3－[(2－{[4－(已氧基羰基氨基－亞氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1h...的製作方法

2023-07-19 16:03:51 2

專利名稱：3－[(2－{[4－(已氧基羰基氨基－亞氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1 h ...的製作方法
技術領域：
本發明主題是式A化合物的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯及其作為醫藥組合物的用途，式A為 從WO 98/37075中已知式A化合物的鹼，其中公開了具有抑制凝血酶的效應及延長凝血酶作用時間的化合物，其名稱為1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧基羰基-脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯並咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺。式I化合物是下式(B)化合物的複合前藥(Doppel-Prodrug)， 即，式A化合物(BIBR 1048 MS)首先在體內轉化為實際有效的化合物(即式B化合物)。化學式A化合物的主要適應症範圍是術後預防深靜脈血栓形成及防止中風。
現有技術中所公開的雙取代的雙環雜環的上述藥理學的有利特性是這些化合物作為藥物有效用途的主要先決條件。然而，活性物質也必須滿足其他要求以使其能夠作為藥物使用。這些參數在較大程度上是與該活性物質的物理化學特性相關聯。
不受此處所列實例的限制，這些參數是在不同周圍條件下起始物質活性的穩定性、該醫藥調配物製備過程中的穩定性及該醫藥製劑的最終組成的穩定性。因此，用於製備醫藥組合物的藥物活性物質應該具有高穩定性，即使在不同環境條件下高穩定性也應該得到保障。這種情形對於防止使用其中除自身活性物質外還含有其(例如)分解產物的醫藥組合物而言是絕對必需的。在這種狀況下，醫藥調配物中所發現的活性物質含量可能少於所指定的含量。
由於吸取水份導致重量增加，因此水分的吸收減少了藥物活性物質的含量。具有易於吸收水分的醫藥組合物在儲存時必須避免溼氣，例如，通過添加合適的乾燥劑或通過將藥物儲存在防止溼氣的環境中。此外，若藥物物質暴露於環境中而沒有以任何方式防止溼氣，則在製造期間溼氣的吸取可減少藥物活性物質的含量。因此，優選的藥物活性物質應只具有輕微量的吸溼性。
由於活性物質的結晶變體形態對於製劑的可再生的活性物質含量較為重要，因此需要儘可能闡明以結晶形態存在的活性物質的多晶現象。若存在活性物質的不同多晶型變體形態，則必須確保該物質的結晶變體形態在隨後的醫藥製備中不會改變。否則，這對於藥物的可再生效能具有有害影響。由於這種背景，活性物質優選僅具有輕微的多晶型。
在卓越情況下根據調配物的選擇或製造方法的選擇尤其重要的另一標準是活性物質的可溶性。例如，若製備藥物溶液(例如用於輸注)，則活性物質在生理上可接受的溶劑中必需是充分的可溶性。對於經口服用的藥物而言，活性物質的充分可溶性也是非常重要的。
本發明的主要任務是提供一種醫藥活性物質，其不僅具有高的藥理學效率的特徵且亦儘可能滿足上述物理化學的要求。
發明詳述式A的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的鹽可解決上述問題。
已驚奇地發現該鹽的結晶變體形態I可通過實施例1中描述的方法製備，而該鹽的結晶變體形態II可通過實施例2至4所描述的方法製備，其中在各情況下的製備均具有選擇性及均一性。
此外，在如實施例5中所描述的某些合成條件下，可獲得一種水合物形態，其水含量推斷為一種半水合物。
對於藥物的用途而言，其中所含有的活性物質必需為均一的結晶變體形態以確保可靠的生物可利用性。
根據本發明的甲磺酸酯在所有三種結晶變體形態中其特徵為在研磨及壓縮期間均具有良好結晶度及低的非晶體化。此外，其在所有三種結晶變體形態中均具有非吸溼性且極易溶解於生理上可接受的酸性水介質中。
根據本發明的化合物3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸鹽的結晶形態其特徵為其熔點Tm.p..＝180±3℃(形態I)、Tm.p..＝190±3℃(形態II)或Tm.p..＝120±5℃(半水合物)(以DSC＝差示掃描熱量測定法來測定；使用最大峰值評估；加熱速率10℃/分鐘)。所示的數值是使用Firma MettlerToledo所製造的DSC 821e測定。
因此，本發明的第一方面是關於優選呈結晶形態的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯鹽的三種上述多晶型形態，其特徵為溶點Tm.p..＝180±3℃(形態I)、Tm.p..＝190±3℃或Tm.p..＝120±5℃(由DSC測定；使用最大峰值評估；加熱速率10℃/分鐘)。具有熔點Tm.p..＝180±3℃的多晶型I較佳。
本發明也關於選擇性製備三種多晶型形態的方法，以及關於通過這種方法所獲得的變體形態。
根據本發明，BIBR 1048 MS多晶型I可通過以下步驟獲得a)於約30℃至36℃的溫度下，將溶於丙酮的稍不足量(例如0.98當量)的甲磺酸溶液緩慢加至溶於丙酮中的BIBR 1048鹼的溶液中，b)於約26℃至33℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時，c)將其冷卻至約17℃至23℃間，且於該溫度下再攪拌40至80分鐘，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態I的沉澱晶體，及
e)將這樣製得的產物於最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
根據本發明，BIBR 1048 MS多晶型II可按下列步驟獲得a)在約40℃至46℃的溫度下，將溶於丙酮中的稍不足量(例如0.98當量)的甲磺酸溶液緩慢加至溶於丙酮中的BIBR 1048鹼的溶液中，b)視情況接種BIBR 1048多晶型II晶體，c)在約40℃至46℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時d)將其冷卻至大約17℃至23℃間，且於此溫度下再攪拌40至80分鐘，e)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態II的沉澱晶體，及f)將這樣製得的產物於最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
或者以下列步驟獲得a)攪拌下在45℃至50℃間加熱溶於丙酮中的BIBR 1048 MS多晶型I懸浮液約4小時，b)視情況i)接種BIBR 1048多晶型II晶體，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048鹼，c)隨後冷卻至大約15℃，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態II的沉澱晶體，及e)將這樣製得的產物在最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
或者按下列步驟獲得a)將BIBR 1048 MS多晶型I溶於丙酮中，及b)視情況i)接種少量BIBR 1048 MS多晶型II，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048鹼，c)攪拌下將這樣製得的混合物在40℃至46℃間加熱至少1小時，d)隨後冷卻至約17℃至23℃間，且於此溫度下再攪拌40至80分鐘，e)分離出BIBR 1048 MS形態II的沉澱晶體，及f)將這樣製得的產物在最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
根據本發明，BIBR 1048 MS半水合物可通過以下步驟獲得a)在約35℃至40℃的溫度下，將一當量的甲磺酸在乙酸乙酯中的溶液緩慢加入至BIBR 1048鹼於體積比約為2∶5的90％水性乙醇與乙酸乙酯的混合物中的溶液中，
b)視情況在產物開始進行結晶時再加入乙酸乙酯以進行稀釋，c)於約35℃至40℃的溫度下再攪拌約30分鐘，d)隨後於周圍溫度下再攪拌30分鐘，e)吸濾BIBR 1048 Ms半水合物的沉澱物，及f)在40℃下於循環空氣乾燥箱中乾燥。
根據本發明的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的結晶形態用X射線粉末衍射進行更詳細的研究。所獲得的衍射圖如圖1中所示。
下列表1至3列出該分析中所獲得的數據表13-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯(形態I)的X射線粉末反射及強度(經標準化)
表23-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯(形態II)的X射線粉末反射及強度(經標準化)
表33-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯(半水合物)的X射線粉末反射及強度(經標準化)
在上述表1至3中，數值「2θ[°]」是以度數表示的衍射角，且數值「dhkl[]」是以表示晶格平面間的特定間距。
在本發明的範圍中，X射線粉末衍射圖是使用配備有位置敏感檢測儀(OED)及一個作為X射線源的Cu陽極(CuKα1輻射，λ＝1.5406，40kV，40mA)的Bruker D8進階衍射儀進行攝取。
根據本發明化合物3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的水合物在標準條件下是以半水合物形態呈現，在約120℃下與此形態熔融的同時水會從半水合物中逸出。
圖2展示三種形態的熱分析。
實驗部分實施例13-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯形態I(BIBR 1048 MS多晶型I)將52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯鹼(其優選的已預先通過由乙酸乙酯重結晶而純化)置於已惰性化的電動攪拌裝置中，且隨後加入293公斤丙酮。攪拌下加熱該裝置的內含物至40至46℃間。形成澄清溶液後，經透鏡過濾器(lens filter)過濾該裝置的內含物至第二個電動攪拌裝置中並隨後冷卻至30至36℃間。將33公斤預先冷卻至0至5℃間的丙酮、7.9公斤99.5％的甲磺酸及另外9公斤用於漂洗的丙酮相繼置放於該第二裝置的懸掛容器中。於26至36℃的溫度下在15至40分鐘內，將懸掛容器的內含物以分配計量加入至3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯鹼的溶液中。隨後，將該混合物在26至33℃的溫度下攪拌40至60分鐘。隨後將其冷卻至17至23℃間且再攪拌40至80分鐘。晶體懸浮物經過濾乾燥器過濾且以總量為270升的丙酮洗滌。於最大50℃的溫度下在真空下乾燥產物至少4小時。
產量54.5-59.4公斤；基於3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯鹼的理論產量為90-98％。
實施例2由BIBR 1048 MS多晶型I轉化的BIBR 1048 MS多晶型II將4克BIBR 1048 MS多晶型I及35毫升丙酮置放於具有攪拌器及回流冷凝器的玻璃燒瓶中。攪拌下，加熱該懸浮液至45至50℃間並在此溫度下保持該懸浮液4小時。隨後將其冷卻至15℃並經平底(Büchner)漏鬥吸濾出晶體，以20ml丙酮洗滌且於45℃下在真空中乾燥。
注意該合成也可通過以BIBR 1048 MS多晶型II接種而進行。若轉化速度較慢，則除以BIBR 1048 MS多晶型II接種外，可通過加入少量BIBR1048鹼(例如按照工業規模而言，在約90公斤BIBR 1048MS多晶型I中加入約50克BIBR 1048鹼)而使其加速。
實施例33-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯形態II(BIBR 1048 MS多晶型II)將52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯鹼(優選的是，已預先通過由乙酸乙酯重結晶而純化)置放於已惰性化的電攪拌裝置中並隨後加入293公斤丙酮。在攪拌下加熱該裝置的內含物至40至46℃間。形成澄清溶液後，經透鏡過濾器過濾該裝置的內含物至第二電攪拌裝置中。33公斤預先冷卻至0至5℃間的丙酮、7.9公斤99.5％的甲磺酸及另外9公斤用於漂洗的丙相繼置放於該第二裝置的懸掛容器中。於40至46℃的溫度下在15至40分鐘內，將懸掛容器的內含物以分配計量加入至3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯鹼的溶液中且以10克BIBR 1048 MS多晶型II(例如，其根據實施例2製備)進行接種。隨後，該混合物於40至46℃的溫度下攪拌40至60分鐘。隨後將其冷卻至17至23℃間且再攪拌40至80分鐘。晶體懸浮物經過濾乾燥器過濾且以總量為270升丙酮洗滌。在最大50℃的溫度下在真空下乾燥該產物至少4小時。
產量54.5-59.4公斤；為基於3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯鹼的理論產量的90-98％。
注意該合成也可不以BIBR 1048 MS多晶型II接種而進行。然而，優選使用接種的方法。
實施例4由BIBR 1048 MS多晶型I轉化的BIBR 1048 MS多晶型II將30.7公斤BIBR 1048 MS多晶型I置於已惰性化的電動攪拌裝置中且隨後加入199公斤丙酮。將裝置的內含物以10克BIBR 1048 MS多晶型II(例如其根據實施例2製備)來接種，在攪拌下加熱至40至46℃間，並將其保持在此溫度下至少1小時。隨後冷卻該混合物至17至23℃間且再攪拌40至80分鐘。
晶體懸浮物通過使用屏蔽型離心機(stulpzentrifuge)分離出且以總量為45公斤的丙酮洗滌。於最大50℃的溫度下，在真空乾燥箱中乾燥該產物至少4小時。
產量27.7-30.1公斤；理論產量的90-98％。
注意該合成也可不用BIBR 1048 MS多晶型II接種進行。然而，優選使用接種的方法。若轉化速度較慢，則除了用BIBR 1048 MS多晶型II接種外，可加入少量BIBR 1048鹼(例如，在約90公斤BIBR 1048 MS多晶型I中加入約50克BIBR 1048鹼)。
實施例53-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯-半水合物在35至40℃下，將1.53克(15.93毫摩爾)甲磺酸在15毫升乙酸乙酯中的溶液在攪拌下逐滴加入至10.0克(15.93毫摩爾)3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-鹼(如WO 98/37075中所描述的進行製備)在16.5毫升的90％水性乙醇及40毫升乙酸乙酯中的溶液。數分鐘後，該產物開始進行結晶且以30毫升乙酸乙酯稀釋。在35至40℃下將其另外攪拌30分鐘且於周圍溫度下再攪拌30分鐘，隨後吸濾出沉澱物，以約20毫升乙酸乙酯洗滌且於40℃下在循環空氣乾燥櫃中乾燥。
產量理論產量的99％。


圖1展示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯的三種晶形的X射線粉末衍射圖。
圖2展示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯的三種晶形的熱分析及熔點測量(DSC)。
權利要求
1.一種呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯，其特徵為熔點Tm.p.＝180±3℃(形態I)，其中該熔點是以DSC測定；以最大峰值評估；加熱速率10℃/分。
2.一種呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯，其特徵為熔點Tm.p..＝190±3℃(形態II)，其中該熔點是以DSC測定；以最大峰值評估；加熱速率10℃/分。
3.一種呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸酯，其特徵為熔點Tm.p..＝120±5℃(半水合物)，其中該熔點是以DSC測定；以最大峰值評估；加熱速率10℃/分。
4.一種醫藥組合物，其含有權利要求1至3中任一項的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯鹽，並視情況還含有一種或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
5.一種如權利要求1至3中任一項的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯的用途，其用於製備適用於術後預防深靜脈血栓的形成及防止中風的醫藥組合物。
6.一種用於製備如權利要求4的醫藥組合物的方法，其特徵為以非化學方法將權利要求1至3中任一項的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯並咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸酯鹽加入一種或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。
7.一種用於製備BIBR 1048 MS多晶型I的方法，其特徵為a)在約30℃至36℃的溫度下，將溶於丙酮的稍不足量的甲磺酸溶液緩慢加至溶於丙酮中的BIBR 1048鹼的溶液中，b)在約26℃至33℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時，c)冷卻該混合物至約17℃至23℃間，且於該溫度下再攪拌40至80分鐘，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態I的沉澱晶體，及e)將這樣製得的產物在最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
8.一種用於製備BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特徵為a)在約40℃至46℃的溫度下，將溶於丙酮中的稍不足量的甲磺酸溶液緩慢加至溶於丙酮中的BIBR 1048鹼的溶液中，b)該混合物視情況接種BIBR 1048多晶型II晶體，c)隨後在約40℃至46℃的溫度下，攪拌該混合物約1小時，d)冷卻至約17℃至23℃間，且於該溫度下再攪拌40至80分鐘，e)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態II的沉澱晶體，及f)將這樣製得的產物於最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
9.一種用於製備BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特徵為a)攪拌下在45℃至50℃間加熱溶於丙酮中的BIBR 1048 MS多晶型I的懸浮液約4小時，b)視情況i)接種BIBR 1048多晶型II晶體，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048鹼，c)隨後冷卻至大約15℃，d)抽氣過濾BIBR 1048 MS形態II的沉澱晶體，及e)將這樣製得的產物在最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
10.一種用於製備BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特徵為a)將BIBR 1048 MS多晶型I溶於丙酮中，及b)視情況i)接種少量BIBR 1048 MS多晶型II，或ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且另外添加少量BIBR1048鹼，c)攪拌下在40℃至46℃間加熱按此製得的混合物至少1小時，d)隨後冷卻至約17℃至23℃間，且於該溫度下再攪拌40至80分鐘，e)分離出BIBR 1048 MS形態II的沉澱晶體，及f)將這樣製得的產物在最高為50℃的溫度下真空乾燥至少4小時。
11.一種用於製備BIBR 1048 MS半水合物的方法，其特徵為a)在約35℃至40℃的溫度下，將溶於乙酸乙酯中的一個當量的甲磺酸溶液緩慢加至溶於體積比約為2∶5的90％乙醇水溶液與乙酸乙酯的混合物中的BIBR 1048鹼溶液中，b)在該產物開始進行結晶時，視情況再加入乙酸乙酯進行稀釋，c)於約35℃至40℃的溫度下，再攪拌該混合物約30分鐘，d)隨後於周圍溫度下再攪拌30分鐘，e)抽氣過濾BIBR 1048 MS半水合物的沉澱物，及f)在約40℃下於循環空氣乾燥櫃中乾燥。
12.一種按權利要求7的方法獲得的BIBR 1048 MS多晶型I。
13.一種按權利要求8，9或10中的任一項的方法獲得的BIBR 1048 MS多晶型II。
14.一種按權利要求11的方法獲得的BIBR 1048 MS半水合物。
全文摘要
本發明是關於呈結晶變體形態I及II與半水合物狀態的化合物3－[(2－{[4－(己氧基羰基氨基－亞氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1H－苯並咪唑－5－羰基)－吡啶－2－基－氨基]－丙酸乙酯－甲磺酸酯及其作為藥物組合物的用途。
文檔編號A61K31/4439GK1845917SQ200480024952
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月24日 優先權日2003年8月29日
發明者雷納·索博塔, 彼得·西格爾, 羅爾夫·施密德 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司