用於治療趨化因子介導的病理的二取代的3,4-二氨基-3-環丁烯-1,2-二酮化合物的製作方法

2023-07-07 11:21:46

用於治療趨化因子介導的病理的二取代的3,4-二氨基-3-環丁烯-1,2-二酮化合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及新的對應於以下通式(I)的二取代的3,4-二氨基-3-環丁烯-1,2-二酮化合物、含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和這些組合物用於治療趨化因子介導的病理的用途。
【專利說明】用於治療趨化因子介導的病理的二取代的3, 4- 二氨基-3-環丁烯-1 』 2- 二酮化合物
發明領域
[0001]本發明涉及新的二取代的3，4- 二氨基-3-環丁烯-1，2- 二酮化合物、含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和這些組合物用於治療趨化因子介導的病理(pathologies)的用途。
[0002]本發明的現有技術
[0003]趨化因子或細胞因子是小的可溶性蛋白質。它們最公知的作用是吸引免疫系統細胞和控制所述細胞的活化狀態。所有趨化因子均通過與G蛋白偶聯受體結合來發揮它們的作用。某些趨化因子被認為是促炎性的。這些趨化因子的分泌可以在免疫應答期間被誘導，以促進免疫系統細胞到達傳染性位點。
[0004]有兩類趨化因子:促炎性趨化因子和組成性(constitutive)趨化因子。
[0005]促炎性(或「可誘導的」)趨化因子由浸潤後的組織細胞或白細胞在與病原體接觸後在炎症位點廣生。
[0006]組成性(或「自穩性」)趨化因子在淋巴器官和某些非淋巴器官(例如皮膚和黏膜)中產生。它們在淋巴細胞增殖期間調節淋巴細胞遷移和淋巴細胞在這些器官內的位置，而且還用於維持免疫監視。
[0007]這些趨化因子受體 的命名是基於其配體所屬的趨化因子的組。因此，對應於CXC組的趨化因子的受體被稱為例如CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4等，而對應於CC組的趨化因子的受體被稱為例如CCR1、CCR2、CCR3等。這些受體均具有類似的三級結構，且它們與G蛋白偶聯:因此它們是GPCR (G蛋白偶聯受體)總家族的一部分。
[0008]白細胞介素-8或IL_8(又稱為CXCL-8)是CXC趨化因子家族的一個成員，其在向炎症位點募集嗜中性粒細胞方面起關鍵作用。已知兩種受體CXCR1&CXCR2被IL-8特異性地活化。儘管CXCR2以很強的親合力與IL-8以及相關的趨化因子(例如CXCL6、CXCL5、CXCL3、CXCL2和CXCL1)結合，CXCRl僅與IL-8結合。已描述了在炎性痤瘡的病灶中存在高水平的IL-8 和相關的趨化因子(CXCL5、CXCL2&CXCL1) (J Invest Dermatol.2006 ；126:1071-9 ；AmJ Pathol.2005 ； 166(6):1691-9 ；Diagn Pathol.2007Jan30 ；2:4)。
[0009]最初的跡象表明CXCR2在炎性痤瘡中的表達(Trivedi et al.J InvestDermatol.2006126(5):1071-9)。因此，CXCRl和CXCR2的雙重拮抗劑有可能快速降低IL-8-介導的炎性應答的有害作用。
[0010]專利申請W002/083624 (Schering/Pharmacopeia)公開了更具體取代的 1，2_ 環丁烯二酮化合物，其能夠調節CXC-型趨化因子受體的活性和更具體地說是調節CXCRl和CXCR2受體的活性。在這些化合物中，化合物SCH-527123(對應於第281頁的實施例360.71)，也被稱為Navarixin，正處於開發(II期)用於治療慢性阻塞性肺病(或C0PD)的過程中。該化合物也已成為哮喘和銀屑病的II期研究的目標，但這些開發已被停止。
[0011]目前已知炎症類型的許多病理由趨化因子介導。然而，到目前尚未滿足的需求是治療在皮膚病領域中關注的病理的炎性成分，例如痤瘡、酒渣鼻或者可選的嗜中性皮膚病，尤其是銀屑病。
[0012]類似地，尚未實現獲得用趨化因子受體拮抗劑治療趨化因子介導的疾病的有效新療法的希望。實際上，若干臨床研究已在II期中失敗。可以解釋這些失敗的原因之一是病理狀況下誘導的多種趨化因子的生物作用的重疊。到目前為止，標準藥物發現過程的目的是識別靶向特異性受體而不具有脫靶效應的分子。毫無疑問，該方法對於治療複雜的炎性疾病並不是最合適的。越來越多的方法似乎有利於尋找具有廣譜作用的拮抗劑分子(混雜的化合物)，因此所述方法有可能證明可以更有效地治療複雜的和多因子的疾病(Frantz S.Drug discovery:playing dirty.Nature.20050ctl3 ；437(7061):942-3 ；Roth BL，Sheffler DJj Kroeze WK.Magic shotguns versus magic bullets: selectivelynon-selective drugs for mood disorders and schizophrenia.Nat Rev DrugDiscov.2004Apr ；3 (4):353-9)。
[0013]如所發生的， 申請人:已發現了不僅對CXCRl和CXCR2型的受體具有拮抗劑活性，而且對趨化因子受體(尤其是CCR6和CXCR3受體)具有強拮抗劑活性的新化合物。這些新化合物令人驚訝地表現出多向藥理學，這使得它們與已知的化合物相比在治療趨化因子-介導的病理(更特別是皮膚病類型的病理)方面受到額外的關注。[0014]此外，這些新化合物表現出的肝臟穩定性大大低於已描述過的能夠阻斷CXCRl和CXCR2受體的活化作用的化合物(例如SCH-527123化合物)。該特殊性質提供了新化合物的優勢:其令人驚訝地具有更適於局部治療皮膚病類型的病理的特性。實際上，它們的肝臟不穩定性導致低(或甚至為零)的全身性暴露，並因此限制了副作用。
[0015]本發明所描述的化合物的另一特殊性是它們與CXCRl和CXCR2型受體的解離常數，所述常數大大低於專利申請W002/083624中所描述的化合物(例如SCH-527123)的解離常數。實際上，已描述了 SCH-527123分子的解離時間為約22h(假-不可逆解離)(Pharmacological Characterization of SCH-527123, a Potent Allosteric CXCRI/CXCR2Antagonist.JPET322:477 - 485，2007)，而本發明化合物的解離時間則短得多。
[0016]文獻中的實例顯示，拮抗劑的快速解離促進其毒性的降低。已對多巴胺D2受體的拮抗劑(Am J Psychiatry (2001) 158(3):360-369)和 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑(Nat Rev Drug Disc (2006) 5 (2): 160-170)以及還對非甾體類抗炎藥物(LettDrug Des Discov (2006) 3 (8):569-574.和 Pharm Med (2008) 22 (I):23-34)描述了這些。實際上，長的解離時間會具有誘導副作用的傾向。由於具有快速的解離時間，本發明的化合物因而顯示減少的副作用。
[0017]發明概沭
[0018]因此，本發明的第一主題涉及新的對應於以下通式(I)的二取代的3，4-二氨基-3-環丁烯-1，2- 二酮化合物以及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物:
[0019]
【權利要求】
1.對應於以下通式(I)的二取代的3，4-二氨基-3-環丁烯-1，2-二酮化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物:
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，在上述式(I)中: Rl表不氫原子， R2表示對應於以下結構(2)的四元環:

3.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於，在上述式(I)中: Rl表不氫原子， R2表示對應於以下結構(2)的含有四個原子的環:
4.如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其特徵在於，在上述式(I)中: Rl表不氫原子， R2表示對應於以下結構(2)的含有四個原子的環:
5.一種藥物組合物，其包含有效量的如權利要求1所述的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的溶劑或支持物。
6.如權利要求1所述的化合物或如權利要求5所述的藥物組合物，其用作藥物。
7.如權利要求1所述的化合物或如權利要求5所述的藥物組合物，其用於治療α-趨化因子介導的疾病。
8.如權利要求7所述的化合物或藥物組合物，其用於治療疾病，所述疾病包含嗜中性皮膚病，尤其是銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡、酒渣鼻、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人的呼吸疾病、關節炎、炎性腸病、克羅恩氏病、移植排斥、囊腫性纖維化和皮膚癌。
9.如權利要求7所述的化合物或藥物組合物，其用於治療皮膚疾病，例如嗜中性皮膚病，尤其是銀屑病、異位性皮膚炎、痤瘡和酒渣鼻。
10.如權利要求1所述的化合物，其選自: . 1/2-羥基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯胺 . 2/3- (2- {[ (3-氟甲基氧雜環丁烷-3-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)-2_羥基-N，N- 二甲基苯甲醯胺 . 3/3- (2- {[ (3-乙基氧雜環丁烷-3-基)-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)-2_羥基-N，N- 二甲基苯甲醯胺 . 4/2-羥基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲酸. 5/3-[2_羥基-3-((R)-3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 6/3- [2-羥基-3-(⑶-3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 7/ (R)-1-[2-羥基-3- (2- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸叔丁酯 . 8/ (R)-1-[2-羥基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯. 9/ (S)-1-[2-羥基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 . 10/(R)-1-[2-羥基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸 . 11/3-[2-羥基-3-(1-羥基乙基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 12/3- (2-羥基-3-異丁醯基苯基氨基)-4- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 13/3- (4-羥基-2-甲基-3-氧代-2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基氨基)-4- {[ (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 14/3-[2-羥基-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 . 15/3-[2-羥基-3-(嗎啉-4-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮16/3- (4-羥基嘧啶-5-基氨基)-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁-3-烯-1，2-二酮 17/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(1_甲基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-基氨基)環丁 -3-烯-1，2- 二酮 18/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(6_甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-基氨基)環丁 -3-烯-1，2- 二酮 19/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(1_甲基_2_氧代-1，2- 二氫吡唳-3-基氨基)環丁 -3-烯-1，2- 二酮 20/3-(2-羥基吡啶-3-基氨基)-4-{[(5_甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 21/2-羥基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)苯磺醯胺 22/2-羥基-N，N-二甲基-3-(2-{[ (R)-(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)苯磺醯胺 23/3-(3H-苯並三唑-4-基氨基)-4-{[(5_甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 24/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}_4_(2_氧代-2，3- 二氫苯並噁唑-7-基氨基)環丁 -3-烯-1，2- 二酮 25/3-羥基-4-(2-{[ (R)-(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)噻吩-2-羧酸二甲基醯胺 26/3-[[2-(3- 二甲基氨基甲醯基-2-羥基苯基氨基)_3，4- 二氧代-環丁 -1-烯基氨基]-(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯 27/3-(2-{[(4，5_ 二甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)-2-羥基-N，N- 二甲基苯甲醯胺 28/3- (2- {[ (3-甲基氧雜環丁燒-3-基)-(3-甲氧基苯基)甲基]氨基} -3, 4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)-2_羥基-N，N- 二甲基苯甲醯胺 29/3- (2- {[ (3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-(4-甲氧基苯基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)-2_羥基-N，N- 二甲基苯甲醯胺 30/3-(2-{[苯並[1，3] 二氧雜環戍烯-5-基-(3-甲基氧雜環丁燒-3-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)-2-羥基-N，N- 二甲基苯甲醯胺 31/3-[3-(3-羥基吡咯烷-1-羰基)苯基氨基]-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 32/1-[3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]哌啶-2-羧酸甲酯 33/1-[3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 34/2-羥基-N，N-二甲基-3-(2-{[(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)噻吩-2-基甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯胺 35/2-羥基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (3-甲基氧雜環丁烷_3_基)-(5-甲基噻吩_2_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯胺 36/3-(2-{[呋喃-2-基-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}_3，4_ 二氧代環丁 -1-烯基氨基)-2-羥基-N，N- 二甲基苯甲醯胺 37a/2-羥基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (4-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯胺 37b/2-羥基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (3-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基} _3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯胺 38/2-羥基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (4-異丙基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基} -3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)苯甲醯胺 39/3-(2-羥基-6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-4-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁 -3-烯-1，2- 二酮 40/3- (6-氯-2-羥基吡啶-3-基氨基)-4- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基} 環丁 -3-烯-1，2- 二酮 41/3-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}-4-(2_氧代-2，3- 二氫-1H-苯並咪唑-4-基氨基)環丁 -3-烯-1，2- 二酮 42/2-羥基-3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲腈 43/(R)-1-[3-(2-{[(5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯磺醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 44/ (S)-1-[4-氯-3- (2- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯磺醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 45/(S)-1-[2，6-二氟-3-(2-{[(5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 46/ (S)-1-[2-氯-3- (2- {[ (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 47/ (R)-1-[2-羥基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]吡咯烷-2-羧酸甲酯 48/2-羥基-N-甲基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}_3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)-N-(2，2, 2-二氟乙基)苯甲醯胺 49/2-羥基-N，N-二甲基-3-(2-{[((R)-5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)苯甲醯胺 51/{[2-羥基-3-(2-{[ (R)-5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷_3_基)甲基]氨基}-3，4-二氧代環丁-1-烯基氨基)苯甲醯基]甲基氨基}乙酸甲酯 52/6-氯-2-羥基-N，N- 二甲基-3- (2- {[ (R) - (5-甲基呋喃_2_基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基} _3，4- 二氧代環丁 -1-烯基氨基)苯甲醯胺 53/3-[4-氯-2-羥基-3-(4-甲基哌嗪_1_磺醯基)苯基氨基]_4_ {[ (R) - (5-甲基呋喃-2-基)-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]氨基}環丁-3-烯-1，2-二酮。
【文檔編號】A61P17/06GK103958505SQ201280052893
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年10月26日 優先權日:2011年10月28日
【發明者】B·穆西基, 傑羅姆·奧伯特, J-G·博伊託, L·克拉裡, P·羅西奧, M·舒普利-諾埃爾 申請人:高德美研究及發展公司