[2-[1-(乙醯基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯根據實施例3所述的操作，從N-{1-[6-氯-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-2-基]-1-甲基乙基}乙醯胺(步驟5)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z637(M+)，635([M-H]-)1H-NMR(CD3OD)δ8.04(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.37(3H，s)，1.75(6H，s)，1.53(3H，s)。
實施例3782-{4-[2-[1-(乙醯基氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基乙基(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯對-甲苯磺酸酯根據實施例231所述的操作，從N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲基氧)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺(實施例377)製備標題化合物IR(KBr)v1751，1508，1450，1340，1161，1122cm-1實施例3796-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺步驟1 2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基甲烷磺酸酯室溫下，將6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(實施例111，步驟4，500mg，1.45mmol)，三乙基胺(293mg，2.90mmol)和甲磺醯氯(322mg，2.9mmol)的二氯甲烷(20ml)的混合物攪拌6小時。反應混合物傾倒於水中，並用二氯甲烷(50ml)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用TLC純化[己烷/乙酸乙酯(1∶1)]得到304mg(50％)標題化合物白色固體。
MS(ESI)m/z422([M+H]+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)。
步驟2 6-氯-2-乙基-1-{4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基}-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺於100℃，將2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基甲烷磺酸酯(步驟1，304mg，0.72mmol)與甲基胺(40％於甲醇中，10ml)和水(5ml)溶液的混合物在密封管中加熱過夜。反應混合物分配於二氯甲烷(30ml)和水(30ml)。有機相分離，水相用二氯甲烷(50ml)萃取。合併的有機相用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(硫酸鈉)。除去溶劑後，粗產物用TLC純化[二氯甲烷/甲醇(10∶1)]得到154mg(60％)標題化合物黃色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(2H，t，J＝7.6Hz)。
步驟3 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺根據實施例1步驟10所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-{4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基}-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(步驟2)進行反應。
MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.97-7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.31(4H，m)，7.16-7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，6.36(1H，br)，3.52(2H，br)，2.98(2H，br)，2.93(3H，s)，2.78-2.69(2H，d，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.34-1.28(3H，t，J＝7.6Hz)。
實施例3806-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺鈉鹽根據實施例2所述的操作，從6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲醯胺(實施例379)製備標題化合物。
MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-)。
EP4拮抗劑式II化合物吡咯優選的吡咯化合物(II)如下R1是羧基取代的低級烷基；羧基；受保護的羧基；氨基甲醯基；雜環基；氨基甲醯基取代的低級烷氧基；羧基，氨基甲醯基或雜環基取代的芳基；或任選被低級烷基磺醯基取代的氨基(更優選地，羧基取代的低級烷基；羧基；氨基甲醯基；四唑基；氨基甲醯基取代的低級烷氧基；羧基或氨基甲醯基取代的芳基)，R2是氫或低級烷基，Q為 [其中-A1-為單鍵或低級亞烷基(更優選地亞甲基)，
為環(C5-C9)烷烯，環C3-C9)烷烴或雙環(C6-C9)烷烯，雙環(C5-C9)烷烴(更優選地，環(C5-C7)烷烯，環(C5-C7)烷烴，雙環[2.2.1]庚烯或雙環[2.2.1]庚烷)，-A3-為單鍵或低級亞烷基(更優選地單鍵)]，和X為O。
本發明測試分析幾類證據暗示細胞因子和前列腺素的相互作用是發展動脈粥樣硬化病症的關鍵。但，粥樣硬化斑塊的形成以及斑形成與前列腺素和細胞因子之間關係的精確的機理並未確定。直到現在，細胞因子產生和PGE2的關係用分離的細胞或細胞系，如，巨噬細胞、單核細胞和T-細胞在體外進行了研究(Zeng，L.I.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，286，1420-1426；Blaine，T.A.等，1997，J.Bone Joint Surg.，79-A，1519-1528)。例如，PGE2增強HSB.2培養系人白血病T細胞的IL-6產生。HSB.2細胞共表達PGE2受體的EP2、EP3和EP4亞型。這些細胞中，EP4/EP2/EP3受體選擇性激動劑膠體次枸櫞酸鉍(misoprostol)，而不是EP3受體選擇性激動劑M B28767，誘導IL-6產生的增加(Zeng，等，1998)。PGE2對IL-6產生的增強誘導由雙丁醯環磷腺苷模擬，並被蛋白激酶A抑制劑抑制，這暗示EP4和/或EP2受體似乎通過cAMP依賴性機理介導PGE2-誘導的HSB.2 T細胞的IL-6產生的增加。相反，EP4和EP2激動劑抑制具有關節炎的鼠滑液的淋巴細胞中IL-1-誘導的IL-6的產生(Kurihara，Y等，Clin.Exp.Immunol.Vol.123，323-330，2001)。
因此，PGE2對外周單核細胞中細胞因子產生的調節似乎對各種疾病是不同的。動脈粥樣硬化損害中，在斑中檢測到巨噬細胞和T細胞(van derWal，A.C.等，Circulation，1994，89，36-44)。但，粥樣硬化斑塊損害中細胞因子和PGs的相互作用並不清楚。因此，需要一種更特定的治療目標體系以控制單核細胞和T-細胞激活。
本發明中，我們新發現人全血細胞只用PGE2就能大大地增強IL-6產生。本發明是控制IL-6產生的更特定的治療目標體系。另外，該體系是一種用於檢測動脈粥樣硬化和IL-6相關病症的分子靶的有效方法。
本發明篩選分析用的測試試劑可各自地從化合物庫中選擇或得到。這些藥劑包括肽，由D-和/或L-構型胺基酸形成的組合的化學衍生的分子庫，磷酸肽，抗-EP4抗體，EP4反義核苷酸(EP4 antisense nucleic acids)，和小的有機和無機化合物。庫包括生物庫，天然化合物庫，類肽庫(具有肽功能的分子庫，但該分子具有新的非-肽主鏈，可抗酶降解卻仍保持生物活性)(見，例如，Zuckermann，J.Med.Chem.372678-85，1994)，空間可尋址的平行固相或液相庫，利用重疊合法的合成庫方法，″一-珠一-化合物″庫方法(「one-beadone-compound」library method)，和用親和色譜選擇的合成庫方法。
合成分子庫方法的例子可見現有技術，例如，DeWitt等，Proc.Natl.Acad.Sci.906909，1993；Erd等，Proc.Natl.Acad.Sci.9111422，1994；Zuckermann等，J.Med.Chem.372678，1994；Cho等，Science，2611303，1995；Carrell等，Angew.Chem.Int.英文版332061，1994；和Gallop等，J.Med.Chem.371233，1994。
化合物庫可存在於溶液中(例如，Houghten，Biotechniques，13412-421，1992)，或珠上(Lam，Nature 35482-84，1991)、晶片(chip)上(Fodor，Nature364555-556，1993)，細菌或孢子(Ladner，U.S.Patent No.5，223，409)，質粒(Cull等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.891865-1869，1992)或噬菌體(Scott等，Science 249386-390，1990；Devlin，Science 249404-406，1990；Cwirla等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)876378-6382，1990；Felici，J.Mol.Biol.222301-310，1991；Ladner，同上)。
權利要求
1.EP4受體拮抗劑在製備用於治療IL-6相關疾病的藥物中的用途，其中所述的EP4受體拮抗劑為式I化合物或其藥用鹽， 其中Y1和Y3獨立地選自CH和C(L)；Y2和Y4之一是N，並且另一個獨立地選自CH和C(L)，或者Y2是C(L)並且Y4是CH；R1是C1-8烷基；A是苯基；B是C1-6亞烷基；W是NH或O；R2是H；Z是C1-4烷基取代的苯基；並且L為滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中所述的IL-6相關疾病選自硬化症和器官移植反應。
2.根據權利要求1的EP4受體拮抗劑的用途，其中所述的EP4受體拮抗劑是N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶鈉鹽；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶；5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；或4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯。
3.用於治療IL-6相關疾病的包括EP4受體拮抗劑的藥物組合物，其中所述IL-6相關疾病選自硬化症和器官移植反應，其中所述的EP4受體拮抗劑為式I化合物或其藥用鹽， 其中Y1和Y3獨立地選自CH和C(L)；Y2和Y4之一是N，並且另一個獨立地選自CH和C(L)，或者Y2是C(L)並且Y4是CH；R1是C1-8烷基；A是苯基；B是C1-6亞烷基；W是NH或O；R2是H；Z是C1-4烷基取代的苯基；並且L為滷素，C1-4烷基，滷素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其中所述的EP4受體拮抗劑是N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶鈉鹽；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶；5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯並咪唑；或4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯並咪唑-1-基)苯基乙基-(4-甲基苯基)磺醯基氨基甲酸酯。
全文摘要
本發明涉及EP4受體配體在製備用於治療IL－6相關的疾病的藥物中的應用。還涉及一種分析測試，其包括用試驗化合物培養外周全血，然後測定化合物對PGE2－介導的人全血細胞活化的效果。
文檔編號A61K31/42GK101023946SQ20071008493
公開日2007年8月29日 申請日期2003年4月3日 優先權日2002年4月12日
發明者下條正人, 谷口加奈 申請人:美國輝瑞有限公司