含抗菌藥物的獸用混懸注射劑或乳劑的製作方法
2023-07-07 17:46:51 1
專利名稱：含抗菌藥物的獸用混懸注射劑或乳劑的製作方法
技術領域：
本發明是一種含抗菌藥物的混懸注射劑或乳劑，它適用於動物細菌性感染疾病的防治，可皮下注射，也可肌肉注射，還可採用局部灌注法(如乳房灌注或子宮輸注法)給藥。
背景技術：
1、本發明提供一種將青黴素類藥物或頭孢菌素類藥物製備成液體混懸劑的方法。尤其是將以往僅製備成固體粉針劑的青黴素G鉀(或鈉)鹽和一些僅製備成固體粉針劑的頭孢菌素類抗生素，製備成可注射的液體製劑，這樣不但使應用更方便，而且顯著的降低了生產過程中的勞動成本、包裝成本、能耗以及生產設備投入等成本。
2、將微水溶性的抗菌藥物製備成混懸劑可使藥劑藥效持續時間延長，即具有緩釋效果，因此，使用混懸注射劑，在一定程度上可減少用藥次數，做為動物使用，無疑給使用者帶來方便，如將氟苯尼考或強力黴素等藥物製備成混懸劑，一次注射，藥效持續時間可達48-72小時或更長。
3、本發明所述的混懸注射劑，所含的活性成份都是在臨床上已廣泛應用的抗菌藥物，具體地講，如青黴素G鉀或鈉鹽、普魯卡因青黴素、苄星青黴素等青黴素類抗生素；氨苄青黴素、羥胺苄青黴素、氟氯西林等半合成耐酶青黴素及廣譜青黴素類；頭孢菌素類、碳青黴烯類、β-內醯胺酶抑制劑類、氨基糖苷類、大環內酯類抗生素、四環素類、氟化氯黴素、可林黴素、多糖菌素等，在大環內酯類抗生素中還包括獸醫專用的泰樂菌素及其衍生物(如替米考星等)。
4、本發明用於分散抗菌藥物的分散介質主要為甘油三乙酸酯(Triacetin)、植物油、油酸乙酯、合成的或從植物中提取的中等鏈長的脂肪酸酯類(如三甘油辛-癸酸酯)。需要時，分散介質中還可加入助懸劑，優選的助懸劑如硬脂酸鋁或氫化蓖麻油。上述分散介質或助懸劑都是本專業所熟知的或已市售的商品。
植物油作為某些抗菌藥物的分散介質已有報導，並有商品市售。但是以甘油三乙酸酯或三甘油辛-癸酸酯或苯甲酸苄酯為介質的含抗菌藥物的緩釋注射劑，尚無商品市售。因此，本發明選擇甘油三乙酸酯、三甘油辛-癸酸酯、三甘油辛-癸酸酯與甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯組成的混合物、植物油與苯甲酸苄酯組成的混合物作為製劑的分散介質。
本發明特別選擇甘油三乙酸酯為製劑的分散介質。甘油三乙酸酯是一種生物相容性好的溶劑，已廣泛用於醫藥製劑的製備。由於甘油三乙酸酯具有較大的比重(1.152-1.158)，較好的穩定性，和疏水性，因此，適於做為製備混懸注射劑的分散介質。以甘油三乙酸酯為分散介質製備含抗菌藥物的注射液時，製劑中可不加或少加助懸劑；製劑緩釋效果好；對於一些在水中不穩定的藥物，如青黴素G鉀或鈉鹽、頭孢菌素等十分適用。如青黴素G鉀或鈉鹽在水及大多溶劑中不穩定，至今市售的青黴素G鉀或鈉鹽均為粉針劑，用時用生理鹽水或其它溶媒溶解，及時使用，不易存放，否則會很快分解而失去其抗菌活性。本實驗觀察到，青黴素G鉀或鈉鹽在甘油三乙酸酯和苯甲酸苄酯中的溶解度小於0.05％，微粉狀的青黴素G鉀或鈉鹽可很好的分散於甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯中，可製備成40％左右的高濃度製劑，製劑穩定。因此，本發明將青黴素G鉀或鈉鹽分散於甘油三乙酸酯中製備成了獸用液體注射劑。一般而言，用青黴素G鉀或鈉鹽控制細菌感染，每4-6小時需注射一次，一個療程需注射8-18次或更多。由於青黴素G鉀或鈉鹽的不穩定性，因此醫用或獸用的青黴素粉針劑必需一個包裝，一次用完。一個療程注射8-18次就需8-18瓶，其生產和包裝費用遠遠超過了青黴素G鉀或鈉鹽本身的價值。本發明的青黴素G鉀或鈉鹽液體注射劑可將一個療程所需的藥劑製成一個包裝，顯著的減少了製劑的加工成本和包裝成本，並且製劑生產過程易控制、裝量準確、無粉塵。本發明的液體青黴素G鉀或鈉鹽注射劑適於獸用，具有很好的市場前景和社會效益。
用甘油三乙酸酯為介質製備含青黴素G鉀或鈉鹽和普魯卡因青黴素的複方注射液，具有速效和長效作用，做為獸用同樣優於已市售的粉針劑。
特別選擇的是以甘油三乙酸酯或辛-癸酸三甘油酯為介質，以氫化蓖麻油為助懸劑製備的含頭孢噻夫微粉的混懸注射劑，該製劑用於豬、牛、羊等細菌性感染所致的呼吸系統疾病，一次皮下注射，持效期可達5天或更長。
以甘油三乙酸酯為介質可製備出許多含抗菌藥物的新製劑，如含慶大黴素/TMP的混懸劑，含蒽氟沙星/慶大黴素/TMP的混懸劑，含TMP/羥胺苄青黴素的混懸劑，含硫酸多粘菌素或硫酸多粘菌素/TMP的混懸劑，含TMP/氟化氯黴素/多粘菌素的複方混懸劑(口服或注射)，或含頭孢菌素類的混懸注射液，以及含青黴素類藥物或頭孢類藥物與β-內醯胺酶抑制劑的複方注射劑。
5、甲醛縮甘油或丙三醇與甘油三乙酸酯一樣，是一種生物相容性好的有機溶劑，已廣泛用於溶液型注射液的製備，與甘油三乙酸酯不同之處是甲醛縮甘油或丙三醇為親水性溶劑。本發明之所以用甲醛縮甘油或丙三醇為主要介質製備混懸劑，是因為它們的比重較大(1.24-1.26)，其比重比很多抗菌藥物大，如用水(比重1)或1，2-丙二醇(比重1.034)或二甲基乙醯胺(比重0.94)進行調整，可將分散介質比重調至與藥物微粒的比重相同或相近，因此，可少加助懸劑，仍可保證混懸劑的穩定性。
影響混懸劑分層或發生藥物沉澱的兩個關鍵因素是(1)、藥物顆粒應小於30μm，越小越穩定。(2)、液體介質的比重儘量與藥物微粒相近。否則藥物微粒會下沉或上浮，因此，在製備混懸劑時往往加入較多的助懸劑以克服這一問題。加入較多的助懸劑的弊端是製劑粘稠，造成藥劑粘壁而浪費藥物，不易注射，不易製備高濃度製劑。因此，以甲醛縮甘油或丙三醇或山梨醇等為主要介質和穩定劑，來調節製劑分散介質的比重與藥物微粒的比重相近，這是本發明的特點。
以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或三甘油辛-癸酸酯為主要介質製備含青黴素G鉀或鈉鹽或含頭孢菌素或含其它抗菌藥物的液體注射劑是本發明的突出特徵。
發明內容
本發明的含β-內醯胺類抗生素的獸用混懸注射劑，其特徵在於製劑組成為a、青黴素G鉀或鈉鹽5-50％(W/V)；
b、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯類至100％(V/V)；c、製劑中可加入其它助劑，如局部疼痛減輕劑、抗氧化劑、非離子表面活性劑、助懸劑；d、製劑中也可加入β-內醯胺酶抑制劑或非甾體抗炎藥組成複方製劑。
在上述製劑中還可加入普魯卡因青黴素製備成速效並長效的緩釋注射劑。製劑組成為a、青黴素G鈉或鉀鹽1-15％(W/V)；b、普魯卡因青黴素或苄星青黴素或聯合使用10-35％(W/V)；c、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯類至100％(V/V)；d、可加入β-內醯胺酶抑制劑或非甾體抗炎藥物。
含廣譜青黴素或其它半合成青黴素的液體製劑組成為a、廣譜青黴素或其它半合成青黴素10-35％(W/V)；b、β-內醯胺酶抑制劑0-20％(W/V)；c、可加入其它助劑，如局部疼痛減輕劑、抗氧化劑、非離子表面活性劑、助懸劑；d、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯類如甘油三乙酸酯、油酸乙酯、辛-癸酸三甘油至100％(V/V)；所述的廣譜青黴素或半合成青黴素包括氨苄西林、美坦西林、巴氨西林、氨氯西林、海他西林、侖氨西林、酞氨西林、依匹西林、環己西林、阿莫西林、羧苄西林、磺苄西林、森西林、哌拉西林、阿帕西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林、呋苄西林、吡氨西林、阿撲西林、甲氧西林、苯唑西林、奈夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。
所述的β-內醯胺酶抑制劑包括克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，以及由它們形成的鹽類化合物。
含頭孢菌素類抗生素的獸用混懸注射劑，其特徵在於製劑組成為a、頭孢菌素類抗生素5-50％(W/V)；
b、β-內醯胺酶抑制劑0-20％(W/V)；c、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯類(如甘油三乙酸酯)、油酸乙酯、辛-癸酸三甘油酯或它們與苯甲酸苄酯聯合使用至100％(V/V)；d、可加入其它助劑如非離子表面活性劑，助懸劑等；e、也可加入非甾體抗炎藥物製備成複方混懸注射劑。
所述的頭孢菌素類抗生素包括頭孢噻夫晶體游離酸(Ceftiofur)、頭孢噻夫鹽酸鹽、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨苄、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢硫脒、頭孢羥氨苄、頭孢沙定、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢美唑、頭孢拉宗鈉、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢替坦、頭孢噻肟諾、頭孢米諾、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢三嗪、頭孢唑肟、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢地嗪、頭孢甲肟、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢唑喃鈉、頭孢咪唑、頭孢他美酯、頭孢特侖酯、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢匹胺、頭孢克定、頭孢吡肟、頭孢匹羅。
含泰樂菌素類抗生素或氟苯尼考或可林黴素或喹噁啉類或四環素類或大環內酯類抗生素或喹諾酮類抗菌藥物的獸用混懸劑或乳劑，其特徵在於製劑組成為a、活性成份5-45％(W/V)；b、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯類或水/甲醛縮甘油、水/甘油等親水性液體介質至100％(V/V)；c、可加入其它助劑，如局部疼痛減輕劑、抗氧化劑、非離子表面活性劑、助懸劑。
所述的四環素類抗生素包括四環素、胍哌四環素、土黴素、甲烯土黴素、米諾環素、多西環素、美他環素。
所述的大環內酯類抗生素包括紅黴素、琥乙紅黴素、羅紅黴素、柱晶白黴素、交沙黴素、醋酸麥迪黴素、地紅黴素、克拉黴素、氟紅黴素、阿奇黴素、羅他黴素。
所述的喹諾酮類抗菌藥物包括恩氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、氟甲喹、沙拉沙星、達諾沙星、雙氟沙星、馬波沙星、培氟沙星、洛美沙星、奧啉酸、萘啶酸、吡哌酸、普瑞沙星、司氟沙星、淋沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氟羅沙星、吉米沙星、加替沙星、依諾沙星、左氟沙星、妥舒沙星、蘆氟沙星。
所述的泰樂菌素類抗生素包括泰樂菌素及同系物，優選泰樂菌素、替米可星和乙醯基異戊醯基泰樂菌素。
所述的喹噁啉類抗菌藥物包括喹乙醇、卡巴多、乙醯甲喹、噻多克司、喹烯酮、喹烯醇、喹賽多等。
所述的合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類物質為8-18個碳的脂肪酸與一元醇或多元醇形成的酯類物質。本發明特別選擇三甘油辛-癸酸酯、甘油三乙酸酯和中性植物油用於混懸劑的製備。
所述的局部疼痛減輕劑包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇。
所述的抗氧劑為油溶性抗氧化劑。
所述的助懸劑包括氫化蓖麻油、45℃以下為固體狀態或半固體狀態的脂肪酸甘油酯類、硬脂酸鋁，聚乙烯吡咯烷酮、分子量大於1000的聚乙二醇、羧甲基纖維素(鈉)、黃原膠。
所述的非離子表面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic。
以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或三甘油辛-癸酸酯為主要介質製備含抗菌藥物的緩釋注射劑時，所用的抗菌藥物均為市售商品，包括β-內醯胺類抗生素、氨基糖苷類抗生素、大環內酯類抗生素、氯黴素類抗生素(如氟苯尼考)、四環素類抗生素、林可黴素類抗生素、肽類抗生素、磷酸抗生素、磺胺藥與甲氧苄啶、硝基呋喃類、喹諾酮類、喹噁啉類、其它抗感染藥物(如泰妙菌素等)。它們可以微粒狀態分散於以甘油三乙酸酯為主體的介質中，也可以部分溶解狀態、部分微粒狀態分散於甘油三乙酸酯介質中。
具體實施例方式
實例1、含40％青黴素G鉀的液體製劑取40g青黴素G鉀鹽，加入40ml三甘油辛-癸酸酯，過膠體磨，之後加入含0.3g抗氧劑的三甘油辛-癸酸酯至100ml，即得。本劑可皮下或肌肉注射，用於牛乳房炎防治也可經乳房輸注。
實例2、含6％青黴素G鉀/30％普魯卡因青黴素的液體製劑取30g普魯卡因青黴素和6g青黴素G鉀，加入精製的玉米油40ml，過膠體磨，均質化後，加入剩餘玉米油至終體積。
實例3、含30％羥胺苄青黴素/6％克拉維酸鉀的液體製劑取30g羥胺苄青黴素和6g克拉維酸鉀，加入40ml三甘油辛-癸酸酯，分散後過膠體磨，均質化，加入剩餘的三甘油辛-癸酸酯至終體積。
實例4、含20％氨苄青黴素/10％舒巴坦的液體製劑取20g氨苄青黴素和10g舒巴坦，加入40ml油酸乙酯，分散後過膠體磨，均質化，加入剩餘的油酸乙酯至終體積。
實例5、含20％頭孢哌酮鈉/20％舒巴坦鈉的液體製劑取20g頭孢哌酮鈉和20g舒巴坦鈉，加入40ml玉米油，過膠體磨，均質化，加入20ml玉米油至100ml。
實例6、含40％氟苯尼考的液體製劑取40g氟苯尼考，加入含2.4％硬脂酸鋁的大豆油30ml，過膠體磨，均質化，加入苯甲酸苄酯至終體積。
實例7、含20％鹽酸蒽諾沙星的液體製劑取20g鹽酸蒽諾沙星，加入含2.4％硬脂酸鋁的玉米油30ml，過膠體磨，均質化後，加入含1％的硬脂酸鋁的苯甲酸苄酯至終體積。
實例8、含40％氟苯尼考/4％雙氯芬酸的液體製劑取40g氟苯尼考、4g雙氯芬酸鈉，加入含1％氫化蓖麻油的三甘油辛-癸酸酯40ml，過膠體磨，均質化，之後加入苯甲酸苄酯至100ml，即得。
實例9、含克拉維酸和氨苄青黴素鈉的混懸劑取克拉維酸鉀做粉4g、氨苄青黴素鈉20g，混勻，加入到含1.2％硬脂酸鋁的注射用植物油中，均質化，分裝，每管裝量為4.5g。
使用方法乳房灌注(輸)注，幹乳期每一乳頭，4.5g，隔10-21天再輸注一次；用於泌乳期奶牛，每一乳頭輸注1.5-3.5g，每隔36-48小時用一次，適用數天。
實例10、含舒巴坦鈉/哌拉西林鈉的混懸劑取舒巴坦鈉10g、哌拉西林鈉20g，加入含0.5g氫化蓖麻油的玉米油至100ml，均質化，分裝，每管裝量為5g。採用乳房灌注法，用於牛乳房炎治療。
實例11、阿莫西林/克拉維酸混懸液將10g克拉維酸鉀微粉與50g阿莫西林微粉，混勻，加入含1g氫化蓖麻油的精製玉米油至200ml，均質化，分裝，每管裝4.5g，使用方法同實例9，也可皮下或肌肉注射本劑。
實例12、阿莫西林/舒巴坦鈉混懸液取10g舒巴坦鈉、20g阿莫西林，加入甘油三乙酸酯至100ml，均質化，分裝，每管裝量為5g。使用方法同實例9，也可皮下或肌肉注射本劑。
實例13、替卡西林/克拉維酸鉀混懸液取舒巴坦鈉30g、克拉維酸鉀2g，加入含0.5g氫化蓖麻油的甘油三乙酸酯至100ml，分裝，每管裝量為5g。使用方法用於乳房炎防治，可皮下注射或肌肉注射或乳房輸注。
實例14、含氟甲碸黴素40％的混合液取40g氟甲碸黴素微粉，加入含0.25g氫化蓖麻油的甘油三乙酸酯至100ml，本劑用於乳房防治，可皮下或肌肉注射，也可採用乳房灌注法給藥，皮下或肌肉注射，使用劑量為15-20mg氟甲碸黴素/公斤體重，乳房輸注法給藥，每一乳頭，灌入量為2-3g氟化氯黴素。
實例15、乳酸蒽氟沙星/TMP混懸液取20g蒽氟沙星，加入適量甘油三乙酸酯分散，加入4-6ml乳酸，反應10分鐘左右，加入15gTMP微粉，再加入含0.25g氫化蓖麻油甘油三乙酸酯的至100ml，均質化，即得。本劑用於乳房炎的防治，可注射也可採用乳房灌注法給藥，皮下或肌肉注射給藥，20公斤體重注射本劑1ml，用乳房輸注法給藥，每一乳頭灌注5ml。每隔12小時給藥一次，連續數次。
實例16、泰妙菌素/氟甲碸黴素/鹽酸羅紅黴素混懸液將泰妙菌素、氟甲碸黴素和鹽酸羅紅黴素按1∶1∶1混合，微粉化，分散於甘油三乙酸酯中，製備成含量為50％的混懸劑。用於乳房炎防治，每一乳頭灌注本劑5-7ml。每隔24小時灌注一次。
實例17、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混懸液取20g頭孢哌酮鈉、20g舒巴坦鈉，加入含0.5g氫化蓖麻油的甘油三乙酸酯液至100ml，即得。用於乳房炎防治，本劑可注射給藥，也可用乳房灌入法給藥。
實例18、含10％TMP/20％強力黴素的混懸液取10g TMP微粉、20g強力黴素微粉，加入精製玉米油至100ml，即得。本劑用於牛乳房炎防治，使用方法，可採用乳房輸注法，每一乳頭輸注本劑5-8ml。
實例19、含30％青黴素G鉀鹽的液體注射劑青黴素G鉀鹽 30％(W/V)三氯叔丁醇 0.5％(V/V)甘油三乙酸酯加至100％(V/V)用於防治動物細菌感染30-100公斤體重皮下注射本劑2-3ml，每隔6小時注射一次。
實例20、含6％青黴素G鉀/30％普魯卡因青黴素的混懸注射液青黴素G鉀鹽 6％(W/V)普魯卡因青黴素 30％(W/V)三氯叔丁醇 0.5％(V/V)吐溫-80 5％(V/V)甘油三乙酸酯加至100％(V/V)30-100公斤體重的動物，皮下注射本劑2-3ml，藥物持效期可達24小時以上。
實例21、含30％普魯卡因青黴素的混懸注射液普魯卡因青黴素 30％(W/V)三氯叔丁醇 0.5％(V/V)吐溫-80 5％(V/V)
甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)實例22、含30％普魯卡因青黴素的混懸注射液普魯卡因青黴素 30％(W/V)苯甲酸苄酯 40％(V/V)硬脂酸鋁 1.5％(W/V)玉米油 加至100％(W/V)實例23、含7％鹽酸蒽氟沙星/7％TMP的液體製劑鹽酸蒽氟沙星2.3g，TMP2.3g，加5ml甘油三乙酸酯研磨，之後加5ml甘油三乙酸酯，再加含0.15g氫化蓖麻油的甘油三乙酸酯混勻，加甘油三乙酸32ml。
實例24、含5％硫酸慶大黴素/8％TMP的液體製劑取慶大黴素1.6g，TMP2.4g，加5ml甘油三乙酸酯後研磨，加5ml甘油三乙酸酯稀釋後，再加入含0.3g氫化蓖麻油的甘油三乙酸酯5ml，最後加甘油三乙酸酯至終體積(30ml)。
實例25、含10％羥胺苄青黴素/10％TMP混懸劑3g羥胺苄青黴素，3Gtmp，加8ml甘油三乙酸酯研磨，加5ml甘油三乙酸酯稀釋，再加5ml含0.15g氫化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯，混勻後加入6ml甘油三乙酸酯即可。
實例26、含5％硫酸慶大黴素/8％蒽氟沙星/8％TMP的複方製劑取硫酸慶大黴素1.6g，蒽氟沙星2.4g，TMP2.4g，加6ml甲醛縮甘油研磨，加10ml甘油三乙酸酯稀釋，之後加含0.13g氫化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯液7ml，OP-10 1ml混勻，即可。
實例27、含8％蒽氟沙星/8％TMP/2％硫酸多粘菌素的複方製劑鹽酸蒽氟沙星2g，硫酸多粘菌素0.5g，TMP 2g，加4ml甲醛縮甘油研磨，之後再加甘油三乙酸酯8ml、1，2丙二醇2ml和5ml含0.09g氫化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯液和1ml OP-10，混勻，即可。
實例28、含1.6％硫酸多粘菌素/6.6％TMP的液體製劑硫酸多粘菌素0.5g，TMP2g，加甘油三乙酸酯4ml，研磨後加入5ml甘油三乙酸酯稀釋，攪拌條件下加入10ml含0.45g氫化蓖麻油(HCO)的甘油三乙酸酯液，再加甘油三乙酸酯8.5ml，即可。
實例29、含20％羥胺苄青黴素/4％克拉維酸鉀的液體製劑20g羥胺苄青黴素、4g克拉維酸鉀，加40ml甘油三乙酸酯分散成混懸狀，過膠體磨，研磨，之後加甘油三乙酸酯至100ml。
實例30、含25％頭孢噻夫晶體游離酸的混懸注射液取微粉化的頭孢噻夫晶體游離酸25g，加40ml左右的甘油三乙酸酯，均質化，之後加甘油三乙酸酯至100ml。
實例31、含20％頭孢噻夫晶體游離酸的混懸注射液取微粉化的頭孢噻夫晶體游離酸20g，加入含1.5g氫化蓖麻油的甘油三乙酸酯液體，分散成混懸狀，過膠體磨，研磨，之後加甘油三乙酸酯至100ml。
實例32、含20％頭孢噻夫晶體游離酸的混懸注射液取微粉化的頭孢噻夫晶體游離酸20g，加入含1.2g硬脂酸鋁的苯甲酸苄酯/辛-癸酸三甘油酯，混勻，過膠體磨，研磨，之後加入苯甲酸苄酯/辛-癸酸三甘油酯混合介質至100ml。
實例33、含7％乙醯甲喹的長效注射劑取1.1g痢菌淨，0.15g氫化蓖麻油，9ml甘油三乙酸酯，在90℃水浴中，使之溶解(熔化)，之後在攪拌條件下迅速降溫，均質化，再加入甘油三乙酸酯至終體積即得。本劑用於防治仔豬下痢，皮下注射，效果優秀。
上述實例中描述的製備方法，對於製備過程中的無菌操作等知識沒有說明，這些知識都是行內所熟知的常識性知識。以上實例是對本發明的進一步說明，但實例所描述的內容並不限制本發明權利要求的範圍。
權利要求
1.一種含β-內醯胺類抗生素的獸用混懸注射劑，其特徵在於製劑組成為a、青黴素G鉀或鈉鹽5-50％(W/V)；b、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯類至100％(V/V)；c、可加入其它助劑，如局部疼痛減輕劑、抗氧化劑、非離子表面活性劑、助懸劑；d、也可加入β-內醯胺酶抑制劑或非甾體抗炎藥組成複方製劑。
2.按權利要求1的製劑，其特徵在於製劑中還可加入普魯卡因青黴素或苄星青黴素製備成速效並長效的緩釋注射劑，製劑組成為a、青黴素G鈉或鉀鹽1-15％(W/V)；b、普魯卡因青黴素或苄星青黴素或一起使用10-35％(W/V)；c、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的丙二醇或丙三醇形成的酯類至100％(V/V)；d、可加入其它助劑，如局部疼痛減輕劑、抗氧化劑、非離子表面活性劑、助懸劑；e、也可加入β-內醯胺酶抑制劑或非甾體抗炎藥物。
3.一種含β-內醯胺類抗生素的獸用混懸注射劑，其特徵在於製劑組成為a、普魯卡因青黴素或苄星青黴素或聯合5-40％(W/V)；b、青黴素G鉀或鈉鹽0-15％(W/V)；c、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、三甘油辛-癸酸酯或植物油/苯甲酸苄酯複合介質加至100％(V/V)；d、製劑中還可加入助懸劑，如氫化蓖麻油或硬脂酸鋁；e、製劑中還可加入非甾體抗炎藥物或β-內醯胺酶抑制劑或其它抗菌藥物組成複方製劑。
4.一種含β-內醯胺類抗生素的獸用混懸注射劑，其特徵在於製劑組成為a、廣譜青黴素或其它半合成青黴素10-40％(W/V)；b、β-內醯胺酶抑制劑2-20％(W/V)；c、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類、合成的或從植物中提取的由丙二醇或丙三醇形成的酯類、甘油三乙酸酯或辛-癸酸三甘油酯至100％(V/V)；d、可加入其它助劑，如局部疼痛減輕劑、抗氧化劑、非離子表面活性劑、助懸劑。
5.一種含β-內醯胺類抗生素的獸用混懸注射劑，其特徵在於製劑組成為a、頭孢菌素類抗生素5-50％(W/V)；b、β-內醯胺酶抑制劑0-20％(W/V)；c、甘油三乙酸酯、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類與苯甲酸苄酯組合的混合介質、辛-癸酸三甘油酯或其與苯甲酸苄酯組合的混合介質至100％(V/V)；d、可加入其它助劑，如非離子表面活性劑、抗氧化劑、局部疼痛減輕劑、助懸劑等；e、也可加入非甾體抗炎藥或其它抗菌藥物製備成複方混懸注射劑。
6.含泰樂菌素類藥物或氟苯尼考或可林黴素或四環素類抗生素或大環內酯類抗生素或喹諾酮類抗菌藥物或喹噁啉類抗菌藥物的混懸注射劑或乳劑，其特徵在於製劑組成為a、活性成份5-45％(W/V)；b、甘油三乙酸酯、合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類與苯甲酸苄酯組合的混合介質、辛-癸酸三甘油酯或其與苯甲酸苄酯組合的混合介質至100％(V/V)；c、可加入其它助劑，如非離子表面活性劑、抗氧化劑、局部疼痛減輕劑、助懸劑等；d、也可加入非甾體抗炎藥物製備成複方混懸注射劑。
7.一種以甘油三乙酸酯或苯甲酸苄酯或辛-癸酸三甘油酯為主要介質製備的含抗菌藥物的獸用注射劑，其特徵在於製劑組成為a、抗菌藥物1-50％(W/V)；b、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、辛-癸酸三甘油酯或它們一種以上一起使用至100％(V/V)；c、還可加入脂肪酸酯類物質、1，2-丙二醇、聚乙二醇、非離子表面活性劑、助懸劑、局部止痛劑、抗氧化劑。
8.一種以甲醛縮甘油或甘油為主要介質製備的含抗菌藥物的獸用混懸製劑，其特徵在於製劑組成為a、抗菌藥物1-40％(W/V)；b、甲醛縮甘油或甲醛縮甘油/水或甘油/水加至100％(V/V)；c、還可加入局部疼痛減輕劑或抗氧劑d、製劑中還可加入1，2-丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、非離子表面活性劑或助懸劑。
9.按權利要求1-6所述的製劑，其特徵在於所述的合成的或從植物中提取的脂肪酸酯類物質包括8-18個碳的脂肪酸與一元醇或多元醇形成的酯類物質，優選中性植物油、三甘油辛-癸酸酯。選擇的由丙二醇或丙三醇形成的酯類物質為甘油三乙酸酯。特別優選三甘油辛-癸酸酯或甘油三乙酸酯用於權利要求1-6中所述的製劑的製備。
10.按權利要求1-8所述的製劑，其特徵在於(1)、所述的局部疼痛減輕劑包括普魯卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇。(2)、所述的抗氧劑為油溶性抗氧化劑。(3)、所述的助懸劑包括氫化蓖麻油、45℃以下為固體狀態或半固體狀態的脂肪酸甘油酯類、硬脂酸鋁，聚乙烯吡咯烷酮、分子量大於1000的聚乙二醇、羧甲基纖維素(鈉)、黃原膠。(4)、所述的非離子表面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高級脂肪酸酯Span、聚氧乙烯去水山梨醇高級脂肪酸酯縮合物Tween、聚氧乙烯高級脂肪酸的縮合物Myrjs、聚氧乙烯與高級脂肪醇的縮合物Brijs、平平加Paregal、乳化劑OP、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、普流羅尼Pluronic。
11.按權利要求1-8所述的製劑，其特徵在於所述的製劑用於動物細菌性感染疾病的治療，可皮下注射，也可肌肉注射，用於動物乳房炎或子宮炎治療時，還可採用乳房灌(輸)注法或子宮灌(輸)注法給藥。
全文摘要
本發明是一種含抗菌藥物混懸注射劑或乳劑，它適用於動物細菌性感染疾病的防治，可皮下注射，也可肌肉注射，還可採用局部灌注法(如乳房灌注或子宮輸注法)給藥。本發明所含的抗菌藥物包括青黴素G鉀或鈉鹽、普魯卡因青黴素、苄星青黴素、半合成耐酶青黴素及廣譜青黴素、頭孢菌素，以及由它們與β－內醯胺酶抑制劑組成的複方注射劑。本發明所含的抗菌藥物還包括氟化氯黴素、泰樂菌素類抗菌素、喹諾酮類和喹噁啉類等抗菌藥物。本發明製劑優選的分散介質為甘油三乙酸酯、三甘油辛－癸酸酯、油酸乙酯、中性植物油與苯甲酸苄酯組成的複合分散媒。
文檔編號A61K47/14GK1517090SQ03138018
公開日2004年8月4日 申請日期2003年5月25日 優先權日2003年1月20日
發明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請人:王玉萬