注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物及其製備方法
2023-07-07 21:04:21 2
專利名稱：注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物及其製備方法。
背景技術：
慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary diseases, C0PD)是一種具有氣流受限特徵的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展。coro主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應。coro是呼吸道常見病，隨著年齡增加，老年人的氣道纖毛清除功能減退，肺抗氧化作用減退，老年人容易患C0PD。菸草煙霧等慢性刺激物作用於肺部，使肺部出現異常炎症反應。coro可累及氣 道、肺實質和肺血管，表現為出現以中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞浸潤為主的慢性炎症反應。這些細胞釋放炎症介質與氣道和肺實質的結構細胞相互作用，進而促使T淋巴細胞(尤其是⑶+8)和中性粒細胞及嗜酸性粒細胞在肺組織聚集，釋放白三烯B4 (LTB4)、白介素8 (IL-8)、腫瘤壞死因子a (TNF-a )等多種介質，引起肺結構的破壞。氧化、抗氧化失衡和蛋白酶、抗蛋白酶失衡以及自主神經系統功能紊亂，膽鹼能神經張力增高等進一步加重COPD肺部炎症和氣流受限。遺傳易患性在發病中起一定作用。coro累及中央氣道、外周氣道、肺實質和肺血管。中央氣道(氣管、支氣管以及內徑大於2-4mm的細支氣管)表層上皮炎症細胞浸潤，粘液分泌腺增大和杯狀細胞增多使粘液分泌增加。在外周氣道(內徑小於2mm的小支氣管和細支氣管)內，慢性炎症導致氣道壁損傷和修復過程反覆發生。修復過程中發生氣道壁結構重構，膠原含量增加及瘢痕組織形成，這些改變造成氣道狹窄，引起固定性氣道阻塞。COPD肺實質受累表現為小葉中央型肺氣腫，累及呼吸性細支氣管，出現管腔擴張和破壞。病情較輕時病變部位常發生於肺的上部區域，當病情進展後，可累及全肺，伴有肺毛細血管床的破壞。coro肺血管的改變以血管壁的增厚為特徵，早期即可出現。表現為內膜增厚，平滑肌增生和血管壁炎症細胞浸潤。晚期繼發肺心病時，可出現多發性肺細小動脈原位血栓形成。COPD急性加重期易合併深靜脈血栓形成及肺血栓栓塞症。
發明內容
本發明的目的在於提供一種注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物及其製備方法，該組合物在體內有協同作用，可用於治療慢性阻塞性肺病，療效迅速。本發明的具體技術方案為一種注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物，其特徵在於，該組合物的主藥為質量百分比，0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的東莨菪鹼。一種以權利要求I所述組合物的主藥製備注射用凍乾粉針的方法，其特徵在於，具體操作步驟為
(I)將質量百分比為0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的東莨菪鹼，和主藥5 10倍的甘露醇加到注射用水中；(2)攪拌溶解後加入NaOH溶液調節pH值5. 0 ;(3)加入總體積0. 1%的活性炭攪拌30分鐘；(4)濾除活性炭，藥液再經0. 45 m和0. 22 y m微孔濾膜過濾；(5)罐裝，送入冷凍乾燥機中；(6)降溫至-40V，保溫2小時後，緩慢升溫至-5°C 0°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3小時；(7)冷凍乾燥結束，出箱，即得注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物。 鹽酸氨溴索主要作用於呼吸道分泌細胞，調節粘液性及漿液性物質的分泌，使漿液分泌增加，還能夠裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，易於排出；同時該藥也可增加呼吸道纖毛的運動頻率和強度，促進痰液排出，增加呼吸道自淨作用。而且鹽酸氨溴索具有明顯的抗氧化作用，在反應性的自由氧基團的肺部疾病發病中都起到重要的作用。它可以清除氧化物H-,Hocl減弱支氣管黏膜損害的高反應性，刺激細胞PS的分泌。此外，氨溴索還能激活細胞內的穀胱甘肽系統，促進細胞內的穀胱甘肽(GSH)的合成，從而對抗氧自由基的破壞作用。東莨菪鹼可對抗受損細胞產生的氧自由基，具有抗氧化和清除過氧化物的作用。在長時間接觸鄰苯三酚的成年大鼠心肌的研究中發現，東莨菪鹼能有效抑制超氧化物的生成和鄰苯三酚所引起的大鼠心肌功能損傷，對氧自由基引起的心臟功能失調有一定效果。東莨菪鹼可顯著降低缺血再灌注的兔腎經脈血中LPO含量，減少自由基引發的脂質過氧化反應，對兔腎缺血再灌注損傷具有保護作用；可防止外源性H202損傷大鼠紅細胞膜蛋白疏基；對次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶體系中產生的超氧陰離子自由基有顯著的劑量依賴性清除作用，清除效果略低於超氧化物歧化酶(S0D)。東莨菪鹼不僅抑制內毒素脂多糖(LPS)誘導的內皮細胞表達纖溶酶原激活物抑制劑I (Pal-I)蛋白和mRNA表達，而且抑制其基礎水平的Pal-I表達，從而發揮抗血栓形成作用。東莨菪鹼可能通過NF-K B途徑抑制LPS所致的內皮細胞Pal-I表達增強。東莨菪鹼能抑制血栓素B2的合成，防止血小板聚集和釋放，防止微血栓形成，抑制抗原抗體複合物沉積。東莨菪鹼具有平滑肌鬆弛、解除血管痙攣、改善微循環的作用，可抑制腺體分泌。東莨菪鹼可作用於氣道黏膜及平滑肌上的膽鹼能受體，有效地抑制氣道的膽鹼能神經功能，降低迷走神經張力，促使支氣管、毛細支氣管擴張和氣道分泌物減少，從而使喘息減輕，哮鳴音減少，臨床症狀好轉，促進疾病的恢復。此外，東莨菪鹼還有鎮靜大腦皮層的作用，更有降低機體耗氧量，解除小動脈痙攣，改善腦組織缺氧狀態，阻斷多器官功能損傷等良效。本發明用凍幹工藝生產注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物有以下優點1)液體加工方便，簡化了無菌作業過程；2)提高了製劑的穩定性；3)無需經過熱處理就能去除產品中的水分；4)增強了製劑的復水(溶解)性。該組合物可1)降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，促進痰液排出，增加呼吸道自淨作用；2)增加人體抗氧化作用，有利於coro患者增強自身免疫力；3)可興奮呼吸中樞，解除支氣管與血管平滑肌痙攣，降低心臟前後負荷，有利於心功能的恢復，同時也能解除心、腦、肺、腎等組織微小動脈痙攣，改善微循環和組織細胞的缺氧狀態，改善氣道上皮表面清除功能，從而預防和治療COPD。
具體實施例方式為了使本發明實現的技術手段、創作特徵、達成目的與功效易於明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。實施例一、注射用鹽酸氨溴索東莨菪鹼凍乾粉針的製備，以1000支計I.處方
鹽酸氨溴索15g
東莨菪鹼.02g
甘露醇
注射用水2000ml2.製備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪鹼和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解後加入NaOH溶液調節pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時後，緩慢升溫至-5°C 0°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3小時，冷凍乾燥結束，出箱。實施例二、注射用鹽酸氨溴索東莨菪鹼凍乾粉針的製備，以1000支計I.處方
鹽酸氨溴索Hg
東莨菪鹼0. Olg
甘露醇IOOg
注射用水2000ml2.製備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪鹼和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解後加入NaOH溶液調節pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時後，緩慢升溫至-5°C 0°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3小時，冷凍乾燥結束，出箱。實施例三、注射用鹽酸氨溴索東莨菪鹼凍乾粉針的製備，以1000支計I.處方鹽酸氨溴索30g
東莨菪鹼0. 02g
甘露醇210g
注射用水2000ml2.製備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪鹼和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解後加入NaOH溶液調節pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時後，緩慢升溫至-5°C 0°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3小時，冷凍乾燥結束，出箱。 實施例四、注射用鹽酸氨溴索東莨菪鹼凍乾粉針的製備，以1000支計I.處方
鹽酸氨溴索<30g
東莨菪鹼(U)Ig
甘露醇2 I Og
注射用水2000m I2.製備工藝將處方量的的鹽酸氨溴索、東莨菪鹼和甘露醇加到注射用水中，攪拌溶解後加入NaOH溶液調節pH值5. 0，加入0. 1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0. 45 y m和0. 22 u m微孔濾膜過濾，罐裝，送入冷凍乾燥機中，降溫至_40°C，保溫2小時後，緩慢升溫至-5°C 0°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3小時，冷凍乾燥結束，出箱。臨床研究資料I、研究對象為2010年3月至2012年5月安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸內科收治確診的143例慢性阻塞性肺病患者，全部病例均符合慢性阻塞性肺病的診斷標準，並排除先天性心臟病、結核感染、支氣管異物及中度以上貧血，嚴重佝僂病。隨機分為五組治療組一、30例，男21例，女9例;治療組二、30例，男17例，女13例;治療組三、30例，男20例，女10例;治療組四、30例，男16例，女14例；對照組23例，男13例，女10例。平均年齡為63歲，其中最大年齡為79歲，最小年齡為46歲。根據吸菸等發病危險因素、臨床症狀、體徵及肺功能檢查等綜合分析確定。吸入支氣管舒張藥後FEV1/FVC〈70%可確定為不完全可逆性氣流受限，診斷為C0PD。少數患者並無咳嗽、咳痰、明顯氣促等症狀，入院X線胸片示肺紋理增多、紊亂，程度不等的梗阻性肺氣腫，少數有肺段或肺葉不張，部分肺部有點片狀陰影。有通氣性呼吸障礙，出現呼吸肌疲勞、低氧血症和(或)高碳酸血症，病程表現為慢性呼吸不全或衰竭，間有急性加重。在肺功能檢查時發現FEV1/FVC〈70%，排出其他疾病後，診斷為coro。2、對穩定期的COPD進行給藥治療，兩組均給予相同的治療，包括抗感染(病毒唑、炎琥寧、幹擾素，合併細菌感染者加抗生素)，鼻導管或面罩吸氧、鎮靜、利尿及平喘藥噴喉，糾正水、電解質及酸鹼失調等。治療組在以上綜合治療基礎上加用鹽酸氨溴索和東莨菪鹼組合物治療。具體方法靜脈滴注實施例一、二、三、四所生產的製劑，治療組一靜脈滴注實施例一所生產製劑，治療組二靜脈滴注實施例二所生產製劑，治療組三靜脈滴注實施例三所生產製劑，治療組四靜脈滴注實施例四所生產製劑，每天一次，直到出院。3、療效判定治癒治療7d內咳嗽喘憋、氣促、呼吸困難、等體徵消失，呼吸肌疲勞、低氧血症和(或)高碳酸血症等併發症小時，R〈 40次/分，HR 70% ;好轉治療7d內咳嗽喘憋減少，氣促、呼吸困難緩解；無效治療7d以上症狀及體徵均無好轉。表I兩組療效比較(例，%)
權利要求
1.一種注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物，其特徵在於，該組合物的主藥為質量百分比，0. 1% 99. 9%的鹽酸氨溴索和99. 9% 0. 1%的東莨菪鹼。
2.一種以權利要求I所述組合物的主藥製備注射用凍乾粉針的方法，其特徵在於，具體操作步驟為 (1)將質量百分比為0.1% 99. 9%的鹽酸氨溴索、99. 9% 0. 1%的東莨菪鹼，和主藥5 10倍的甘露醇加到注射用水中； (2)攪拌溶解後加入NaOH溶液調節pH值5.0 ; (3)加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘； (4)濾除活性炭，藥液再經0.45 y m和0. 22 y m微孔濾膜過濾； (5)罐裝，送入冷凍乾燥機中； (6)降溫至-40°C，保溫2小時後，緩慢升溫至-5V 0°C升華乾燥，再升溫至35°C後，保溫3小時； (7)冷凍乾燥結束，出箱，即得注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物。
全文摘要
一種注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物及其製備方法，涉及醫藥領域，該組合物的主藥為鹽酸氨溴索和東莨菪鹼，製備該凍乾粉組合物的具體步驟為將質量百分比為0.1%～99.9%的鹽酸氨溴索、99.9%～0.1%的東莨菪鹼，和主藥5～10倍的甘露醇加到注射用水中；攪拌溶解後加入NaOH溶液調節pH值5.0；加入總體積0.1%的活性炭攪拌30分鐘；濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾；罐裝，送入冷凍乾燥機中；降溫至-40℃，保溫2小時後，緩慢升溫至-5℃～0℃升華乾燥，再升溫至35℃後，保溫3小時；冷凍乾燥結束，出箱，即得注射用鹽酸氨溴索凍乾粉組合物。本發明的優點液體加工方便，簡化了無菌作業過程；提高了製劑的穩定性；無需經過熱處理就能去除產品中的水分；增強了製劑的復水(溶解)性。
文檔編號A61K31/137GK102670608SQ20121016929
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月28日 優先權日2012年5月28日
發明者汪六一, 汪金燦 申請人:海南衛康製藥(潛山)有限公司