製備3－氟化喹啉的新方法

2023-06-26 04:37:56

專利名稱：製備3－氟化喹啉的新方法
技術領域：
本發明涉及製備通式(I)的3-氟化喹啉的新方法 其中R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，代表-氟原子；-直鏈、支鏈或環狀烷基，該烷基任選被一至三個氟原子取代，任選被OR5基團取代，其中R5代表直鏈或支鏈烷基、氫原子或羥基保護基，或任選被基團NR』R」取代，其中的R』和R」可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈烷基、氫原子或氨基保護基；-基團OR6，其中R6代表氫原子、酚基保護基或直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被一至三個氟原子、如上定義的OR5或NR』R」取代；-基團NR』1R」1，其中R』1和R」1與R』或R」同值，或代表被一至三個氟原子、如上定義的基團OR5或如上定義的基團NR』R」取代的直鏈或支鏈烷基；-基團CO2Ra，其中Ra代表氫原子、直鏈或支鏈烷基或羧基保護基；-苯基或雜芳基，任選被一或多個上述取代基取代。
在上述通式中，烷基在直鏈或支鏈中含有1-10個碳原子，環烷基含有3-6個碳原子。
當化合物帶有一個雜芳基取代基時，後者含有5-10個環原子並且可以是單環或雙環的，並且選自(以非限制性方式)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、惡唑基、噻二唑基、惡二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、吲唑基、苯並噻唑基、二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基(cinnolyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、苯並惡唑基和苯並咪唑基，上述基團可任選被上述取代基取代。
根據本發明，通式(I)的產物是通過對通式(IV)的化合物進行霍夫曼降解而得到的 其中R1、R2、R3和R4如上文定義，以便獲得通式(III)化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文定義，對通式(III)化合物在能形成通式(II)的重氮鹽的條件下進行處理，
其中R1、R2、R3和R4如上文定義，在惰性有機溶劑中將式(II)化合物加熱至35-120℃的溫度。
霍夫曼降解是用溴和氫氧化鈉，以及吡啶，在水中，在大約60℃的溫度下進行的。
用於製備重氮鹽的條件是在例如亞硝酸的鹼金屬鹽或酯特別是亞硝酸鈉或亞硝酸鉀或亞硝酸叔丁酯或異丁酯，和氟硼酸，或三氟化硼-乙醚複合物的存在下，在適宜的溶劑特別是THF、水或醇中，在+15-+20℃的溫度下進行處理。
為了將式(II)的化合物轉化成式(I)的化合物，該過程優選在溶劑如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、氟化溶劑如全氟己烷中，或氯化溶劑如單-或二氯代苯、氯丁烷或二氯甲烷中進行。
加熱溫度優選60-100℃，並且當然取決於所用的溶劑。
本發明的一個主題是上述方法，其中通式(IV)化合物是通過氫解試劑繼之以氨水作用於式(V)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文定義，X代表氯原子或溴原子，alk代表含1-6個碳原子的烷基，通過氫解試劑及氨水作用後依次獲得式(VI)化合物，然後是式(IV)化合物
化合物(VI)可分離或不分離。
根據本發明，上述兩個反應可以反順序進行，立即形成化合物，該化合物可分離或不分離，然後成為化合物(VII)。
氫解反應是在醇特別是乙醇或甲醇中，在三乙基胺和催化劑如炭載鈀的存在下，通過將氫氣噴入反應介質中進行。
還可以在二甲基甲醯胺中，在甲酸鈉和四(三苯基膦)鈀的存在下進行該過程。
本發明的一個主題也是上述方法，其中化合物(V)是通過三氯氧化磷或三溴氧化磷作用於式(VIII)化合物而獲得的 其中R1、R2、R3、R4和alk如上文定義。
該方法優選在無溶劑、大約100℃的溫度下進行。
本發明的一個主題同樣也是上述方法，其中式(IV)化合物是通過用鹼處理如上定義的式(VIII)化合物以獲得式(IX)的相應的酸
其中R1、R2、R3和R4如上文定義，將三氯氧化磷或三溴氧化磷作用於此化合物以獲得式(X)化合物 其中R1、R2、R3、R4和X如上文定義，將氨作用於此化合物以獲得如上定義的式(VII)化合物，將氫解試劑作用於式(VII)化合物。
皂化反應是在本領域技術人員已知的常規條件下進行的，特別是通過氫氧化鈉或氫氧化鉀在水介質中在回流溫度下反應。
三氯氧化磷或三溴氧化磷的反應優選在其回流溫度下無溶劑條件下進行。
氫解試劑是上述物質之一。
本發明的一個主題也是上述方法，其中式(IV)化合物是通過在五氧化二磷的存在下加熱式(XI)化合物先獲得如上定義的式(IX)化合物，
其中R1、R2、R3、R4和alk如上文定義，得到式(IX)後繼續如上所述的合成反應而獲得式(IV)化合物。
五氧化二磷與式(XI)化合物的反應優選在溶劑如硝基苯中、在大約120-130℃的溫度下進行。
式(V)化合物還可通過將三氯氧化磷或三溴氧化磷作用於如上定義的式(XI)化合物而獲得。
該方法優選在無溶劑、大約100℃的溫度下進行，由式(XI)化合物開始反應，該化合物的R1、R2、R3和R4上的敏感基團預先被保護起來。
式(VIII)化合物可通過在具有高沸點的溶劑中加熱如上定義的式(XI)化合物而獲得。
式(XI)化合物的環化優選在二苯基醚中、在回流溫度下或在與二苯基醚的回流相似的溫度下進行。
通式(XI)化合物是通過通式(XII)化合物進行反應而獲得的 其中R1、R2、R3和R4如上文定義，該反應是與通式(XIII)化合物進行的
其中alk如上文定義並且alk1代表與alk相同或不同的直鏈或支鏈烷基。
在優選的條件下，在不添加溶劑的條件下通過加熱至大約80℃至大約120℃進行反應。
根據R1、R2、R3和R4的定義，理想的或甚至是必要的是根據所涉及的反應的類型，使用其中取代基被保護的化合物。特別是被OR5或NR』R」、OR6、NR』1R」1和CO2Ra取代的烷基取代基。
本發明的一個主題特別是如上定義的具體過程，其中在由式(IX)化合物製備式(X)化合物的過程中以及由式(IV)化合物製備式(III)化合物的霍夫曼降解過程中使用了可能敏感的取代基被保護的化合物。根據本發明，所涉及的化合物或者是自合成開始時被保護或者是僅在進行關鍵步驟前被保護。
可用的保護基及其應用是本領域技術人員已知的並且被例如T.W.Greene和P.G.M.Nuts在「有機合成過程中的保護基」(John Wiley Sons，inc.)中有記述。
本發明的一個主題特別是上述的方法，使用了化合物，其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表氫原子、氟原子、如上定義的任選取代的直鏈或支鏈烷基或如上定義的基團OR6。
本發明的主題更特別是其中使用了化合物，其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表氫原子、氟原子或如上定義的基團OR6特別是烷氧基。
最後，本發明的主題是如上定義的式(II)化合物。
式(I)化合物是中間體化合物，特別是可用於製備具有抗菌活性的化合物的中間體化合物，記述於例如申請WO02/72572和WO02/40474中。
下面的實施例舉例說明了本發明，但並非對其限制。
實施例13-氟-6-甲氧喹啉的製備二將分散於9L甲苯中的1007g 6-甲氧基-3-喹啉氟硼酸重氮的懸浮液在85分鐘內加熱至60℃。在60℃觀察到氣體釋出。然後將反應介質進一步加熱90分鐘，逐漸加熱至70-72℃。在72℃保持90分鐘後，然後將介質再逐漸加熱至85℃。冷卻和攪拌過夜後，向懸浮液中加入4L冰冷的水。攪拌15分鐘後，添加2.5L乙酸乙酯。攪拌45分鐘後，通過添加47％氫氧化鈉(250ml)，將pH調節至pH＝7-7.5。將介質攪拌30分鐘，然後通過沉析1小時進行分離。下部的水相用乙酸乙酯重提。將有機相合併並用水洗。將溶液過濾，然後減壓濃縮，得到655g粗3-氟-6-甲氧喹啉。粗產物減壓蒸餾。將含有預期產物的餾分(1mbar下的沸點103-110℃)合併。如此獲得498.9g白色固體狀的3-氟-6-甲氧喹啉(76％)，其熔點51-53℃。
微量分析C10H8FNO計算得出C 67.79；H 4.55；F 10.72；N 7.91；O 9.03，分析得出C 67.98；H 4.54；N 7.97。
NMR譜1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm為單位)3.92(s3H)；7.40(mt2H)；7.97(d，J＝10Hz1H)；8.13(dd，J＝10和3Hz1H)；8.76(d，J＝3Hz1H)。
質譜m＝177EIm/z＝17 7M+基峰m/z＝134 [M-COCH3]+DCI m/z＝178 MH+基峰3-氟硼酸重氮-6-甲氧喹啉將3-氨基-6-甲氧喹啉(10g)懸浮於50mlTHF中，並在將其冷卻至-15℃之前先在20℃攪拌15分鐘。然後添加11.6g BF3-醚合物。使反應物料的溫度達到-15℃。在此溫度下15分鐘後，在10分鐘內加入7.5g 90％的亞硝酸叔丁酯在25mlTHF中的溶液。在將懸浮液在1小時的時間內達到+15℃之前，先在-15℃攪拌1小時。濾去沉澱，用己烷洗滌，然後在15-20℃恆壓乾燥，直至達到恆重。獲得14.8g(94.3％)黃色固體狀3-氟硼酸重氮-6-甲氧喹啉。
分解溫度82℃。
3-氨基-6-甲氧喹啉將104kg 32％的氫氧化鈉溶液加入341kg水中。將溶液冷卻至0℃並在1.5小時內輸入22.0kg溴，同時保持溫度在0℃。將溶液在此溫度下攪拌1小時，然後在3小時內在0℃下加入409kg吡啶。然後在0℃下50分鐘內添加26.5kg 6-甲氧喹啉-3-甲醯胺。將反應介質在此溫度下保持2小時，然後在1小時內逐漸加熱至60℃。在60℃溫度下保持6小時後，將反應物料冷卻至20℃，並通過沉析分離。水相(172kg)用吡啶(60L)洗滌。集中有機相(820kg)並在最高84℃的溫度下減壓(100-150mbar)濃縮至幹。然後用425L水和43L乙醇吸收殘餘物。所得懸浮液回流1小時，然後冷卻。產物在65℃下開始沉澱。然後將介質冷卻至0-5℃，並在此溫度下保持2小時。濾出沉澱物，用冷水洗，然後在50-55℃減壓乾燥。獲得16.5kg(72.3％)棕色固體狀3-氨基-6-甲氧喹啉(HPLC滴定度＝99.1％)，其熔點為108-110℃。由母液中獲得第二批產物3.7kg(13.1％)(HPLC滴定度＝98％)。
NMR譜1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm為單位)3.84(s3H)；5.65(s2H)；6.97(dd，J＝9和3Hz1H)；7.01(d，J＝3Hz1H)；7.08(d，J＝2.5Hz1H)；7.67(d，J＝9Hz1H)；8.29(d，J＝2.5Hz1H)。
紅外光譜(KBr)3454；3312；3204；1630；1619；1607；1504；1383；1251；1239；1216；1167；1027；872；827；627和479cm-1。
質譜m＝174EI m/z＝174(M+)-基峰 m/z＝131 [M-COCH3]+。
6-甲氧喹啉-3-甲醯胺將380L乙醇添加到49.2kg 4-氯-3-乙氧羰基-6-甲氧喹啉中。將懸浮液在45℃加熱30分鐘，然後冷卻至20℃。在氮氣氛下添加18.65kg三乙基胺，繼之以1.91kg 5％的炭載鈀(60％含水量)。在0.5-0.8bar壓力下在33℃通過氫氣48小時。此時，HPLC1對照顯示反應完成。然後用氮氣對反應器通風，然後將反應介質過濾以除去催化劑。之後將過濾器用乙醇衝洗。將濾液傾倒在750kg氨水中。然後將反應介質在25℃攪拌4天。然後在不超過40-45℃的溫度下通過減壓蒸餾除去乙醇。將如此獲得的懸浮液冷卻至0-5℃並在此溫度下攪拌3小時。濾出沉澱，用冷水洗，然後在60-65℃減壓乾燥直至達到恆重。獲得26.5kg(71％)白色固體狀6-甲氧喹啉-3-甲醯胺，其熔點為93.7-95.7℃(HPLC％NIS＝98.3％)。
NMR譜1H(300MHz，(CD3)2SO d6，δ以ppm為單位)3.94(s3H)；7.45(d，J＝3Hz1H)；7.52(dd，J＝9和3Hz1H)；7.67(bs1H)；8.00(d，J＝9Hz1H)；8.29(bs1H)；8.74(d，J＝2Hz1H)；9.15(d，J＝2Hz1H)。
紅外光譜(KBr)3408；3330；3211；1697；1626；1511；1386；1321；1240；1023；935；826和693cm-1。
質譜m＝202EI m/z＝202 (M+)-基峰m/z＝186 [M-NH2]+m/z＝158 [186-CO]+4-氯-3-乙氧羰基-6-甲氧喹啉在25℃下，將132g磷醯氯添加到50g 2-[(4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯中。將反應介質在此溫度下攪拌15分鐘，在45分鐘內加熱至95-100℃，然後在此溫度下保持4小時。然後通過在125℃加熱大約2小時以除去過量的磷醯氯。然後將混合物冷卻至25℃，添加125ml二氯甲烷。然後將介質在25℃攪拌1小時，然後在30分鐘內注入900ml水中，同時保持溫度低於30℃。然後通過添加172g 47％的氫氧化鈉溶液將pH調節至7.5-8，同時保持溫度在20-25℃。將兩相分離，水相用二氯甲烷萃取。集中有機相併用水洗。將二氯甲烷半濃縮並添加190ml乙醇。繼續濃縮，直至反應物料的溫度達到82℃，並且蒸汽溫度達到78℃。將反應物料冷卻至0-5℃，然後在此溫度下保持2小時。濾出沉澱，用冷乙醇洗，然後在50℃減壓乾燥。獲得27.7g(61％)黃色固體狀4-氯-3-乙氧羰基-6-甲氧喹啉，其熔點為93.7-95.7℃。
滴定度(HPLC)98.0％。
2-[(4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯在85分鐘內且不冷卻反應物料的條件下，將3.5kg對-甲氧基苯胺添加到14℃的6.25kg 氧基亞甲基丙二酸二乙酯中。加料結束時，溫度達到59℃。將溫度在59℃下保持30分鐘，然後將反應介質加熱至90-95℃並保持此溫度1小時。然後通過在常壓下和之後在250mbar壓力下蒸餾除去形成的乙醇。冷卻至45℃後，回收到8.4kg棕色粘性油狀2-[(4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯，具有定量的產率。
滴定度(HPLC)98.3％參考1/分析條件的說明方法HPLC柱 Hichrom 100 RP18 5μm(250×4.6mm)流速1ml/min波長210nm注入體積20μl洗脫液 400ml 乙腈600ml 0.01M磷酸二氫鈉(pH2.3)2.88g/l十二烷基硫酸鈉。
注射20μl 0.1mg/ml溶液。
保留時間對-甲氧基苯胺 12.16分鐘2-[(4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯25.0分鐘3-乙氧羰基-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮 4.15分鐘4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯 24.1分鐘
6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯 16.5分鐘6-甲氧喹啉-3-甲醯胺 6.0分鐘3-氨基-6-甲氧喹啉 16.2分鐘3-氟-6-甲氧喹啉 10.0分鐘實施例23，7-二氟-6-甲氧喹啉在大約-5℃，攪拌條件下將6.1g 3-氨基-7-氟-6-甲氧喹啉添加到40％氟硼酸水溶液中，然後在20分鐘內添加2.6g亞硝酸鈉在5.2cm3水中形成的溶液。在大約+3℃溫度下將反應混合物攪拌40分鐘，然後過濾。固體用-5℃的40％氟硼酸水溶液洗滌，然後用-5℃的異丙醇和40％氟硼酸水溶液的混合物洗滌，然後用乙醚洗滌，旋轉過濾至幹並減壓乾燥。如此獲得9.95g固體，將其溶解於80cm3的無水甲苯中，劇烈攪拌使此溶液達到92℃，保持1小時。冷卻至室溫後，添加50cm3的甲苯，繼之以80cm3的碳酸氫鈉飽和水溶液。通過沉析分離反應介質，水相用甲苯洗，集中有機相，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然後過硫酸鈉乾燥。過濾，然後減壓蒸發甲苯至乾燥，殘餘物在矽膠柱上層析(100g，粒徑20-46μm，洗脫液二氯甲烷)。將含預期產物的部分減壓乾燥。獲得2.28g白色固體狀3，7-二氟-6-甲氧喹啉，其熔點為98℃。
3-氨基-7-氟-6-甲氧喹啉在30分鐘內將2.4cm3的溴滴加到冷卻至0℃的133cm32N氫氧化鈉水溶液中，接著添加111cm3吡啶。然後仍在0℃，向此溶液中添加10.1g7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺，將混合物在0℃攪拌2小時30分鐘。然後令反應混合物升溫至室溫，然後在攪拌下加熱至60℃，保持18小時。然後再令其降溫至室溫，然後添加100cm3的水，繼之以100cm3的乙酸乙酯。通過沉析分離反應介質，水相用乙酸乙酯萃取，將水相集中，用水洗，然後過硫酸鈉乾燥並減壓蒸發乾燥。獲得8.25g固體殘餘物，將殘餘物在150cm3異丙醚中研製並過濾。固體用異丙醚洗滌，然後用戊烷洗滌。乾燥後，獲得6.20g淺棕色固體狀3-氨基-7-氟-6-甲氧喹啉，其熔點為153℃。
7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺
將5.58g甲酸鈉和3.16g四(三苯基膦)鈀添加到13.9g4-氯-7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺在278cm3二甲基甲醯胺中形成的溶液中，在氬氣氛下將此溶液在100℃加熱5小時。待冷卻至室溫後，過濾反應介質。濾液減壓濃縮以獲得200cm3的溶液，向其中添加600cm3的水。將形成的沉澱濾出，用水洗，然後在50℃減壓乾燥。獲得的固體用甲苯洗滌，然後用乙醚洗兩次，之後用戊烷洗滌。獲得10.7g米色固體狀7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺，其熔點為231℃。
4-氯-7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺使15.83g 7-氟-4-羥基-6-甲氧喹啉-3-羧酸在40cm3的磷醯氯中攪拌形成的溶液達到100℃，保持3小時。待冷卻至室溫後，在大氣壓下蒸餾反應介質以除去磷醯氯。將殘餘物溶解於70cm3的二氯甲烷中，然後向此溶液中噴入氨氣，保持在25℃，攪拌5小時。然後過濾反應介質，所得固體用二氯甲烷洗滌，然後在50℃減壓乾燥。獲得14.05g乳白色固體狀4-氯-7-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺，其熔點為228℃。
7-氟-4-羥基-6-甲氧喹啉-3-羧酸使23.57g 7-氟-4-羥基-6-甲氧-3-羧酸乙酯在71cm3的5N氫氧化鈉水溶液中攪拌形成的溶液達到100℃，保持3小時。待冷卻至室溫後，通過添加32.5cm3的37％鹽酸水溶液將反應介質酸化。待加入150cm3的水後，將所得沉澱濾出，固體用水洗滌。在空氣中乾燥後，獲得22g奶油色固體狀7-氟-4-羥基-6-甲氧喹啉-3-羧酸，其熔點為275℃。
7-氟-4-羥基-6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯使37.75g 2-[(3-氟-4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯在170cm3的二苯醚中攪拌形成的溶液達到245℃，保持3.5小時。待冷卻至室溫後，添加220cm3環己烷，將如此獲得的沉澱濾出，並用環己烷洗滌，然後用戊烷洗滌，旋轉過濾至乾燥。獲得固體狀7-氟-4-羥基-6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯，其熔點為280℃。
2-[(3-氟-4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯使15.61g 3-氟-4-甲氧苯胺和24.25g乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯的攪拌後的混合物達到100℃並保持2.5小時。待冷卻至室溫後，在50℃減壓蒸發乾燥，獲得35g米色固體狀2-[(3-氟-4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯，其熔點為63℃。
實施例33，8-二氟-6-甲氧喹啉依如實施例2所述的步驟進行反應，但使用2.35g 3-氨基-8-氟-6-甲氧喹啉，獲得1.35g白色固體狀3，8-二氟-6-甲氧喹啉，其熔點為122℃。
合成中間體的特徵3-氨基-8-氟-6-甲氧喹啉棕色固體，其熔點為135℃。
8-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺米色固體，其熔點為248℃。
4-氯-8-氟-6-甲氧喹啉-3-甲醯胺淺棕色固體，其熔點為220℃。
8-氟-4-羥基-6-甲氧喹啉-3-羧酸米色固體，其熔點為280℃。
8-氟-4-羥基-6-甲氧喹啉-3-羧酸乙酯淺棕色固體，其熔點為221℃。
2-[(2-氟-4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯質譜EIm/z＝311(M+)。
2-氟-4-甲氧苯胺用作起始物。
實施例43，6-二氟喹啉依如實施例2所述的步驟進行反應，但使用3-氨基-6-氟喹啉，獲得3，6-二氟喹啉，質譜EI m/z＝165(M+)。
合成中間體的特徵3-氨基-6-氟喹啉質譜EI m/z＝162(M+)。
6-氟喹啉-3-甲醯胺質譜EI m/z＝190(M+)。
4-氯-6-氟喹啉-3-甲醯胺質譜EI m/z＝224(M+)。
4-羥基-6-氟喹啉-3-羧酸質譜EI m/z＝207(M+)。
4-羥基-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯質譜EI m/z＝235(M+)。
2-[(2-氟-4-甲氧苯基氨基)亞甲基]丙二酸二乙酯質譜EI
m/z＝281(M+)。
4-氟苯胺用作起始物。
權利要求
1.一種製備式(I)的3-氟喹啉的方法 其中R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，代表-氟原子；-直鏈、支鏈或環狀烷基，該烷基任選被一至三個氟原子取代，任選被OR5基團取代，其中R5代表直鏈或支鏈烷基、氫原子或羥基保護基，或任選被基團NR』R」取代，其中的R』和R」可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈烷基、氫原子或氨基保護基；-基團OR6，其中R6代表氫原子、酚基保護基或直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被一至三個氟原子、如上定義的OR5或N R』R」取代；-基團NR』1R」1，其中R』1和R」1與R』或R」同義，或代表被一至三個氟原子、如上定義的基團OR5或如上定義的基團NR』R」取代的直鏈或支鏈烷基；-基團CO2Ra，其中Ra代表氫原子、直鏈或支鏈烷基或羧基保護基；-苯基或雜芳基，任選被一或多個上述取代基取代，其中對式(IV)化合物進行霍夫曼降解 其中R1、R2、R3和R4如上文定義，降解以便獲得通式(III)化合物 其中R1、R2、R3和R4如上文定義，對通式(III)化合物在能形成通式(II)的重氮鹽的條件下進行處理， 其中R1、R2、R3和R4如上文定義；將式(II)化合物在惰性有機溶劑中加熱。
2.如權利要求1所述的方法，其中的重氮鹽是通過亞硝酸鹼金屬鹽或烷基酯和氟硼酸或者三氟化硼-乙醚複合物的作用來製備的。
3.如權利要求1所述的方法，其中的式(IV)化合物是通過式(V)化合物而獲得的 其中R1、R2、R3和R4如權利要求1定義，X代表氯原子或溴原子，alk代表含1-6個碳原子的烷基，將式(V)化合物與氫解試劑相作用，然後用氨水處理，以便依次得到式(VI)化合物 該化合物可以分離或不分離，然後得到式(IV)化合物。
4.如權利要求1所述的方法，其中的式(IV)化合物的獲得是通過用氨水作用於如權利要求3所定義的式(V)化合物，以獲得式(VII)化合物 其中R1、R2、R3、R4和X如權利要求1定義，對該化合物用氫解試劑作用以便獲得預期的化合物。
5.如權利要求3或4所述的方法，其中的式(V)化合物是通過用三氯氧化磷或三溴氧化磷作用於式(VIII)化合物而獲得的 其中R1、R2、R3、R4和alk如權利要求1定義。
6.如權利要求1所述的方法，其中的式(IV)化合物的獲得是通過用鹼處理如權利要求5所述的式(VIII)化合物，以便獲得式(IX)的相應的酸 其中R1、R2、R3和R4如權利要求1定義，用三氯氧化磷或三溴氧化磷作用於該化合物以便獲得式(X)化合物 其中R1、R2、R3和R4保持上述定義，X如權利要求3定義，用氨作用於該化合物以便獲得如權利要求4所述的式(VII)化合物。
7.如權利要求1或6所述的方法，其中開始時使用的式(IV)或(IX)化合物中可能敏感的取代基已被保護。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所使用的化合物中R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表氫原子、氟原子、如權利要求1所定義的任選取代的直鏈或支鏈烷基或如權利要求1所定義的基團OR6。
9.如權利要求8所述的方法，其中所使用的化合物中R1、R2、R3和R4可相同或不同，代表氫原子、氟原子或含1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
10.一種如權利要求1定義的式(II)化合物。
全文摘要
本發明涉及一種製備具有通式(I)的3－氟化喹啉的新方法。本發明的特徵在於對具有通式(IV)的化合物進行霍夫曼降解以製備具有通式(III)的化合物，將該化合物在能形成具有通式(II)的重氮鹽的條件下進行處理，式(II)化合物依次又在惰性有機溶劑中加熱。
文檔編號C07D215/38GK1894216SQ200480033757
公開日2007年1月10日 申請日期2004年11月15日 優先權日2003年11月17日
發明者尤瑟夫·埃爾·艾哈邁德, 讓·皮埃爾·勒孔特, 若埃爾·馬爾帕, 塞爾日·米尼亞尼, 斯特凡娜·穆蒂, 米歇爾·塔巴爾 申請人:諾韋克塞爾