一種高純度昆布氨酸的清潔化生產方法
2023-07-07 12:55:11 3
專利名稱：一種高純度昆布氨酸的清潔化生產方法
技術領域：
本發明涉及一種高純度昆布氨酸的清潔化生產方法，具體地說就是在整個昆布氨酸製備過程中採用無毒、環保型化工原料和特殊工藝條件，不僅保證了昆布氨酸作為醫藥或食品添加劑的質量要求，同時真正確保了昆布氨酸為綠色產品。
背景技術：
海帶中含有一種具有特殊生理作用的非蛋白胺基酸，即N-三甲基賴氨酸，因昆布是海帶的別稱，故N-三甲基賴氨酸亦稱昆布氨酸。昆布氨酸具有特殊的降血壓功效，通過降低膽固醇、降低血脂、防止血管粥樣硬化作用預防高血壓和腦溢血的發生。所以，昆布氨酸是對人體安全的綠色心腦血管原料藥。
海帶中昆布氨酸的含量僅有萬分之三，如果從海帶中萃取，不僅造成大量汙染，還因造價昂貴而無工業生產價值。通過人工模擬合成的方法生產昆布氨酸是實現昆布氨酸工業化生產的必然途徑。中國發明專利申請CN 97123269.5公開了一種昆布氨酸的製備方法，但合成過程中採用有毒的碳酸銅、硫酸二甲酯和硫化氫作為原料，不僅會造成廠區和環境的嚴重汙染，而且還難以保證作為藥品的昆布氨酸的品質，所得昆布氨酸的純度僅能達到60％，且含有難以去除的硫化氫異味。
科技興國與可持續性發展戰略的實施要求人類在生產的過程中要大力提倡綠色化學或清潔化學(Green Chemistry、Clean Chemistry)工藝。中國發明專利申請CN200410024504.3公開了一種原料藥-N-三甲基賴氨酸的清潔化生產與應用方法，其根據綠色化學的原理通過引入新試劑和新的技術提出了對環境友好的昆布氨酸的清潔化合成路線和生產工藝。但該方法仍存在昆布氨酸純度不高和難以控制的缺陷。主要原因在於L-賴氨酸與重金屬離子形成絡合物的絡合反應中採用強鹼如氫氧化鈉等作為pH調節劑，一方面在反應過程中很難控制pH值在適合的範圍內，另一方面氫氧化鈉極易與重金屬離子形成難溶性鹽類。難溶性鹽類不僅混在反應體系中難以去除影響產物的純度，而且L-賴氨酸的α-氨基掩蔽反應不完全，使得副產物增多也影響產品純度。
再者，中國發明專利CN200410024504.3採用單級離子交換柱分離提純昆布氨酸產物混合體系，由於混合體系中含有難溶性金屬氫氧化物、未反應的賴氨酸原料、金屬氨羧絡合物、一甲基化賴氨酸、二甲基化賴氨酸、酯化賴氨酸、可溶性無機鹽等多種雜質，使得單級離子交換柱一職多能、負荷超重，所以提純效果較差，產品純度不能達到98％以上。
發明內容
本發明作為上述現有技術一種原料藥-N-三甲基賴氨酸的清潔化生產與應用方法的改進技術，主要任務在於解決現有技術中，在L-賴氨酸與重金屬離子形成絡合物的絡合反應中採用強鹼作為pH調節劑所帶來技術缺陷，提供一種高純度昆布氨酸的清潔化生產方法，其採取更為適宜的pH調節劑，能夠解決現有技術中強鹼pH調節劑易與重金屬離子形成難溶化合物影響絡合反應完成，進而造成產品純度較低的難題，有利於進一步提高產品的純度。
其技術解決方案是一種高純度昆布氨酸的清潔化生產方法，以賴氨酸為原料，在鹼性pH＝7～11條件下與金屬鹽類發生α-氨基掩蔽反應生成中間產物，再與甲基化試劑在ε-氨基上反應生成季銨化賴氨酸衍生物，接著跟絡合劑發生金屬離子解蔽反應而得N-三甲基賴氨酸粗品，利用陽離子樹脂交換柱進行吸附，後經洗滌純化獲得成品；採用氨水作為上述pH值的調節劑。
在上述陽離子樹脂交換柱進行吸附過程中，將反應產物昆布氨酸混合溶液通過多級離子交換柱的分離去雜-解蔽-再分離去雜而提純得到高純度昆布氨酸。
上述分離去雜採取分段式多級陽離子交換柱進行，在解蔽前先用一級柱分離除去未參與反應的副產物，再將解蔽後形成的含有金屬氨羧絡合物的昆布氨酸混合溶液通過二級柱分離除去金屬氨羧絡合物而得到高純度昆布氨酸產物。
本發明首先從根本上控制副反應的發生，最大程度上控制副產物的來源；其次，採用多級離子交換柱分離提純技術來達到獲得更高純度昆布氨酸產品的目的。具體說明如下昆布氨酸的合成有以下幾步完成1、絡合反應 此步反應會因pH值不適合生成重金屬難溶性鹽汙染物，也會因重金屬難溶性鹽導致α-氨基掩蔽反應進行不完全而影響甲基化反應。
2、甲基化反應 α-氨基掩蔽反應進行不完全會導致甲基化試劑量的不足，不僅會發生酯化反應副反應，還會使ε-氨基甲基化反應不完全，使得副產物一甲基化產物、二甲基化產物量的增加從而降低昆布氨酸的純度。
3、解蔽反應 此步主要副產物是重金屬離子與氨羧絡合劑的絡合物。
可見，絡合反應步驟是控制產物純度的關鍵步驟，也是此後能分離提純高純度昆布氨酸的基礎。本發明將此作為切入點和突破點，所提出的改進型技術方案，經實驗驗證，與現有技術相比具有以下有益效果(1)以氨水替代強鹼作為絡合反應中的pH調節劑，反應中可形成氨水-氯化銨緩衝體系，不僅pH易於控制在7～11之間，而且沒有不溶性金屬氫氧化物析出，徹底解決了強鹼易與重金屬離子形成難溶化合物影響絡合反應完成，造成產品純度較低的難題。
(2)利用多級離子交換柱代替單級離子交換柱技術，即將反應產物昆布氨酸混合溶液通過多級離子交換柱的分離去雜-解蔽-再分離去雜而提純得到高純度昆布氨酸。這種分段式多級離子交換柱技術在解蔽前先用第一柱分離除去未參與反應的賴氨酸原料、一甲基化賴氨酸、二甲基化賴氨酸、酯化賴氨酸等副產物，再將解蔽後形成的含有金屬氨羧絡合物的昆布氨酸混合溶液通過二級柱分離除去金屬氨羧絡合物而得到高純度昆布氨酸產物。徹底解決了一步式、單柱負荷超重的不到高純度昆布氨酸的關鍵技術。
具體實施例方式
實施例1在100L反應釜中，先加入70公斤蒸餾水，在攪拌下將18公斤L-賴氨酸鹽酸鹽加入反應釜中溶解完全後，加入氨水調節pH值為7，再將25公斤硫酸鋅徐徐加入，60℃恆溫反應1、1.5或2小時，讓賴氨酸與鋅離子反應完全；繼而與28公斤碳酸二甲酯反應得到昆布氨酸混合溶液。
將昆布氨酸絡合物混合溶液通過強酸性陽離子樹脂交換柱吸附昆布氨酸絡合物，洗滌除去賴氨酸、一甲基化賴氨酸、二甲基化賴氨酸等雜質。
將脫附得到的昆布氨酸絡合物溶液加入14公斤乙二胺四乙酸二鈉鹽發生金屬離子解蔽反應得昆布氨酸混合溶液，將此混合溶液通過第二根強酸性陽離子樹脂交換柱吸附昆布氨酸，洗滌除去金屬氨酸絡合物等雜質，獲得高純度昆布氨酸溶液，減壓真空蒸餾得純度為98.3％的昆布氨酸晶體。
實施例2在500L反應釜中，先加入360公斤蒸餾水，加入氨水調pH值為9，在攪拌下將95公斤L-賴氨酸鹽酸鹽加入反應釜中溶解，加入氨水再次調pH值9、10或11，再加入105公斤硫酸鋅，60℃恆溫反應1、1.5或2小時，讓賴氨酸與鋅離子反應完全；繼而與121公斤碳酸二甲酯反應得到昆布氨酸混合溶液。
將昆布氨酸絡合物混合溶液通過強酸性陽離子樹脂交換柱吸附昆布氨酸絡合物，洗滌除去賴氨酸、一甲基化賴氨酸、二甲基化賴氨酸等雜質。
將脫附得到的昆布氨酸絡合物溶液加入72公斤乙二胺四乙酸二鈉鹽發生金屬離子解蔽反應得昆布氨酸混合溶液，將此混合溶液通過第二根強酸性陽離子樹脂交換柱吸附昆布氨酸，洗滌除去金屬氨酸絡合物等雜質，獲得高純度昆布氨酸溶液，減壓真空蒸餾得純度為98.1％的昆布氨酸晶體。
實施例3在500L反應釜中，先加入360公斤蒸餾水，加入氨水調pH值為11，在攪拌下將95公斤L-賴氨酸鹽酸鹽加入反應釜中溶解，加入氨水再次調pH值9、10或11，再加入105公斤硫酸鋅，60℃恆溫反應1、1.5或2小時，讓賴氨酸與鋅離子反應完全；繼而與121公斤碳酸二甲酯反應得到昆布氨酸混合溶液。
將昆布氨酸絡合物混合溶液通過強酸性陽離子樹脂交換柱吸附昆布氨酸絡合物，洗滌除去賴氨酸、一甲基化賴氨酸、二甲基化賴氨酸等雜質。
將脫附得到的昆布氨酸絡合物溶液加入72公斤乙二胺四乙酸二鈉鹽發生金屬離子解蔽反應得昆布氨酸混合溶液，將此混合溶液通過第二根強酸性陽離子樹脂交換柱吸附昆布氨酸，洗滌除去金屬氨酸絡合物等雜質，獲得高純度昆布氨酸溶液，減壓真空蒸餾得純度為98.1％的昆布氨酸晶體。
權利要求
1.一種高純度昆布氨酸的清潔化生產方法，以賴氨酸為原料，在鹼性pH＝7～11條件下與金屬鹽類發生α-氨基掩蔽反應生成中間產物，再與甲基化試劑在ε-氨基上反應生成季銨化賴氨酸衍生物，接著跟絡合劑發生金屬離子解蔽反應而得N-三甲基賴氨酸粗品，利用陽離子樹脂交換柱進行吸附，後經洗滌純化獲得成品；其特徵在於採用氨水作為上述pH值的調節劑。
2.根據權利要求1所述的高純度昆布氨酸的清潔化生產方法，其特徵在於在所述陽離子樹脂交換柱進行吸附過程中，將反應產物昆布氨酸混合溶液通過多級離子交換柱的分離去雜-解蔽-再分離去雜而提純得到高純度昆布氨酸。
3.根據權利要求2所述的高純度昆布氨酸的清潔化生產方法，其特徵在於所述分離去雜採取分段式多級陽離子交換柱進行，在解蔽前先用一級柱分離除去未參與反應的副產物，再將解蔽後形成的含有金屬氨羧絡合物的昆布氨酸混合溶液通過二級柱分離除去金屬氨羧絡合物而得到高純度昆布氨酸產物。
全文摘要
本發明公開一種高純度昆布氨酸的清潔化生產方法，以賴氨酸為原料，在鹼性pH＝7～11條件下與金屬鹽類發生α－氨基掩蔽反應生成中間產物，再與甲基化試劑在ε－氨基上反應生成季銨化賴氨酸衍生物，接著跟絡合劑發生金屬離子解蔽反應而得N－三甲基賴氨酸粗品，利用陽離子樹脂交換柱進行吸附，後經洗滌純化獲得成品；特徵是採用氨水作為pH值的調節劑。在陽離子樹脂交換柱進行吸附過程中，將反應產物昆布氨酸混合溶液通過多級離子交換柱的分離去雜－解蔽－再分離去雜而提純得到高純度昆布氨酸。本發明首先從根本上控制副反應的發生，最大程度上控制副產物的來源；其次，採用多級離子交換柱分離提純技術來達到獲得更高純度昆布氨酸產品的目的。
文檔編號C07C227/16GK1951905SQ200610069978
公開日2007年4月25日 申請日期2006年11月4日 優先權日2006年11月4日
發明者李群, 彭衍磊 申請人:青島大學