2-硫色烯叉乙醯乙酸酯的製備方法
2023-08-06 20:27:16
專利名稱:2-硫色烯叉乙醯乙酸酯的製備方法
本發明涉及較少知道的2-硫色烯叉乙醯乙酸酯的製法，它可用於製造多種活性藥物化合物。
已知3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸酯是通過Knoevenagel縮合反應由4-氧代-2-苄基-4氫-硫色烯-8-羰醛和相應的乙醯乙酸酯製得(見歐洲專利申請123，112)，但由於這種醛的溶解性不好，而使該製法複雜，且收率很低。
已知1-苯基-2-硝基丁-1-烯-3-酮和它們的苯基取代衍生物可用硝基丙酮和相應的席夫鹼(偶氮甲鹼)反應而得(見A.Dornow，W.Sassenberg，Liebigs Ann.Chem.602，14～23(1957))。
我們還知道乙醯乙酸酯與芳族偶氮甲鹼，無論用酸催化劑，或是鹼催化劑，均不能以一步法獲得所希望的苄基叉化合物。(見Chemical Abstracts 79，126279;85，77，829)。
現已得知2-硫色烯叉乙醯乙酸酯的分子式如下
此處R1表示4個碳原子以下的線型或支化型烷基;
R2表示4個碳原子以下的線型或支化型烷基，它可被滷素或7個碳原子以下的醯氧基任意取代。
它可用具有下列通式(Ⅱ)的席夫鹼
此處R3表示6個碳原子以下的線型或支化型烷基，與以下通式(Ⅲ)的乙醯乙酸酯反應製取，
此處R1和R2意義同前。
反應最好在有機惰性稀釋劑與醯化劑存在下進行。
意想不到的是按本發明法一步即可獲得最終產品(Ⅰ)，從過去正式的文獻中，也未預料到苄基叉化合物可容易地獲得好收率，還未預料到偶氮甲鹼可這樣容易地與很多的硫色烯基反應。
本發明具有一步反應的優點，反應簡單易行，此外，產品易於加工和精製。
用本發明製得的化合物通常以分子式(Ⅰ)表示，在此分子式中R1最好是4個碳原子以下的線型或支化型烷基;
R2最好是4個碳原子以下的線型或支化型烷基，或溴甲基、氯甲基、乙醯氧基甲基、苯醯氧基甲基。
如果用8-正-丁基亞氨基甲基-4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯和乙醯乙酸甲酯作為起始物質，則反應過程可用下式表示
作為起始物的具有分子式(Ⅲ)的乙醯乙酸酯可用已知方法製取〔見D.Borrmarnn，Houben-Weyl的「Methoden der Organischen Chemie」Ⅶ/4，230et seq(1968)，S.Gelin，P.Pollet，Synth.Commun.1980，805;和Tetrahedron 34，1453(1978)〕。
作為起始物的具有分子式(Ⅱ)的席夫鹼是新型的，它們可在0～60℃，最好在室溫下用具有分子式(Ⅳ)的4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-羰醛
與具有分子式(Ⅴ)的胺起反應而製得。
R3-NH2(Ⅴ)此處R3意義同前。
反應在有機溶劑中進行，例如醇類(甲醇、乙醇、丙醇)，氯化烴類(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)或芳烴類(苯、甲苯、二甲苯)。最好使用二氯甲烷、氯仿做溶劑。如能加入象硫酸鈉、碳酸鉀、硫酸鎂、分子篩等吸水物質則更好。在過濾掉添加劑，除去溶劑或溶劑-水混合物之後，可結晶出席夫鹼。
適於本發明使用的醯化劑是常規的醯化劑，最好是羧酸酐;例如乙酸酐、丙酸酐;或醯滷例如乙醯氯、乙醯溴、丙醯氯、丙醯溴。乙酸酐是特別好的醯化劑。
反應可在有稀釋劑或無稀釋劑下進行，合適的稀釋劑是常規的惰性溶劑，最好是芳烴，如苯、甲苯、二甲苯;羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸;氯化烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。反應在0～200℃，最好在10～150℃溫度下進行。
反應在常壓下，也可在加壓下進行，通常在常壓下進行。
本發明中每一摩爾席夫鹼(Ⅱ)使用0.1～10摩爾(最好1-5摩爾)乙醯乙酸酯(Ⅲ)和1～10摩爾(最好2～6摩爾)醯化劑。反應最好使用超過6摩爾的過量的乙酸酐，此時乙酸酐既是溶劑，又是醯化劑。
具有分子式(Ⅰ)的化合物可以簡單的方式與烯胺或乙醯乙酸酯和胺反應轉變成1.4-雙氫吡啶〔見A.Hantzsch，Liebigs Ann.Chem 215，1，1882;和U.Eisner，J.Kuthan，Chem，Rev 72(1972)〕。
這些雙氫吡啶構成了珍貴的活性藥物化合物，可用作強心劑來改善心肌的收縮性。此外，由於它們可增加細胞中的鈣流入量，可用作抗血壓過低劑，以降低血糖，減少粘液膜腫脹以及改善鹽和液體的平衡〔見歐洲專利123，112和123，095〕。
以下是本發明的一些實例，但並不限制其進一步發展。
製備實例例1a)8-正-丁基亞氨基甲基-4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯
將752克(2.83摩爾)4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-羰醛分批溶解在4.25升二氯甲烷中，再加入420毫升(4.25摩爾)正丁胺，攪拌數小時後完全溶解，分離出部份反應水。然後，真空濃縮混合物。每次加入2升二氯甲烷，反覆蒸發三次，以完全除去殘餘丁胺。油層在冷卻時結晶。
b)4-乙醯氧基-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸乙酯
920克(2.83摩爾)粗丁基亞氨基化合物(1a)與585克(3.11摩爾)乙醯氧基乙酸乙酯和525毫升(5.66摩爾)乙酸酐強烈混合。採用外部冷卻，幾分鐘後溫度升高。一當溫度下降，即停止外部冷卻。加入晶種，經攪拌，混合物產生結晶，攪拌結晶物質，然後吸濾至一玻璃磨砂漏鬥中，並先後用1∶1甲苯/石油醚和石油醚漂洗乾淨。
產率758克(理論值的61.5%)熔點135℃(順/反異構物混合物)下述物質製備方法類似於該反應方法例23-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸甲酯
產率理論值的73%熔點155℃(順/反異構物混合物)例34-氯-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸異丙酯
產率理論值的67%熔點76℃(順/反異構物混合物)例44-氯-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸乙酯
產率理論值的61%熔點89℃(順/反異構物混合物)
例52-甲基-4-(4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基)-5-氧代-1、4、5)-四氫呋喃〔3、4-b〕-吡啶-3-羧酸乙酯
1.283公斤(2.94摩爾)4-乙醯氧基-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氫-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸乙酯(例1b)懸浮在2.3升乙醇中，再加入379.7克(2.94摩爾)β-氨基丁烯酸乙酯。混合物在回流溫度下加熱8小時。加入150毫升飽和的鹽酸-乙醇溶液後，於回流溫度下繼續加熱3小時。將混合物在室溫靜止以結晶。將結晶物吸濾至一玻璃磨砂漏鬥中，吸濾後濾瓶用1.5升沸騰乙醇萃取兩次，再在120℃，1毫米汞柱的真空乾燥箱中乾燥48小時。
產率990克(理論值的73%)熔點266℃(分解)
權利要求
1.具有分子式(Ⅰ)的2-硫色烯叉乙醯乙酸酯的製備方法
此處R1表示4個碳原子以下的線型或支化型烷基；R2表示4個碳原子以下的線型或支化型烷基，它可被滷素或7個碳原子以下的乙醯氧基隨意取代。其特徵在於用具有分子式(Ⅱ)的席夫鹼
此處R3表示6個碳原子以下的線型或支化型烷基與具有分子式(Ⅲ)的乙醯乙酸酯反應
此處R1，R2意義同前。反應最好在有機惰性稀釋劑和醯化劑存在下進行。
2.按照權利要求
1所述的方法製得的具有分子式(Ⅰ)的化合物，此處R1表示4個碳原子以下的線型或支化型烷基R2表示4個碳原子以下的線型或支化型烷基，或溴甲基、氯甲基、乙醯氧基甲基、苯醯氧基甲基。
3.按照權利要求
1和2所述的方法，特徵在於反應在0-200℃溫度下進行。
4.按照權利要求
1和2所述的方法，特徵在於反應在10-150℃溫度下進行。
專利摘要
具有下述分子式的2-硫色烯叉乙醯乙酸酯(Ⅰ)，此處，R
文檔編號C07D335/06GK86103229SQ86103229
公開日1986年11月19日 申請日期1986年5月9日
發明者格哈特·弗蘭科威亞克, 西格弗裡德·戈德曼 申請人:拜爾公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan