人工晶體的鈍化方法

2023-07-24 06:09:21

專利名稱：人工晶體的鈍化方法
技術領域：
本發明涉及不可逆封閉人工晶體(IOL)表面反應性Brnsted位點的方法。
保護晶體不被來自生物液體和醫療助劑的物質粘連在某些情況下是眼科學上必要的。人工晶體的材料通常是基於PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)，矽氧烷的塑料，也可以基於其它塑料。絕大部分這類塑料材料具有以下共同特點，它們有部分位點由反應性位點選擇性佔據，其原因分別是生產過程或是暴露於環境。在這些位點，源自生物液體的物質，尤其是蛋白，以尚不完全為人所知的機製作為表面修飾物質沉積。蛋白和固態表面之間的相互作用尤其依賴於表面內/上的功能基團。在這些位點中，特別是Brnsted位點(中心)(例如OH，COO)，可以例如通過反射紅外分光光度計量術確定。應用IR-顯微鏡術已確定OH-基團存在於PMMA晶體內/上以及矽氧烷晶體的內/上。上述兩種材料都未顯示理想結構狀態的OH基團，但正如IR檢測所證實的，在真正的結構中存在不同數量的OH基團。
人工晶體中由其它物質產生的不希望有的佔位所引起的另一問題與矽氧烷油粘著(其在矽氧烷油填塞過程中駐留在人工晶體表面)的清除有關。
表面塗布是防止這種不希望有的沉積常用的方法。因此，可以不同方式應用一種連續的表面膜層塗布，形成至少一個單分子層，如以下實施例所示。
US-A-4,655,770(以下縮寫為『770)描述了對人工晶體的塗布。
由PMMA製成的晶體的表面經臭氧處理而遭遇相對高濃度的羥基基團後，整個晶體被一種薄的惰性表面層塗布。氨基乙基-N-氨基丙基三甲基氧矽烷和全氟癸酸的反應產物以1∶3的比例作為鈍化製劑來應用，其中氟化合物通過初步加工偶聯到IOL上，這需要數種協同的化學反應，並且僅在所述表面包含足夠OH基團時才能獲得成功，所以，增加了臭氧預處理的步驟。
EP-B1-0 487 418涉及眼科學裝置，該裝置的表面已在由四氟碳和六氟化硫產生的CF4-等離子體(plasma)中氟化。在氟化期間，由於表面區域的完全化學轉化，表面的物理特性發生改變。
目前市場上氟塗布的晶體是通過CF4-等離子體化學轉化的，例如參照EP-B1-0 487 418。這樣，聚合物的CH鍵被轉化成CF鍵。因此，人們可以得到具有低表面能量的「特氟龍化」晶體。通過等離子體的處理，所述表面的粗糙性同時降低。
在等離子體處理過程中，多個原子層發生了化學改變。與PMMA相反，矽氧烷還包含Si-O鍵。這些矽氧烷-氧分子部分可被轉化成揮發性的SiF4。SiF4的揮發乾擾無扭曲的保護層的形成，或導致粗糙性增加。
另一可能性是用「特氟龍-AF」沉浸塗布PMMA晶體，參照WO92/10532。將該多聚全氟化合物溶解在惰性溶劑中，然後通過沉浸方式在表面形成薄層。待溶劑蒸發後，特氟龍層通過粘附作用粘著到所述表面。
但應用特氟龍-AF進行沉浸處理時，用來進行塗布的表面必須是粘著結合良好。矽氧烷中的OH基團(其可因例如製造條件而出現)會使該過程複雜化，因為這些基團具有親水性。
本發明的目的是提供一種有利鈍化和精製人工晶體的方法，該方法僅對原材料產生極小改變，從而得以維持其優良特性。經過該鈍化作用，生物液體，例如蛋白，脂肪等等所產生的佔位以及細胞的沉積和增殖能以優於已知現有技術的方式得到預防，與醫療助劑的相互作用也可以得到預防。
本發明權利要求1的方法解決了上述問題。優選實施方案在從屬權利要求中限定。
本發明方法的有效主要基於兩種機制，即對最終出現的活性表面基團，如OH基團的封閉，和通過選擇性氟化作用所產生的殺菌，疏水和疏油特性。由於對Brnsted位點的封閉，表面能量因其極性部分的還原(reduction)而降低，但不必對整個表面進行塗布或改變。
而且，本發明是基於這一發現，即用保護性基團僅特異性封閉這些位點就基本足以實現對人工晶體的鈍化，所述位點具有由於製造或儲存條件產生的活性表面基團，例如OH或COOH。
已發現上述目標可以通過封閉人工晶體表面的反應性Brnsted位點/中心來實現，該方法的特徵是將人工晶體沉浸在如下通式的氟烷基矽烷溶液中RF-(CH2)n-Si(OR)3，其中殘基R選自下組H，CH3，C2H5或C3H7，氟烷基殘基RF選自CF3(CF2)m，其中m＝3到11，n＝0到4，表面的Brnsted位點/中心通過與所述保護性基團結合，形成Si-O鍵而被鈍化。
保護性基團本身具有殺菌、疏油和疏水特性。
與此相關的是，人工晶體可以是矽氧烷晶體或由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或丙烯酸類樹脂所組成的晶體。包含氟烷基矽烷的溶液在使用時略微酸化，溶液中氟烷基矽烷的重量在0.5-2％之間，優選在0.8-1.2％之間。尤其優選的是氟烷基矽烷，其中RF＝CF3(CF2)5，n＝2，R＝CH2CH3。優選，沉浸進行的方式使處理後人工晶體表面的氟含量在2％-15％之間。本發明的方法，即表面鈍化或表面區域的鈍化可分別在無任何預處理的情況下進行。
對於氟烷基矽烷，已證明Huls AG的十三氟基三乙氧基矽烷，(商標為Dynasilan)是適合的。然而，也可用其它的氟烷基三烷氧基矽烷。將晶體浸入含乙醇且略微酸化的1％十三氟辛基三乙氧基矽烷溶液中進行鈍化，然後空氣乾燥。鈍化基本含有以下反應a)水解矽烷以形成高反應性的矽烷醇基團，b)使存留的矽烷醇基團與結合到所述表面的OH基團快速反應，在表面形成Si-O共價鍵。
因此，成功鈍化的前提是在任何情況下表面內/上有OH存在。這些OH基團，其中包括COOH的OH基團，可充當十三氟辛基三乙氧基矽烷的錨定點。通常認為，表面內/上包括OH基團的所有材料都適宜於這種沉浸塗布。通過用Dynasilan進行沉浸塗布，氟烷基殘基可以偶聯到PMMA晶體和矽氧烷晶體的表面。這些保護性的基團被不可逆地化學固定到支持物上，並且由於其特定結構而具有高度的抗性。塗布後表面內/上的氟的含量最可能取決於表面內/上的起始OH基團數量，但比完全塗布所需的值低。
用十三氟辛基三乙氧基矽烷塗布矽氧烷晶體的效力可通過APM(原子顯微鏡)證實。用Gynasilan塗布對矽氧烷晶體表面粗糙性的改變可以忽略不計。根據現有技術，例如EP-B1-0 487 418，用十三氟辛基三乙氧基矽烷塗布後，氟結合的類型與結合條件相對應，所述結合條件是在對PMMA人工晶體進行CF4等離子體處理後確定的。在十三氟辛基三乙氧基矽烷塗布的表面中，氟的量可高達到CF4等離子體處理後所得氟量的1/3(36％)。然而，需要注意的是等離子體處理會引起表面的完全變形，而使用十三氟辛基三乙氧基矽烷的情況中僅僅化學活性表面區域(OH)被中和並被不可逆地封閉。
根據用APM圖片證實的塗布效力，不得不在本文再次提出，用Dynasian塗布所致的IOL表面粗糙性的改變是可以忽略不計的。
AFM圖片中的不同通常是由製備方法所致。然而，塗布或未塗布的晶體可重複地顯示完全不同的行為，可用例如BSS(平衡鹽溶液)漂洗顯示。如果未塗布的矽氧烷晶體用BSS漂洗，那麼洗過後BSS小滴仍會粘著在表面上，並通過水分蒸發由所述小滴形成晶體。對已經塗布的晶體而言，即使經過同樣的處理，BSS溶液也會滴落下來。當與原始的狀態相比較時，所述表面保持不變。晶體的形成被完全阻止。在本發明中可顯示，矽氧烷晶體也可以獲得表面的精製和鈍化。通過簡單的沉浸處理，矽氧烷和PMMA的表面都同樣可得到良好修飾，而所述表面的化學組成中的缺陷可被特異性地中和。這樣以來，就有可能鈍化或精製剛性的以及易變形的IOL的表面。
與US-A-4,655,770的主題不同，用本發明的方法完全有可能鈍化替代PMMA而作為晶體材料的矽氧烷。用本發明的方法，通過簡單的沉浸步驟可實現不同的精製。具體地，可獲得具有低能量的表面，其防止細胞的沉積；還可實現光學精製，其中僅僅是特定的位點被鈍化，最初人工晶體的所有有利特徵被保留。進一步地，通過偶聯到晶體的化合物可獲得殺菌的作用。所述人工晶體表面被化學穩定。本發明的方法可進一步地廣泛應用於多種不同的材料，因為不是材料本身，而是真正結構中存在的Brnsted位點/中心用於偶聯。
本發明方法的另一優點，具體地針對文獻『770的優點是，通過選擇性地封閉IOL表面獨立存在的Brnsted位點/中心，可實現在分子水平上的選擇性精製。這樣帶來的優點是，生理學上可能很關鍵的分子或分子聚集物從參與化學反應的表面區域長期以較低水平或極微量以及甚至是完全忽略不計的量擴散。由於完全覆蓋約10埃至約1μm的厚度，與例如文獻『770的權利要求34相比，可以得出這樣的結論，即來源於塗布層的上述物質發生顯著長時間的擴散。另外需強調的是，在矽氧烷晶體的情況下，具有明顯厚度的附加層對所述晶體的機械特徵有不利影響。與PMMA晶體相比，矽氧烷晶體是可變形的或能夠摺疊，在操作時可以以摺疊狀態導入，在到達其最終的位置後自我解除摺疊。這一過程中所必需的高度變形性當然可通過另外塗布一層完全包繞IOL的塗層而改變，所述塗層可達到如『770中的10μm厚，從而強烈損害上述變形性。由於強機械壓力，所述塗層可產生裂縫，甚至可斷裂。
另外，本發明的優點還在於IOL是植入物，這是一種常規手術中最常用的，並因此需要大量提供。因此，通過使用本發明的方法，特異性精製製劑的用量遠比完全塗布IOL的用量少，與文獻『770的方法相反，也不必另外進行表面預處理，這種預處理不適用於本發明。
進一步發現應用本發明所使用的氟烷基矽烷類型可以使晶體具有殺菌特性。
為了保證批次的穩定性和批次的一致性，還為了確定植入物製備的必需步驟，不僅必需使佐劑的使用次數(number)和使用量最小化，還必需把通常必不可少的製備步驟限制到最少，與例如文獻『770公開的方法相比，本發明可實現上述目標。
總之，本發明的方法節約成本，不需要完整的反應性表面，不在反應性表面上遺留鈍化介質的分解產物。
因此，本發明的方法具有極大的優點，即不必應用表面層，也不必用臭氧腐蝕或通過化學引發過程來進行表面預處理，取而代之的是IOL材料表面的實際結構中存在的OH基團被氟烷基矽烷化合物特異性封閉，即在Brnsted中心進行特異性封閉。這樣，在所述表面和氟矽烷之間形成了共價鍵。偶聯到所述表面的化合物不僅封閉了導致不期望的相互作用的表面位點，而且還通過單分子組件引起局部疏水化和疏油化而增強了該作用，從而額外抗禦上述物質的攻擊，並因此被稱為保護性基團。
以下實施例用以非限制性描述本發明。
實施例實施例1用IR顯微鏡可確定PMMA和矽氧烷晶體中的OH基團。通過用Dynasilan沉浸塗布，可將氟烷基殘基偶聯到PMMA晶體和矽氧烷晶體表面。所述塗層是被化學固定到支持物上，並因此具有高度抗性。用XPS檢測對該沉浸方法所產生的表面改變進行分析。一些檢測結果列於下表
表1
1處在F1s或O1s結合狀態為說明用Dynasilan進行氟代矽烷塗布的有效性，在有Dynasilan的情況下進行細胞培養試驗。以下是用兔晶體上皮細胞進行的生長試驗。
表2用或不用Dynasilan塗布的72小時後，多類IOL上的細胞數(第一輪實驗)
表3用或不用Dynasilan塗布的72小時後，多類IOL上的細胞數(第二輪實驗)
實施例2用PMMA，矽氧烷和丙烯酸類樹脂製備用Dynasilan塗布，溫育在含有表皮葡萄球菌(staph epid.)(需氧菌)和瘡皰丙酸桿菌(propionibact.acnes)(厭氧菌)的細菌懸液中(108KBE/ml)。然後用標準漂洗方法和超聲處理從晶體上除去粘著的細菌，在瓊脂板上進行連續稀釋後溫育並定量，對兩種細菌來說，對晶體的鈍化導致細菌數量的下降，在矽氧烷晶體上下降54％，在PMMA晶體上下降53％，在丙烯酸類樹脂晶體上下降31％。
權利要求
1.一種鈍化人工晶體的表面的方法，所述表面包含Brnsted位點，該方法的特徵在於將人工晶體沉浸到如下通式的氟烷基矽烷溶液中RF-(CH2)n-Si-(O-R)3，其中殘基R選自H，CH3，C2H5，C3H7，氟烷基殘基RF選自系列物質CF3(CF2)m，其中m＝3到11，n＝0到4，所述表面上的Brnsted位點通過形成Si-O鍵而被鈍化。
2.依照權利要求1的方法，其特徵在於所述人工晶體是矽氧烷晶體。
3.依照權利要求1的方法，其特徵在於所述人工晶體用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或丙烯酸類樹脂製成。
4.依照前述任一項權利要求的方法，其特徵在於所述溶液被略微酸化，並按重量包含0.5％到2％，優選0.8％到1.2％的氟烷基矽烷。
5.依照前述權利要求任一項的方法，其特徵在於RF＝CF3(CF2)5，n＝2並且R＝C2CH3。
6.依照前述權利要求任一項的方法，其特徵在於在沉浸處理後人工晶體表面的氟含量按重量是在2％和15％之間。
7.依照前述權利要求任一項的方法，其特徵在於所述表面的鈍化在沒有預處理的情況下進行。
8.依照前述權利要求任一項的方法，其特徵在於所述Brnsted位點由OH-基團形成。
9.依照權利要求1至7任一項的方法，其特徵在於Brnsted位點由CO2-基團形成。
全文摘要
本發明涉及使人工晶體表面鈍化的方法，所述晶體表面包含反應性Brnsted位點。其常規方法在原始物質上產生改變，呈現與醫療助劑的不期望的相互作用。本發明的目的是描述一種以有利方式鈍化和塗布人工晶體的方法，該方法僅在原始物質上產生極小的改變。上述目的可如下實現將人工晶體浸入氟烷基矽烷溶液中，使表面的Brnsted中心因Si－O鍵的形成而被鈍化，所述氟烷基矽烷具有通式R
文檔編號C08J7/00GK1464981SQ02802309
公開日2003年12月31日 申請日期2002年5月8日 優先權日2001年5月11日
發明者德克·H·門茲, 喬基姆·德雷斯普, 漢斯·霍勞夫 申請人:鮑希和隆布公司