一種匹維溴銨的製備方法及其中間體化合物的製作方法

2023-07-07 16:37:31

專利名稱：一種匹維溴銨的製備方法及其中間體化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種匹維溴銨的製備方法，還涉及一種匹維溴銨的中間體。
背景技術：
匹維溴銨，化學名為4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2 (6，6-二甲 基雙環[3，^]庚-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，是法國蘇威製藥公司開發的，對胃 腸道具有高度選擇性解痙作用的鈣拮抗藥，用於治療腸易激症候群、與腸功能紊亂有關的 疼痛、腸蠕動異常及不適，結腸痙攣，腹瀉、腹痛，消化性潰瘍，與膽道功能紊亂有關的疼痛， 膽囊運動障礙等具有良好的效果。被認為是一種具有廣闊市場前景的具有良好的安全性的 非處方藥。匹維溴銨對平滑肌的作用機制和其它鈣拮抗劑一樣，但對結腸平滑肌具有高度選 擇作用。匹維溴銨通過阻斷鈣離子流入腸壁平滑肌細胞，防止肌肉過度收縮而達到解痙作 用，能消除腸平滑肌的高反應性，並增加腸道蠕動能力。匹維溴銨對心血管平滑肌細胞親和 力極低，每天單劑口服1200mg，也不會引起血壓的變化。匹維溴銨不會影響食管下部賁門括 約肌的壓力，也不引起十二指腸反流，但對奧迪氏括約肌有鬆弛作用。體外研究表明，本品 對氯化鋇、乙醯膽鹼、去甲腎上腺素、卡巴膽鹼和電刺激引起的平滑肌收縮，有劑量依賴的 抑制作用。目前國內外公開製備方法為4-[2-[2(6，6_ 二甲基雙環[3，1，1]庚_2_基)乙氧 基]乙基]嗎啉與1-溴_2-(溴甲基)-4，5_ 二甲氧基苯成鹽得到匹維溴銨。而關鍵中間 體4-[2-[2(6，6_ 二甲基雙環[3，1，1]庚-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉沒有具體文獻報導 其合成方法。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於提供了一種新的匹維溴銨的製備方法及其中間 體化合物，其能明顯改進匹維溴銨產品的產率和質量。本發明的匹維溴銨的製備方法，其為化合物III經烯烴還原反應，得到匹維溴銨， 即化合物IV，反應方程式如下 化合物III化合物IV其中，所述的化合物III為4-[ (2-溴代-4，5- 二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2 (6， 6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，所述的化合物IV為匹維溴銨。所述的烯烴還原反應可採用本領域常規的烯烴還原反應的方法和條件進行，優選 下述條件在有機溶劑中，化合物III在催化劑的作用下，與還原劑進行烯還原反應，反應 的溫度較佳的為-15 150°C，更佳的25 80°C ；反應時間較佳的以檢測反應完全為止， 一般為24 48h，更佳的為24 30h。所述的有機溶劑為本領域常規使用的能溶解化合物 III的溶劑，較佳的為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一種或多 種，優選為甲醇；溶劑的體積用量為化合物III質量的10 30倍，更佳的為15 20倍。 還原劑較佳的為氫氣；氫氣的用量為本領域雙鍵還原反應常規的用量，較佳的為使反應體 系的壓力為1 lOMPa，更佳的為1 2MPa。所述的催化劑為本領域雙鍵還原反應常規使 用的催化劑，較佳的為鈀碳、雷尼鎳、鉬、鐵或鋅；催化劑的用量為本領域的常規催化用量， 較佳的為化合物III質量的0. 10%，更佳的為0.5% 0.6%。本發明的匹維溴銨中間體化合物III可用下述方法製得在有機溶劑中，化合物I 與化合物II進行親核取代反應，得化合物III ； 化合物I
化合物III其中，化合物I為4-[2-[2(6，6_ 二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基] 乙基四氫-2Η-吡喃，化合物II為1-溴-2-(溴甲基)-4，5- 二甲氧基苯。所述的親核取代反應可採用本領域常規的親核取代反應的方法和條件進行，優選 下述條件化合物I與化合物II的摩爾比較佳的為1 1 1 2，更佳的為1 1. 1 1 1.2 ；親核取代反應的溫度較佳的為-15 150°C，更佳的為40 90°C;反應時間較佳的 以檢測反應完全為止，一般為3 10h，更佳的為5 8h。所述的有機溶劑為本領域常規使 用的能溶解化合物I和化合物II的溶劑，較佳的為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、丁酮、 氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；較佳的為丙酮和/或丁酮；溶劑的體 積用量為化合物I與化合物II質量的10 30倍，更佳的為10 15倍。較佳地，化合物I由諾卜醇與氯乙基嗎啉鹽酸鹽進行親核取代反應製得，反應方
程式如下 諾卜醇氯乙基嗎啉鹽酸鹽化合物I其中，化合物I的製備方法可採用本領域常規的親核取代的方法和條件進行，優 選為下述條件有機溶劑中，在鈉的作用下，諾卜醇與氯乙基嗎啉鹽酸鹽進行親核取代反 應，即可。其中，所述的有機溶劑較佳的為苯、甲苯、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、二甲基甲醯
5胺、二甲基亞碸和乙醚中的一種或多種，優選為甲苯和/或四氫呋喃，溶劑的體積用量較佳 的為諾卜醇和氯乙基嗎啉鹽酸鹽重量的10 30倍；諾卜醇與氯乙基嗎啉鹽酸鹽的摩爾比 較佳的為1 1 1.5 1，更佳的為1 1 1. 1 1 ；鈉與諾卜醇的摩爾比為2 1 3 1，更佳的為2. 2 1 2. 5 1 ；反應溫度較佳的為30 150°C，更佳的為80 120°C， 反應時間較佳的以檢測反應完全為止，一般為5 14h，更佳的為6 8h。本發明的製備方法中的各優選條件可任意組合即得本發明的各優選實施例。本發明還提供了 一種匹維溴銨中間體4-[(2_溴代-4，5_ 二甲氧基苯基)甲 基]-4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物，其 結構如化合物III所示 化合物III本發明所用的試劑和原料均市售可得。本發明的積極進步效果在於提供了一種新的匹維溴銨中間體化合物III，以及匹 維溴銨的製備方法，本發明提供的匹維溴銨的製備方法能明顯改進匹維溴銨產品的產率， 使其達50 %以上，純度可達99. 8 %。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。實施例1 :4-[2-[2(6，6_ 二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基] 嗎啉(化合物I)的製備。於0°C下，將8. 3g(50mmol)諾卜醇置於250ml三口燒瓶中，加入IOOml甲苯，加入 2. 5g(113mmol)金屬鈉，加熱回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基嗎啉鹽酸鹽，繼續回流12h， 調節PH值至中性，有機層乾燥，減壓蒸除，直接用於下步反應。產物11.2g，油狀物，收率 79%。MS(+) :280ο1HNMR δ (ppm, CDCl3), 5. 384-5. 382 (m, 1H)，5. 383-5. 381 (m, 1H)，3. 651-3. 632 (m, 6H), 3. 411-3. 408(t，2H)，2· 631-2. 628 (m，1H)，2· 511-2. 508 (t，2H)，2· 111-2. 109 (t，2H)， 2. 041-2. 037 (m，1H)，1. 975-1. 972 (m，1H)，1. 793-1. 791 (m, 1H)，1. 724-1. 722 (m, 1H)， 1. 476-1. 474 (m, 1H)，0. 995 (s, 3H)，0. 993 (s, 3H)。實施例2 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)的製備將11.28(40讓01)4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2_基)乙氧基] 乙基]嗎啉(化合物I)置於250ml三口燒瓶中，加入13g(42mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4， 5-二甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml乾燥丙酮，升溫至回流。回流5h，冷卻至室溫，過濾沉澱，烘乾，得到白色固體，15. Sg,收率67. 1 %。MS(+) :508ο1HNMR δ (ppm, CDCl3) 7. Oil (s，1H) ,6. 7885 (s, 1H)，5. 384-5. 382 (m, 1H)， 4. 522(s，2H)，3· 853 (s，3H)，3· 852 (s，3H)，3· 652-3. 631 (m，6H)，3· 411-3. 408(t，2H)， 3. 631-2. 629 (m，1H)，2· 511-2. 508 (t，2H)，2· 111-2. 109(t，2H)，2· 041-2. 037 (m，1Η)， 1. 975-1. 972 (m, 1H)，1. 793-1. 791 (m, 1H)，1. 724-1. 722 (m，1H)，1. 476-1. 474 (m, 1H)，
0.996(s,3H) ,0. 994 (s，3H)。實施例3 匹維溴銨(化合物IV)的製備將8g4-[(2_溴代_4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環[3，1， 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)置於IOOOml不鏽鋼氫化釜 中，加入IOOml乙醇，加入0. 50g雷尼鎳，通入氫氣至IMPa.，加熱至80°C，反應24h，濾除催 化劑。濃縮得到白色晶體，即匹維溴銨8g，收率99%。MS(+) :510ο1HNMR δ (ppm, CDCl3) 7. 012 (s，1H)，6. 788 (s, 1H)，4. 522 (s, 2H)，3. 853 (s, 3H) , 3. 852 (s,3H) ,3. 852-3. 831 (m, 6H) , 3. 813-3. 809 (m，6H) , 3. 412-3. 410(m，6H)， 3. 373-3. 370 (t, 3H) , 1. 532-1. 531 (m, 2H) , 1. 446-1. 412 (m, 6Η) , 1. 356 (m, 1Η)，
1.283-1. 281 (m, 1Η)，1. 246-1. 244 (m, 1Η)，0. 995 (s, 3Η)，0. 993 (s, 3H)。實施例4 :4-[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)的製備將11.28(40讓01)4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基] 乙基]嗎啉(化合物I)置於250ml三口燒瓶中，加入13.6(44mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4， 5-二甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml乾燥四氫呋喃，升溫至回流。回流8h，冷卻至室溫， 過濾沉澱，烘乾，得到白色固體，15. 3g，收率67. 8%。核磁結果同實施例2。實施例5 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)的製備將11.28(40謹01)4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧 基]乙基]嗎啉(化合物I)置於250ml三口燒瓶中，加入14.8g(48mmol)l-溴-2-(溴甲 基)-4，5- 二甲氧基苯(化合物II)，加入75ml乾燥二氯甲烷，回流反應8h，冷卻至室溫，冷 凍至-IO0C，過濾沉澱，烘乾，得到白色固體，15. Og,收率66. 5%0核磁結果同實施例2。實施例6 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環 [3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)的製備將11.28(40讓01)4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2_基)乙氧基] 乙基]嗎啉(化合物I)置於250ml三口燒瓶中，加入13g(42mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4， 5-二甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml乾燥二甲基亞碸，於90°C反應5h，冷卻至室溫，冷 凍至-IO0C，過濾沉澱，烘乾，得到白色固體，15. 2g，收率66. 8%0核磁結果同實施例2。實施例7 :4_[ (2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)的製備將11. 2g(40mmol)4-[2-[2(6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙 基]嗎啉(化合物I)置於250ml三口燒瓶中，加入13g(42mmol)l-溴-2-(溴甲基)-4，5_ 二 甲氧基苯(化合物II)，加入IOOml乾燥甲醇，於65°C反應24h，冷卻至室溫，冷凍至_10°C， 過濾沉澱，烘乾，得到白色固體，15. 5g，收率66. 1%。核磁結果同實施例2。實施例8 匹維溴銨(化合物IV)的製備將8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)置於IOOOml不鏽鋼氫化釜 中，加入80ml乙醇，加入0.80g鈀碳，通入氫氣至IMPa.，於55°C反應48h，濾除催化劑。濃 縮得到白色晶體，即匹維溴銨(7. 8g，收率98% )核磁結果同實施例3。實施例9 匹維溴銨(化合物IV)的製備將8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)置於IOOOml不鏽鋼氫化釜 中，加入240ml甲苯，加入0.80g鈀碳，通入氫氣至IOMPa.，於80°C反應30h，濃縮得到白色 晶體，即匹維溴銨(7. 6g，收率95%)核磁結果同實施例3。實施例10 匹維溴銨(化合物IV)的製備將8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)置於IOOOml不鏽鋼氫化釜 中，加入120ml四氫呋喃，加入0. 04g鉬，通入氫氣至2MPa.，於60°C反應30h，濾除催化劑。 濃縮得到白色晶體，即匹維溴銨(7. 9g，收率99% )核磁結果同實施例3。實施例11 匹維溴銨(化合物IV)的製備將8g 4-[(2-溴代-4，5-二甲氧基苯基)甲基]_4-[2_[2 (6，6_ 二甲基雙環[3,1, 1]庚-2-烯-2-基)乙氧基]乙基]嗎啉溴化物(化合物III)置於IOOOml不鏽鋼氫化 釜中，加入160ml四氯化碳，加入0. 8g鐵粉，通入氫氣至8MPa.，於80°C反應30h，濾除催化 劑。濃縮得到白色晶體，即匹維溴銨(7.9g，收率99%)核磁結果同實施例3。實施例12 4-[2-[2 (6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]嗎啉(化合 物I)的製備。於0°C下，將12.45g(50mmol)諾卜醇置於250ml三口燒瓶中，加入IOOml四氫呋 喃，加入2. 6g(113mmol)金屬鈉，加熱回流2。加入9. 3g(50mmol)氯乙基嗎啉鹽酸鹽，回流 12h，調節pH值至中性，有機層乾燥，減壓蒸除。產物11.2g，油狀物，收率79%。核磁結果同實施例1。實施例13 4-[2-[2 (6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]嗎啉(化合
8物I)的製備。於0°C下，將8. 3g(50mmol)諾卜醇置於250ml三口燒瓶中，加入IOOml乙醚，加入 2. 6g(113mmol)金屬鈉，加熱回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基嗎啉鹽酸鹽，於30°C反應 12h，調節pH值至中性，有機層乾燥，減壓蒸除。產物11.0g，油狀物，收率77.6%。核磁結果同實施例1。實施例14:4-[2-[2 (6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]嗎啉(化合 物I)的製備。於0°C下，將8. 3g(50mmol)諾卜醇置於250ml三口燒瓶中，加入lOOmll，4_ 二氧六 環，加入2. 6g(113mmol)金屬鈉，回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基嗎啉鹽酸鹽，於90°C反 應6h，調節pH值至中性，二氯甲烷萃取(3 X 30ml)，水洗、飽和食鹽水洗，有機層分離乾燥， 減壓蒸除。產物11. lg，油狀物，收率78.8%。核磁結果同實施例1。實施例15 4-[2-[2 (6，6-二甲基雙環[3，1，1]庚_2_烯_2_基)乙氧基]乙基]嗎啉(化合 物I)的製備。於0°C下，將8. 3g(50mmol)諾卜醇置於250ml三口燒瓶中，加入IOOml 二甲基甲醯 胺，加入2. 6g(113mmol)金屬鈉，加熱回流2h。加入9. 3g(50mmol)氯乙基嗎啉鹽酸鹽，回流 6h，調節pH值至中性，有機層乾燥，減壓蒸除。產物11.4g，油狀物，收率80.4%。核磁結果同實施例1。
權利要求
一種匹維溴銨的製備方法，其為化合物III經烯烴還原反應，得到匹維溴銨，即化合物IV。化合物III化合物IVF2009100496487C0000011.tif
2.如權利要求1所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的烯烴還原反應的方 法為在有機溶劑中，化合物III在催化劑的作用下與還原劑進行反應。
3.如權利要求2所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的烯烴還原反應的溫 度為-15 150°C ；反應時間為檢測反應完全為止。
4.如權利要求2所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的烯烴還原反應的有 機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、氯仿、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一種或多種。
5.如權利要求2所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的還原劑為氫氣；所述 的氫氣的用量為使反應體系的壓力達到1 lOMPa。
6.如權利要求2所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的催化劑為鈀碳、雷尼 鎳、鉬、鐵或鋅；催化劑的用量為化合物III質量的0. 10%。
7.如權利要求1所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的化合物III的製備 方法為在有機溶劑中，化合物I與化合物II進行親核取代反應，得化合物III。
8.如權利要求7所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於化合物I與化合物II的摩 爾比為1 1. 5 1 1。
9.如權利要求7所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的親核取代反應的溫 度為-15 150°C ；反應時間以檢測反應完全為止。
10.如權利要求7所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為四氫呋 喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、丁酮、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。
11.如權利要求7所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的化合物I由諾卜醇 與氯乙基嗎啉鹽酸鹽進行親核取代反應製得。
12.如權利要求11所述的匹維溴銨的製備方法，其特徵在於所述的化合物I由下述 方法製得在鈉的作用下，在有機溶劑中由諾卜醇與氯乙基嗎啉鹽酸鹽進行親核取代反應 製得；其中，所述的有機溶劑為苯、甲苯、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、二甲基甲醯胺、二甲基 亞碸和乙醚中的一種或多種；諾卜醇與氯乙基嗎啉鹽酸鹽的摩爾比為1 1 1.5 1;鈉與諾卜醇摩爾比為1 1 2 1 ；反應溫度為30 150°C ；反應時間以檢測反應完成為止。
13. 一種匹維溴銨的中間體化合物III。
化合物III
全文摘要
本發明公開了一種匹維溴銨的製備方法，其為化合物III經烯烴還原反應，得到匹維溴銨，即化合物IV。本發明還公開了一種新的化合物，匹維溴銨的中間體化合物III。本發明提供的匹維溴銨及其中間體的新的合成方法，該方法能明顯改進匹維溴銨的產率，使其純度提高到99.8％以上。。
文檔編號A61P1/00GK101870683SQ200910049648
公開日2010年10月27日 申請日期2009年4月21日 優先權日2009年4月21日
發明者餘建鑫, 夏廣新, 王徵, 翟富民, 蔡明明 申請人:上海信旗醫藥科技有限公司