一種獸用複方利福昔明脂質體藥物及其製備方法
2023-07-07 17:10:11 1
專利名稱：一種獸用複方利福昔明脂質體藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種複方利福昔明藥物及其製備方法，尤其是一種由脂質體作為定向載體的複方利福昔明藥物及其製備方法，屬於獸用藥物技術領域。
背景技術：
利福昔明(Rifaximin)是由義大利阿爾法韋士曼公司於1987年研製成功的抗感染藥，並於同年在義大利上市，商品名為Normix。利福昔明為廣譜腸道抗生素。利福昔明系利福黴素衍生物，通過與細菌DNA聚合酶的β -亞單位不可逆地結合而抑制細菌RNA的合成，最終抑制細菌蛋白質的合成而產生抗菌作用。對其抗菌活性的研究資料顯示，利福昔明對多數革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，包括需氧菌和厭氧菌的感染具有較好作用，對革蘭氏陽性需氧菌中金黃色化膿性葡萄球菌，對革蘭氏陰性不規則需氧菌中的沙門氏菌、大腸桿菌、志賀氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、球菌，對革蘭氏陰性厭氧菌中的擬桿菌均有高度抑制活性。對以上病原菌的抑制活性均明顯高於氨基糖普類抗生素。氟尼新葡甲胺是一種強效環氧化酶抑制劑，具有鎮痛、解熱、抗炎和抗風溼作用。 其鎮痛作用是通過抑制外周的前列腺素或其痛覺增敏物質的合成或它們共同作用，從而阻斷痛覺衝動傳導所致；外周組織的抗炎作用可能是通過抑制環氧化酶、減少前列腺素前體物質形成，以及抑制其他介質引起局部炎症反應所致。不影響胃腸道蠕動，並能改善敗血性休克動物的血液動力學。主用於家畜及小動物的發熱性、炎性疾患，肌肉痛和軟組織痛等。 給藥後2小時起效，12-16小時達到最佳效果，作用可持續36小時。牛、豬、犬等動物血管外給藥也能迅速吸收。本品因血漿蛋白結合率高，與其他藥物聯合應用時，氟尼新葡甲胺可能置換與血漿蛋白結合的其他藥物或者自身被其他藥物所置換，以致被置換的藥物作用增強，從而起到增效作用。脂質體是將藥物包封於磷脂質雙分子，通過滲透或被巨噬細胞吞噬後，載體被酶類分解而釋放藥物，從而發揮作用。大量的技術研究和臨床應用表明，脂質體可以將攜帶的藥物運載到指定的病性區/靶區，這是脂質體最突出的特徵。脂質體可以達到緩慢釋藥及延長藥物半衰期的作用。另外，脂質體主要集中在肝脾和骨髓等網狀內皮細胞較豐富的器官中，而在心腎及其它正常器官中則會有較小含量，使其免受毒性較大藥物的損害；實驗證明，脂質體可以顯著地降低藥物毒性。脂質體作為靶向給藥是獸藥臨床上先進的藥物傳輸技術，市場前景廣闊。將利福昔明與氟尼辛葡甲胺複方後做成脂質體並應用於畜禽疾病治療，還未見報導。主要是因為利福昔明與氟尼辛葡甲胺作用機理不同，本領域技術人員無法預料到二者復配後的效果。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種穩定性好、長效的複方利福昔明脂質體藥物及其製備方法。該藥物具有靶向性、長效性、低毒性，可以極大的提高畜禽成活率。
—種複方利福昔明脂質體藥物，其原料組分如下，均為重量份數利福昔明2 10份，氟尼辛葡甲胺0. 5 2. 5份，卵磷脂5 20份，膽固醇1 10份，表面活性劑1 10份，有機溶劑1 10份，凍幹填充劑2 15份，注射用水20 60份。優選的，原料組分如下，均為重量份數利福昔明2g，氟尼辛葡甲胺0. 5g，卵磷脂20g，膽固醇10g，表面活性劑5g，有機溶劑10g，凍幹填充劑15g，注射用水37. 5g。所述有機溶劑可以為N，N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙醇中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物。所述表面活性劑選自吐溫類表面活性劑或司盤類表面活性劑中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物，優選的，表面活性劑為吐溫-80。所述凍幹填充劑選自甘露醇、山梨醇、明膠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、乳糖酸鈣、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物。上述複方利福昔明脂質體藥物的製備方法，步驟如下(1)將卵磷脂、膽固醇、表面活性劑、有機溶劑，分散於注射用水中，經乳勻，製得混懸液粒徑為0. 5-10 μ m的混懸液A ；(2)將利福昔明、氟尼辛葡甲胺加入到步驟(1)製得的混懸液A中，在轉速彡90r/ min、室溫條件下攪拌30min，得乳液B ；(3)將甘露醇、山梨醇加入到乳液B中，在轉速彡90r/min、室溫條件下攪拌30min， 加熱滅菌，高壓超濾，然後分裝，冷凍乾燥，即得。上述複方利福昔明脂質體藥物在防治畜禽腸道疾病中的應用。有益效果1、本發明所述脂質體製劑具有靶向性、長效性、降低毒性和提高被包封藥物的穩定性、對提高畜禽成活率極具潛力。2、本發明創新性的將利福昔明與氟尼辛葡甲胺複方，既提高了藥物的生物利用度又充分發揮了藥物協同作用，並降低藥物毒性。3、本發明將利福昔明複方製劑用冷凍乾燥方法製備脂質體，大大提高了藥物的包封率，有效包封率可達90 %。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步闡述，但本發明所保護範圍不限於此。利福昔明購自河北欣港藥業有限公司，氟尼辛葡甲胺購自濟南偉都化工有限公司，環丙沙星購自河南和諧動物藥業有限公司，卵磷脂購自北京奧博星生物科技有限公司， 膽固醇購自風船化學試劑科技有限公司，N, N-二甲基甲醯胺、甘露醇、山梨醇、吐溫-80購自天津福辰化學試劑公司。實施例1一種複方利福昔明脂質體藥物，其原料組分如下利福昔明2g，氟尼辛葡甲胺0. 5g，卵磷脂20g，膽固醇IOg,吐溫_805g，N，N- 二甲基甲醯胺10g，甘露醇10g，山梨醇5g，注射用水37. 5g。
上述複方利福昔明脂質體藥物的製備方法，步驟如下(1)將卵磷脂、膽固醇、吐溫_80、N，N-二甲基甲醯胺，分散於注射用水中，經乳勻， 製得A混懸液，混懸液粒徑為0. 5-10 μ m ；(2)將利福昔明、氟尼辛葡甲胺加入到步驟(1)製得的A混懸液中，在轉速彡90r/ min、室溫條件下快速攪拌30min，得B乳液；(3)將甘露醇、山梨醇加入到B乳液中，在轉速彡90r/min、室溫條件下快速攪拌 30min，加熱滅菌，高壓超濾。將複方利福昔明脂質體藥物分裝於西林瓶中，經冷凍乾燥，即得。實驗例鄒平縣焦橋鎮張某新飼養一批雛雞，突然發病，表現為明顯的精神委頓，怕冷，頭和翅膀下垂，羽毛松亂，喜歡擁擠在溫暖的地方；食慾廢絕，下痢，排出水樣稀糞，肛門周圍常有稀糞，有的發生眼炎、失明，有的表現呼吸困難。經病理剖檢，發現死亡雞的肝臟淤血腫大，膽囊擴張，充滿膽汁，病程稍長的病雞死後顯現消瘦、失水、卵黃凝固。肝臟和脾臟發生淤血和有出血條紋或針尖大灰白色壞死點，腎臟淤血，綜合診斷為是由沙門氏菌引起的禽副傷寒病。用本發明注射液治療，注射液為IOml/支，用量0.01ml/只雞，注射一次後，精神好轉，開始進食，繼續治療三天後，排糞正常，基本康復，治癒率達95. 67%。結果見表1。鄒平長山鎮某養殖場仔豬表現為精神沉鬱，全身衰弱，排除水樣稀糞，呈黃色或白色，混有凝乳狀小片和小氣泡，帶腥臭味，肛門失禁。病豬屍體被毛粗亂，頸部、腹部皮下常有水腫，黏膜、肌肉和皮膚蒼白。小腸各段有不同程度的充血和水腫。綜合判斷後，為仔豬黃白痢。用本發明注射液治療後，用量0. lml/kg，注射一次後，精神好轉，開始進食，繼續治療三天，每天注射2次，排糞正常，基本康復，治癒率97. 82 %。結果見表1。表 權利要求
1.一種複方利福昔明脂質體藥物，其原料組分如下，均為重量份數利福昔明2 10份，氟尼辛葡甲胺0. 5 2. 5份，卵磷脂5 20份，膽固醇1 10份， 表面活性劑1 10份，有機溶劑1 10份，凍幹填充劑2 15份，注射用水20 60份。
2.如權利要求1所述的複方利福昔明脂質體藥物，其特徵在於，原料組分如下，均為重量份數利福昔明2份，氟尼辛葡甲胺0. 5份，卵磷脂20份，膽固醇10份，表面活性劑5份，有機溶劑10份，凍幹填充劑15份，注射用水37. 5份。
3.如權利要求1或2所述的複方利福昔明脂質體藥物，其特徵在於，所述有機溶劑可以為N，N- 二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙醇中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物。
4.如權利要求1或2所述的複方利福昔明脂質體藥物，其特徵在於，所述表面活性劑選自吐溫類表面活性劑或司盤類表面活性劑中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物。
5.如權利要求4所述的複方利福昔明脂質體藥物，其特徵在於，所述表面活性劑為吐溫-80。
6.如權利要求1或2所述的複方利福昔明脂質體藥物，其特徵在於，所述凍幹填充劑選自甘露醇、山梨醇、明膠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、乳糖酸鈣、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉中的一種、兩種或兩種以上以任意比混合的混合物。
7.權利要求1所述複方利福昔明脂質體藥物的製備方法，步驟如下(1)將卵磷脂、膽固醇、表面活性劑、有機溶劑，分散於注射用水中，經乳勻，製得混懸液粒徑為0. 5-10 μ m的混懸液A ；(2)將利福昔明、氟尼辛葡甲胺加入到步驟(1)製得的混懸液A中，在轉速彡90r/min、 室溫條件下攪拌30min，得乳液B ；(3)將甘露醇、山梨醇加入到乳液B中，在轉速彡90r/min、室溫條件下攪拌30min，加熱滅菌，高壓超濾，然後分裝，冷凍乾燥，即得。
8.權利要求1所述複方利福昔明脂質體藥物在防治畜禽腸道疾病中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種複方利福昔明藥物及其製備方法，尤其是一種由脂質體作為定向載體的複方利福昔明藥物及其製備方法，屬於獸用藥物技術領域。一種複方利福昔明脂質體藥物，其原料組分如下，均為重量份數利福昔明2～10份，氟尼辛葡甲胺0.5～2.5份，卵磷脂5～20份，膽固醇1～10份，表面活性劑1～10份，有機溶劑1～10份，凍幹填充劑2～15份，注射用水20～60份。本發明所述脂質體製劑具有靶向性、長效性、降低毒性和提高被包封藥物的穩定性、對提高畜禽成活率極具潛力；本發明創新性的將利福昔明與氟尼辛葡甲胺複方，既提高了藥物的生物利用度又充分發揮了藥物協同作用，並降低藥物毒性。
文檔編號A61P1/00GK102274221SQ20111018147
公開日2011年12月14日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者李世江, 陳建波, 陳抗 申請人:山東恩康藥業有限公司