阿那曲唑中間體的雜質及其應用的製作方法

2023-08-06 12:54:56

專利名稱：阿那曲唑中間體的雜質及其應用的製作方法
阿那曲唑中間體的雜質及其應用相關申請本申請要求2005年6月27日提交的美國臨時申請No.60/694,528 的權益和2006年6月27日提交的有待編號的美國專利申請的優先權， 併入此處作為參考。發明領域本發明涉及稱為"雜質A"的阿那曲唑中間體的雜質及其應用。發明背景化學名稱為1,3-苯二乙腈-a , a , oc', oc '曙四甲基-5-(lH-l,2,4-三唑-l-基甲基)並且具有以下化學結構的阿那曲唑為芳香酶(雌激素合成酶)體系的有效和選擇性的非甾體抑 製劑，其在外周組織中將腎上腺雄激素轉化為雌激素。其用於治療晚期 或局部性晚期乳腺癌，或者在絕經後婦女中在早期乳腺癌中作為輔助治 療。該藥物商業上可得自AstmZeneca的ARIMIDEX 。類似於任何合成化合物，阿那曲唑中可含有多種來源的外來化合物 或雜質。其可為未反應的起始原料、反應的副產物、副反應的產物或降 解產物。阿那曲唑或任何活性藥物組分(API)中的雜質不合乎需要， 並且在極端情況下，甚至可能對使用含有該API的劑型治療的患者有 害。現有技術中還已知的是，API中的雜質可由API本身的降解產生， 其與純API在儲存期間、製造過程(包括化學合成)期間的穩定性有關。阿那曲峻工藝雜質包括未反應的起始物料、起始物料中含有的雜質的化學衍生 物、合成副產物和降解產物。除了穩定性(其為API儲存期限的一個因素)之外，工業生產過程 中產生的API的純度顯然也是商業化的必要條件。工業生產過程中引入的雜質必須限制在非常小的量，並且優選基本上不存在。例如API製造 商的ICH Q7A手冊要求過程雜質必須通過在製造過程中規定原料的質 量、控制例如溫度、壓力、時間和化學計量比的過程參數，並且包括例 如結晶、蒸餾和液-液萃取的純化步驟而保持在設定標準以下。化學反應的產品混合物很少為具有符合藥品標準的具有足夠純度 的單一化合物。副產物和反應的副產物以及反應中使用的附加試劑在大 多數情況下還將存在於產品混合物中。在API工藝的某些階段，例如(S)-否適於繼續加工，並且最終用於藥品。由於絕對純度為通常難以達到的 理想值，API不需要絕對純。相反，純度標準以確保API儘可能不含雜 質為目的，並因而儘可能在臨床使用中安全。正如以上的討論，美國食 品與藥物管理局手冊推薦某些雜質的量限制在低於0.1 % 。副產物、副反應的產物，例如雜質A和附加試劑(共同稱為"雜質") 通常通過光譜和/或其它物理方法鑑定，然後與峰位(例如色譜中的那 些)或TLC板上的斑點有關。(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Hememan, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))。此後，雜質例如可通過其在TLC板上的相對 位置確定，並且其中板上的位置從板的基線開始以釐米測量；或者通過 其在HPLC色譜中的相對位置確定，其在色譜中的位置通常在樣品注入 柱子和特定組分通過檢測器洗脫之間以分鐘測量。色譜中的相對位置已 知為"保留時間"。保留時間可根據儀器的條件以及多種其它因素在平均值附近變 化。為了減輕這些變化在雜質精確識別方面的影響，專業人員使用"相 對保留時間"("RRT")來確定雜質。(Strobel p. 922 )。雜質的RRT 為其保留時間除以參考標記物的保留時間。可以有利地選擇API之外的 化合物，其以足以被檢測的充分大的量和足夠低而不會飽和色譜柱的量 存在或加入到混合物中，並且使用該化合物作為確定RRT的參考標記 物。藥物製備研究與開發領域的熟練技術人員能夠理解的是，相對純態 的化合物可用作"參考標準"。參考標準與僅僅用於定性分析的參考標 記物類似，然而還用於在未知混合物中確定參考標準的化合物量。當參 考標準已知濃度的溶液和未知混合物使用相同方法分析時，參考標準為"外標，，。(Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, JJ. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 第二版(John Wiley & Sons: New York 1979))。混合物中化合物的量可通過比較4全測器響應程 度確定。參見美國專利6,333,198,以參考的方式併入此處。如果已經預先確定了補償檢測器對兩個化合物敏感性差異的"響應 因子，，，則參考標準還可用於確定混合物中另一化合物的量。(Strobel p. 894)。為此目的，參考標準直4妻加入到混合物中並且已知為"內標"。(Strobel p. 925, Snyder p. 552 )。在沒有考慮加入參考標準的情況下，當未知混合物中使用已知為"標準添加"的工藝含有可檢測量的參考標準化合物時，參考標準可用 作內標。在"標準添加^支術"中，至少兩種樣品通過加入已知並且不同量的 內標製備。(Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572 )。在沒有添加物 的混合物中存在的參考標準的檢測器響應的比例可通過將檢測器響應 對每種樣品中加入的參考標準的量繪圖確定，並且將曲線外推至參考標 準的零濃度。(例如參見Strobel,

圖11.4 p. 392 ) 。 HPLC中檢測器(例 如紫外線檢測器或折光率檢測器)的響應可以並且通常由於從HPLC柱 中洗脫的各化合物而不同。已知的響應因子為4全測器對從柱中洗脫的不 同化合物響應信號差異的原因。如本領域熟練技術人員已知的那樣，通過理解其化學結構和合成路 徑，並且確定影響最終產物中雜質量的參數，工藝雜質的控制大大加 強。參考標準的檢測或定量用於確定API或其中間體的純度水平。化合 物作為標準的使用需要依賴於基本上純化合物的樣品。發明概述本發明一方面提供新分離的雜質A，具有下式結構的2,3-雙-[3-(氰 基-二曱基-甲基)-5-曱基-苯基]-2-曱基-丙腈。本發明另 一方面提供了在樣品中確定某種化合物存在的方法，包括使用雜質A作為參考標記物進行HPLC或TLC。本發明又一方面提供在樣品中確定雜質A存在的方法，包括使用雜 質A作為參考標記物進行HPLC或TLC。特別地，該方法包括(a )通過HPLC或TLC確定與含有雜質A的參考標記物中的雜質 A相應的保留時間；(b) 通過HPLC或TLC確定與含有3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯和雜 質A的樣品中的雜質A相應的保留時間；和(c) 通過比較步驟(a)的保留時間和步驟(b)的保留時間確定 樣品中雜質A的存在。本發明 一方面提供在樣品中確定某種化合物的量的方法，包括使用 雜質A作為參考標準進行HPLC或TLC。本發明另一方面還提供從3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯(雜質A以小 於約0.10%的HPLC面積存在)製備阿那曲唑的方法，所述方法包括以 下步驟(a) 得到一批或多批3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯的一個或多個樣，口口 ，(b) 在每個樣品中測量雜質A的水平；(c) 基於來自該批料中樣品的測量，從步驟(a)中選擇雜質A水 平小於約0.10% HPLC面積的批料；和(d) 使用選擇的批料製備阿那曲唑。本發明又一方面提供了用於在5-雙(2-氰基異丙基)甲苯樣品中確定 雜質A的存在的方法，包括將5-雙(2-氰基異丙基)甲苯樣品與水合併 以得到溶液；將所得溶液注入到100毫米x 4.6毫米HYPERSILBDS CI8 (或類似)柱中；在約35分鐘使用水(此處稱為"洗脫液A")和乙 腈(此處稱為"洗脫液B")作為洗脫液/人該柱中洗脫樣品，並使用UV 檢測器(優選在210納米波長)測量相關樣品中的雜質A含量。在一個實施方案中，本發明提供了含有通過本發明方法製備的阿那 曲唑和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在另一實施方案中，本發明提供了用於製備藥物製劑的方法，包括 將通過本發明方法製備的阿那曲唑與藥學上可接受的載體混合。發明詳述與3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯有關的術語"基本上純"指的是3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯含有少於約0.10% HPLC面積的雜質A。如下所述，與阿那曲唑有關的術語"基本上純"指的是阿那曲唑含 有少於約0.10%HPLC面積的雜質B。本發明提供一種新分離的雜質，具有下式結構的2,3-雙-[3-(氰基-二 甲基-甲基)-5-曱基-苯基]-2-甲基-丙腈。稱為"雜質A"的該雜質汙染阿那曲唑中間體式1的3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯。CNI其可具有以下特徵數據與式I的3，5-雙(2-氰基異丙基)曱苯有關的 約1.53的RRT和/或m/z峰值約為406的M/S光譜。雜質A可使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液通過柱色譜分 離。洗脫液優選含有比例約為9:1的庚烷和乙酸乙酯。雜質A優選含有 約0%至約10%HPLC面積的式I的3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯。本發明人已經發現雜質A在製備阿那曲唑的反應過程期間由式I的 3，5-雙(2-氰基異丙基)甲苯轉化為以下結構的稱為"雜質B"的汙染阿那曲唑的雜質:其中R和R'獨立地可為H或1,2,4-三唑。雜質A向雜質B的轉化通過以 下方案說明其中R和IT可獨立i也為H或l， 2， 4-三唑 雜質B這種轉化以這樣一種方式以致雜質A的量與雜質B的量非常類似。並且由於該雜質特徵在於與阿那曲唑類似的溶解度，從而難以從阿那曲 唑中分離，並且難以將其用作參考標記物和標準。因此，將上述認識與本發明的發明人發現雜質A可以更加容易和有效地從起始物質中分離 的事實結合，使得式I的3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯作為參考標記物和標 準物更加具有吸引力。本發明另外提供了確定化合物在樣品中存在的方法，包括使用雜質 A作為參考標記物進行HPLC或TLC。本發明還提供了測定雜質A在樣品中存在的方法，包括使用雜質A作為參考標記物進行HPLC或TLC。具體而言，該方法包括(a)通過HPLC或TLC確定與含有雜質A的參考標記物中的雜質 A相應的保留時間；(b )通過HPLC或TLC確定與含有3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯和雜 質A的樣品中的雜質A相應的保留時間；和(c)通過比較步驟(a)的保留時間和步驟(b)的保留時間確定 樣品中雜質A的存在。本發明提供了確定樣品中某種化合物量的方法，包括使用雜質A作 為參考標準進行HPLC或TLC。本發明此外提供了確定樣品中雜質A的量的方法，包括使用雜質A 作為參考標準進行HPLC或TLC。具體而言，該方法包括(a )通過HPLC或TLC測量在含有已知量的雜質A的參考標準中 與雜質A相應的峰下面的面積；(b )通過HPLC或TLC測量在含有雜質A和3,5-雙(2-氰基異丙基) 甲苯的^f品中與雜質A相應的峰下面的面積；和(c)通過比較步驟(a)的面積和步驟(b)的面積確定樣品中雜 質A的量。本發明還提供了由含有少於約0.10%HPLC面積的雜質A的3,5-雙 (2-氰基異丙基)甲苯製備阿那曲唑的方法，其包括以下步驟(a) 得到一批或多批3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯的一個或多個樣口卩，(b) 測量各個樣品中雜質A的水平；(c) 基於各批料的樣品的測量，選擇來自步驟(a)的雜質A含量 小於約0.10%HPLC面積的批料；和(d) 使用選擇的批料製備阿那曲唑。在步驟b)中測量的水平高於約0.10%HPLC面積的情況下，該方法另外包括通過本領域任何已知方式純化的步驟，包括美國臨時專利申 請60/694,528中^^開的方法，其中3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯從選自C6-9芳香烴和C2—8醚的溶劑中結晶。本發明提供了 一種HPLC方法，用於在3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯樣 品中確定雜質A的存在及其量，包括將5-雙(2-氰基異丙基)甲苯樣品 與水混合以得到一種溶液；將所得溶液注入到100毫米x4.6毫米HYPERSIL BDS C18柱(或類似的柱)中；在約35分鐘使用水(此處 稱為"洗脫液A")和乙腈(此處稱為"洗脫液B")作為洗脫液從柱 中洗脫樣品，並且使用UV檢測器(優選在210納米波長)測量相關樣 品中雜質A的含量。-使用的洗脫液優選可為洗脫液A和洗脫液B的混合物，其中它們的 比例隨著時間而變化，即為梯度洗脫液。在第O分鐘，該洗脫液含有80 %洗脫液A和20。/。洗脫液B。在第30分鐘，該洗脫液含有40%洗脫液 A和60 %洗脫液B。在第35分鐘，該洗脫液含有20 %洗脫液A和80 。/o洗脫液B,然而在第36分鐘，該洗脫液含有80。/。洗脫液A和20。/。洗 脫液B。本發明此外提供含有通過本發明方法製得的阿那曲唑和藥學上可 4妄受的賦形劑的藥物組合物。學上可接受的載體的藥物製劑的方法。雖然已經根據某些優選實施方案描述了本發明，考慮到說明書的描 述，其它實施方案將對本領域技術人員顯而易見。本發明通過以下實施 例詳細說明本發明化合物的製備。對本領域技術人員顯而易見的是，包 括對材料和方法的多種改變可以不離開本發明範圍而進行。實施例雜質A的分析使用以下HPLC在3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯粗品中進行柱&填料HYPERSIL BDS Cl8柱；3微米，100 Catn. 28103-104630或等效物。 洗脫液A:水 洗脫液B:乙月會梯度 時間(分鐘) 0303536停止時間 35分鐘 平4軒時間 5分4中米x 4.6毫米:%洗脫液A 80 40 20 80%洗脫液B 20 60 80 20檢測器柱溫 注入稀釋劑1.0毫升/分鐘 210納米的紫外線60°C5微升乙腈流動相的組成和流速可以改變以實現所需的系統適應性。 質譜分析直接輸入到ESI離子源。使用的操作條件如下儀器LCQDeca(Thermofmmgan)，以陽離子才莫式4喿作樣品濃度乙腈中10-6M噴霧電壓4kV毛細管電壓13V毛細管溫度270°C已經根據某些優選實施方案描述了本發明，考慮到說明書的描述， 其它實施方案將對本領域技術人員顯而易見。本發明通過以下詳細i兌明 的實施例說明本發明組合物的製備和使用方法。對本領域技術人員顯而 易見的是，包括對材料和方法的多種改變可以不離開本發明範圍而進 行。以下實施例說明單個結晶試驗，其可以重複以得到相同的收率並且 純度提高直至得到最終所需純度。實施例1: 3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯從甲苯中結晶 4克具有初始雜質A含量為1.93 HPLC面積百分比的3,5-雙(2-氰基 異丙基)甲苯樣品懸浮在10毫升甲苯中，並加熱到65。C,直到發生完全 溶解。然後在1小時期間內將溶液冷卻至25°C,然後在2小時期間內冷 卻到0。C。在0。C下30分鐘後將所得懸浮液過濾，並將濾液使用預先冷 卻到0。C的2.5毫升甲苯衝洗。以3.2克的量回收純化的3,5-雙(2-氰基異 丙基)曱苯，雜質A含量為1.02HPLC面積百分比。實施例3: 3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯從甲苯中結晶和重結晶 含有0.45%雜質A的3,5_雙(2-氰基異丙基)甲苯(50克)溶解在甲 苯(150毫升)中並加熱到65-7(TC，直到達到完全溶解。10分鐘後， 將溶液在6小時內冷卻到25°C。在此時間後，將懸浮液在]小時內冷卻 到-20。C,在相同溫度下攪拌30分鐘然後過濾。然後將固體用預先冷卻到-2(TC的甲苯(25毫升)洗滌。溼固體然後使用HPLC分析，顯示0.24%的雜質A含量。將該固體 重結晶兩次以上得到具有0.07%雜質A的3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯。 然後將該固體在烘箱中在5(TC乾燥，直到除去全部溶劑。實施例4: 3，5-雙(2-氰基異丙基)甲苯從3體積甲苯中結晶 42克初始雜質A含量為0.11 HPLC面積百分比的3,5-雙(2-氰基異 丙基)曱苯樣品懸浮在130毫升甲苯中，並且加熱到61°0直到產生完全 溶解。然後將該溶液在3小時期間內冷卻到2VC以得到懸浮液，然後在 2小時期間內冷卻到-20。C。 30分鐘以後在-20。C,將所得懸浮液過濾， 並將濾液用2.5毫升預先冷卻到-2(TC的甲苯衝洗。純化的3,5-雙(2-氰基 異丙基)甲苯以40.1克的量回收，具有0.06 HPLC面積百分比的雜質A實施例4:阿那曲唑的合成將30克具有0.06 HPLC面積百分比的雜質A的3,5_雙(2-氰基異丙 基)曱苯溶於150毫升乙腈，並加入24.8克N-溴丁二醯亞胺。將所得懸 浮液加熱至50°C30分鐘，直到得到淡黃色溶液。然後加入0.5克2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)，並將反應加熱至7CTC6小時。將溶液冷卻至2(TC, 並在強烈攪拌下倒入150毫升焦亞^L酸鈉在水中的5重量％的溶液中。 然後分離有機層並且用100毫升碳酸鈉在水中的5重量％的溶液洗滌， 然後減壓除去有機溶劑直到得到90毫升的總體積。然後將所得懸浮液 加熱到5CTC，並且在30分鐘期間內緩慢加入150毫升庚烷，將溫度升 高至70°C。然後將懸浮液冷卻至20°C,並且在燒結玻璃漏鬥上過濾。 在減壓下乾燥，以85 %純度(HPLC )得到54克粗品1-溴-3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯。B:阿那曲唑的形成16.7克1,2,4-三唑樣品在2CTC溶於52毫升NMP中，並且在1小時 內逐份加入9.7克氫氧化鈉，同時將溫度保持在小於3VC。將溶液在20 。C攪拌18小時，然後冷卻至-30。C。在6小時內緩慢加入40克粗品(x-溴-3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯在 60毫升NMP中的溶液，同時將溫度保 持在-20。C以下。在加入結束後將懸浮液在-20。C攪拌18小時，並且在此 期間，反應通過HPLC監測。當起始物質的量低於0.5%時，以足以提 供約6.5至約7的pH的量加入乙酸。將混合物緩慢加熱至20°C，然後加入120毫升甲苯、240毫升庚烷和170毫升水。將兩相體系強烈攪拌 30分鐘，然後分離有機層。然後向水相中加入240毫升水、60毫升甲 苯和120毫升庚烷，並且在有機相分離之前將體系攪拌30分鐘。然後 向水相部分加入400毫升甲苯和240毫升水，並將兩相體系攪拌1小時。 將有機層分離，並用180毫升0.05N硫酸在水中的溶液洗滌3次。最終 的有機相在減壓下在4(TC濃縮到150毫升的最終體積，並且在1小時期 間內滴加180毫升庚烷。將懸浮液冷卻到0°C,攪拌1小時並過濾。將 粗固體在5(TC溶於390毫升2-丙醇中，並在攪拌下緩慢加入78毫升庚艇。將溶液冷卻至0。C,攪拌l小時並且過濾。將固體在55。C減壓乾燥 直到得到恆重；得到具有0.06%雜質B的純度大於99.4 HPLC面積百分 比的23.5克產品，並且通過DSC測量的熔點為85°C。實施例5:雜質A的分離含有雜質A的3，5-雙(2-氰基異丙基)曱笨樣品通過使用9:1的庚烷/ 乙酸乙酯混合物洗脫的快速柱色譜純化，並用HPLC分析組分。純度大 於90%的含有雜質A的組分集中存儲並且真空除去溶劑，得到式I的雜 質A (2,3-雙-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-曱基-苯基]-2-甲基-丙腈)。
權利要求
1.分離的下式的2，3-雙-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲基-苯基]-2-甲基-丙腈(雜質A)
2. 權利要求1的分離的雜質，含有約0%至約10%的3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯。
3. 權利要求2的分離的雜質，其中其汙染了下式I的阿那曲唑中間 體3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯formula see original document page 2
4. 權利要求1和權利要求2任一的分離的雜質，特徵在於與式I 的3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯有關的約l.53處的RRT。
5. 權利要求l-3中任意一項的分離的雜質，特徵在於在約406處具 有m/z峰的M/S光譜。
6. 確定化合物在樣品中存在的方法，包括以雜質A作為參考標記 物進行HPLC或TLC。
7. 根據權利要求6的方法，其中該方法用於確定樣品中雜質A的 存在，包括以雜質A作為參考標記物進行HPLC或TLC。
8. 權利要求6或權利要求7任一的方法，包括(a )通過HPLC或TLC確定與含有雜質A的參考標記物中的雜質 A相應的保留時間；(b )通過HPLC或TLC確定與含有3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯和雜 質A的樣品中的雜質A相應的保留時間；和(c)通過比較步驟(a)的保留時間和步驟(b)的保留時間確定 樣品中雜質A的存在。
9. 確定化合物在樣品中的量的方法，包括以雜質A作為參考標準 進行HPLC或TLC。
10. 權利要求6-9中任意一項的方法，其中該方法用於確定雜質A 在樣品中的量，包括進行HPLC或TLC,其中雜質A被用作參考標準。
11. 權利要求6-10中任意一項的方法，包括(a )通過HPLC或TLC測量在含有已知量的雜質A的參考標準中 與雜質A相應的峰下面的面積；(b )通過HPLC或TLC測量在含有雜質A和3,5-雙(2-氰基異丙基) 甲苯的樣品中與雜質A相應的峰下面的面積；和(c)通過比較步驟(a)的面積和步驟(b)的面積確定樣品中雜 質A的量。
12. 由含有少於約0.10%HPLC面積的雜質A的3,5-雙(2-氰基異丙 基)甲苯製備阿那曲唑的方法，其包括以下步驟(a) 得到一批或多批3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯的一個或多個樣cr .口O ，(b) 測量各個樣品中雜質A的水平；(c) 基於各批料的樣品的測量，選擇來自步驟(a)的雜質A含量 小於約0.10%HPLC面積的批料；和(d) 使用選擇的批料製備阿那曲唑。
13. 權利要求12的方法，其中當在步驟b)中測量的水平高於約 0.10%HPLC面積時，所述方法另外在步驟d之前包括純化3,5-雙(2-氰 基異丙基)曱苯。
14. 權利要求12和13中任一的方法，其中純化通過從選自Cm芳 香烴和(32_8醚的溶劑結晶3,5-雙(2-氰基異丙基)曱苯進行。
15. 用於確定3,5-雙(2-氰基異丙基)甲苯樣品中雜質A的存在和量 的HPLC方法，包括(a) 將5-雙(2-氰基異丙基)甲苯樣品與水混合以得到溶液；(b) 將所得溶液注入到柱中；(c) 在約35分鐘使用水，洗脫液A、和乙腈，洗脫液B作為洗脫 液從柱中洗脫樣品，和(d)使用UV檢測器測量相關樣品中雜質A的含量。
16. 權利要求15的方法，其中UV檢測器在約210納米的波長操作。
17. 權利要求15和權利要求16中任一的方法，其中使用的洗脫液 為洗脫液A和洗脫液B的混合物。
18. 權利要求15-17中任一的方法，其中洗脫液A與洗脫液B的比 隨著時間變化。
19. 權利要求15-18中任一的方法，其中在第0分鐘，該洗脫液含 有80 %洗脫液A和20 %洗脫液B;在第30分鐘，該洗脫液含有40 %洗 脫液A和60 %洗脫液B;在第35分鐘，該洗脫液含有20 %洗脫液A和 80。/。洗脫液B;並且在第36分鐘，該洗脫液含有80 %洗脫液A和20 % 洗脫液B。
20. 含有根據權利要求12-14中任一方法製備的阿那曲唑和藥學上 可接受的賦形劑的藥物組合物。
21. —種製備藥物製劑的方法，包括將根據權利要求12-14中任一 方法製備的阿那曲唑和藥學上可接受的載體混合。
全文摘要
提供了用於確定阿那曲唑中雜質的參考標記物和參考標準。
文檔編號A61K31/4196GK101233100SQ200680023016
公開日2008年7月30日 申請日期2006年6月27日 優先權日2005年6月27日
發明者A·蓬蒂羅利, R·卡薩羅內 申請人:西科爾公司