香豆草醚類化合物及其組合物的新用途的製作方法
2023-07-27 07:01:26
專利名稱：香豆草醚類化合物及其組合物的新用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物學領域，更具體地，本發明涉及一種香豆草醚類化合物、或者含有該化合物的組合物的新用途。
背景技術：
目前，市場上抗病毒的藥物主要分為幹擾素和核苷類藥物。幹擾素作為抗病毒藥物，目前已較廣泛地應用於臨床。但其毒副作用卻是普遍存在的。最常見的是發熱及流感樣症候群，患者體重減輕、脫髮、情緒激動，骨髓抑制致血細胞、血小板減少，輕度貧血，偶可發生神經系統損傷，影響內分泌系統功能，亦有患者產生幹擾素抗體(盧立標，包香英，何富強.幹擾素在臨床應用中的副作用.廣西醫學，2003，25(4)572-574)。此外，幹擾素的價格太貴，給大多數患者帶來沉重的經濟負擔。而核苷類藥物容易發生耐藥，口服賀普丁第三年發生病毒變異耐藥率高達49％，大多數患者停藥後出現反彈。因此，核苷類抗病毒藥的療程很難確定，只有15％左右的病人最後可以完全停藥。在眾多核苷類抗病毒藥中，阿德福韋的變異株和耐藥性發生率較低，但該藥有腎毒性，動物實驗表明對腎上皮細胞的線粒體有毒性(姚光弼.展望慢性病毒性肝炎的治療.肝臟，2002，7(1)62)。
由於我國的傳統中藥有著悠久的歷史，從天然植物中篩選具有嶄新分子結構的新化合物或者已知天然化合物的新用途已成為新藥開發的主要途徑之一。因此，本領域迫切需要從天然植物當中尋找高效、低毒的抗病毒藥物。
發明內容
本發明旨在提供香豆草醚類化合物在製備抗病毒藥物方面的用途。
在本發明的第一方面，提供一種式I的香豆草醚類化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物的用途，
式中， R1代表氫原子、羥基、或甲氧基； R2代表氫原子、或C1-C8烷基； R3和R4各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、或甲氧基； 它們被用於製備抗病毒的組合物。
在另一優選例中，所述的藥學上可接受的鹽或酯是式I化合物與選自下組的酸所形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。
在另一優選例中，所述的藥學上可接受的鹽是式I化合物與選自下組的鹼金屬或鹼土金屬所形成的鹽鈉、鉀、鈣、或鎂等。
在另一優選例中，所述的病毒選自下組流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、或埃可病毒。
在另一優選例中，所述的式I化合物或所述的提取物提取自菊科植物。
在另一優選例中，所述的菊科植物選自醴腸(Eclipta prostrate Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)、旱蓮草(Eclipta alba)，或其組合。
在另一優選例中，所述的化合物如式II所示
在本發明的第二方面，提供一種抗病毒的組合物，所述的組合物含有 (a)含有作為主要活性成分的0.05-90wt％的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含式I所示化合物的提取物
式中， R1代表氫原子、羥基、或甲氧基； R2代表氫原子、或C1-C8烷基； R3和R4各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、或甲氧基； (b)選自下組的一種或多種輔助活性成分金剛烷胺、嗎啉胍、利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、纈昔洛韋、噴昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、或胸腺肽；和 (c)藥學上可接受的載體。
在另一優選例中，所述的組合物包括藥物組合物、食品組合物或保健品組合物。
在另一優選例中，所述組合物的劑型選自注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、或栓劑。
在本發明的第三方面，提供一種體外(優選非治療性地)抑制病毒的方法，所述的方法包括給予需要抑制病毒的對象(如細胞)有效量的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含式I所示化合物的提取物
式中， R1代表氫原子、羥基、或甲氧基； R2代表氫原子、或C1-C8烷基； R3和R4各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、或甲氧基。
在另一優選例中，所述的病毒選自下組流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒或埃可病毒。
在另一優選例中，所述的化合物如式II所示
具體實施例方式 發明人經過廣泛而深入的研究，出乎意料地發現香豆草醚類化合物(式I化合物)具有良好的抗病毒作用。在此基礎上完成了本發明。
所述的式I化合物的結構式如下
式中， R1代表氫原子、羥基、或甲氧基； R2代表氫原子、或C1-C8烷基； R3和R4各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、或甲氧基。
所述的「烷基」是指具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。優選具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。最優選甲基。
所述的「滷素」指F、Cl、Br、或I，特別是F、Cl或Br。
式I化合物可由植物中提取獲得，或者可通過化學合成、半合成、生物轉化的方式獲得，例如從菊科植物鱧腸(Eclipta prostrata Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)、或旱蓮草(Eclipta alba)等植物中提取。該化合物在菊科植物中的提取部位為植物的枝、葉、花或果實部位。
含有式I化合物的提取物通常是菊科植物的水提取物、水溶性有機溶劑提取物、或脂溶性有機溶劑提取物。所述水性有機溶劑宜選自乙醇、丙酮、或甲醇等常規用於植物提取方法的溶劑。
可將含有式I化合物的植物提取物直接給藥；或者可將式I化合物的植物提取物進行提純和加工，製成純淨形式的式I化合物、或各種形式的式I化合物的製劑後，用於給藥。通常，在提取物中式I化合物的純度按重量計應在0.1-99.9％，較佳的為20-98％，更佳地為40-98％。
本發明的化合物可以以藥學或生理學上可接受的鹽或酯的形式使用。這些鹽或酯包括(但不限於)與如下酸形成的鹽或酯氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草醯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。滷化物的鹽同樣適用。其他鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬(如鈉、鉀、鈣或鎂)形成的鹽，以及以其他常規的「前體藥物」形式存在的鹽(當以這種形式給藥時，在體內可轉化成活性部分)。
本發明還包括上述化合物的異構體、外消旋體、水合物或前體。所述的「化合物的前體」指當用適當的方法服用後，該化合物的前體在病人體內進行代謝或化學反應而轉變成結構式I的一種化合物，或化學結構式I的一個化合物所組成的鹽或溶液。
用途 本發明的香豆草醚類化合物或其鹽，或含該化合物的植物提取物可用於抗病毒，所述病毒的代表性例子包括(但並不限於)流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、或埃可病毒。
本發明還包括抗病毒的方法，它包括給需要抑制病毒的對象(如哺乳動物)施用藥物有效量的本發明化合物或含有該化合物的組合物。所述的抗病毒方法也可以是體外的或非治療性的。
本發明的化合物的有效劑量可隨給藥模式和待治療疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當本發明的化合物每天以約0.5-500mg/kg動物體重的劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-100mg。適用於內服的劑量形式，包含與固態或液態藥學上可接受的載體混合的約0.5-500mg的活性化合物。可調節此治療方案以達到最佳治療效果。例如，可根據治療狀況的需要，每天若干次分開給藥，或將劑量按比例減少。通常，成人口服臨床劑量的範圍為1-1000mg/日，優選為10-200mg/日，成人非口服的劑量為0.1-100mg/日，優選1-100mg/日。
在使用本發明化合物時，還可與其他治療劑聯用。例如與選自下組的一種或多種輔助活性成分聯用金剛烷胺、嗎啉胍、利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、纈昔洛韋、噴昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、胸腺肽。這些輔助成分均是對於抗病毒有用的成分。這些輔助成分通常的劑量為0.1-500mg/kg動物體重/天，較佳地約1-200mg/kg動物體重/天。
組合物 如本文所用，所述的「組合物」是含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物的一種組合物，其中所含的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物的重量是組合物總重量的0.05-90％，較佳地為1-80％，更佳地為10-70％。
本發明的組合物包括(但不限於)藥物組合物、保健品組合物，只要它們含有本發明的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物，作為抑制病毒的有效活性成分。
優選地，所述的組合物中還包括選自下組的一種或多種輔助活性成分(b)金剛烷胺、嗎啉胍、利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、纈昔洛韋、噴昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、胸腺肽。通常，式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含式I所示化合物的提取物與組分(b)的重量比例通常在1∶100-100∶1，優選地在1∶50-50∶1；更優選地，在1∶10-10∶1。
「藥學上可接受的」成分是適用於人和/或動物而無過度不良副反應(如毒性、刺激和變態反應)即有合理的效益/風險比的物質。「藥學上可接受的載體」是用於將本發明的香豆草醚類化合物或其生理上可接受的鹽傳送給動物或人的藥學上或食品上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。
通常，當本發明化合物用於上述用途時，它們可與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑混合製成不同給藥途徑的藥物劑型，如注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、栓劑等。
上述劑型中可經口服給藥的劑型為片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、醑劑。固態載體包括澱粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖、白陶土、微粉矽膠、滑石粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮。而液態載體包括無菌水、乙醇、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。在製備藥物組合物的過程中通常使用的佐劑包括調味劑、著色劑、防腐劑(如羥苯烷基丁酯、苯甲酸鈉、山梨酸)和抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉和二丁基羥基甲苯)。
上述劑型中可用於注射途徑給藥的劑型包括注射劑、注射用無菌粉末，它們是將藥物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合製成以供注射給藥的形式。溶劑包括無菌水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。此外，還需加入抑菌劑(如苯甲醇、羥苯丁酯、硫柳汞)、等滲調節劑(如氯化鈉、葡萄糖)、助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素)、增溶劑(吐溫-80、卵磷酯)、抗氧化劑(如維生素E、維生素C、焦亞硫酸鈉)和填充劑(如乳糖、甘露醇)。
上述劑型中可經胃腸道外途徑給藥的有氣霧劑、粉霧劑、栓劑。粉霧劑中適合的載體實例包括乳糖、葡聚糖、阿拉伯膠、甘露、葡萄糖和十二烷基硫酸鈉。氣霧劑中適合的溶劑為無菌水、乙醇、植物油、油酸。適合的拋射劑為三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、丙烷、異丁烷、二氧化碳、氮氣。栓劑的製備可將藥物與一種適合的無刺激性賦形劑混合而成，賦形劑包括可可脂、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、羥苯乙酯、甘油。
從易於製備和給藥的立場看，優選的藥物組合物是固態組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。優選口服給藥。
本發明的主要優點在於 本發明的香豆草醚類化合物可有效地抗病毒，且具有廣譜的抗病毒效果對於動物體沒有毒副作用。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
實施例1 旱蓮草(Eclipta alba)中提取化合物蟛蜞菊內酯 (1)浸泡及過濾 旱蓮草全草300kg，完全浸入0.75噸乙醇(濃度95％)中→浸泡過夜(10小時)→粗濾，從而除去全草殘渣(保留)→淨濾(抽濾)或高速離心(10000rpm，10分鐘)，從而除去灰塵及細渣→綠色澄清濾液。
(2)乙醇回收 蒸餾回收乙醇，溫度不超過60℃→每次回餾2小時，將反應釜中的浸膏移出至收集桶中(浸膏呈深墨綠色，略粘稠狀)→重複上述步驟，直至回收全部乙醇。
(3)二次浸泡及回餾 回收乙醇0.75噸，重新浸泡全草殘渣→浸泡過夜，粗濾、淨濾及蒸餾回收要求同前。得到浸膏。
(4)乙酸乙酯萃取 取上述浸膏50-80℃(更佳地60-70℃)加熱水振蕩混勻，熱水加量為浸膏體積的50倍，抽濾得到熱水相液。按照水相酯相體積比為1∶1的比例加入萃取用的乙酸乙酯，充分混勻震蕩後，靜置，待水相/酯相分層。移出乙酸乙酯層，50℃真空減壓蒸餾至乾燥，加入少量乙醇溶解，置於燒杯中於4℃保存過夜，底部出現沉澱。減壓抽濾獲得沉澱，50℃烘箱乾燥，得到粗品。
(5)產品的分離精製 取粗品5g，拌樣於10g 200～300目矽膠，進行矽膠柱層析(200g，200-300目)，用石油醚-丙酮梯度洗脫，每100mL收集一次，分別得到不同極性部位，合併(TLC石油醚-丙酮1∶1，Rf＝1/3)的斑點。將合併的組份濃縮後，再拌樣於矽膠進行柱層析，用二氯甲烷-丙酮梯度洗脫，每50mL收集一次，分別得到不同極性部位，合併(TLC二氯甲烷-丙酮3∶1，Rf＝1/6)的斑點。將合併的組份濃縮後，再拌樣於矽膠進行柱層析，用甲苯-丙酮-甲酸梯度洗脫，每50mL收集一次，分別得到不同極性部位，合併(TLC甲苯-丙酮-甲酸10∶10∶1，Rf＝1/2)的斑點。將合併的組份濃縮後，再拌樣於矽膠進行柱層析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，每25mL收集一次，分別得到不同極性部位，合併(TLC二氯甲烷-甲醇20∶1，Rf＝1/6)的斑點。得到純度＞90％的產品，收率約1％。
(6)標準品精製 將純度＞90％的樣品30mg溶於70％甲醇中，用Lichroprep RP-18(40～63μ)柱進行反相洗脫，用TLC檢測，收集70％洗脫下來的樣品，合併得到純度＞98％的標準品。收率約90％。標準品的性狀、分子式、熔點和IR，EIMS，1HNMR，13CNMR峰的歸屬如下 灰白色粉末，分子式C16H10O7，mp 315℃(分解)，UV λmax(MeOH，nm)211.5(4.65)，247(4.40)，304(4.01)(sh)，350(4.48)。IR(KBr)cm-13300，1715，1640，1620，1445，1415，1320，1205，1155，1070。EIMS m/z(％)314(M+，100)，313(22)，299([M-CH3]，28)，285(5)，271([M-CH3-CO]，8)，243([M-CH3-CO-CO]，28)，187(17)，69(42)。1HNMR(δ)7.23(s)，7.14(s)，6.58(d，J＝2.3Hz)，6.42(d，J＝2.3Hz)，3.90(s) 13CNMR(δ)158.0(C-1)，101.1(C-2)，159.6(C-3)，95.6(C-4)，99.3(C-5)，161.1(C-6)，95.0(C-7)，155.5(C-8)，155.0(C-9)，104.7(C-10)，145.2(C-11)，144.3(C-12)，99.0(C-13)，114.0(C-14)，148.7(C-15)，55.7(C-16)。
結果表明，獲得的化合物是具有式II的蟛蜞菊內酯
通過上述方法提取得到的蟛蜞菊內酯(以下稱APL-1)，用於以下各實施例中。
實施例2 蟛蜞菊內酯在體外對病毒的抑制作用 細胞與病毒單純皰疹病毒I型(HSV-I)、呼吸道合胞病毒(RSV)、脊髓灰質炎病毒I型(Poliovirus-1)、柯薩奇病毒A-7型(CVA-7)、埃可病毒-11型(ECHO-11)、Vero細胞均購自國家衛生部藥品生物製品檢定所。
實驗藥品APL-1(實施例1製備得到)。
實驗方法將Vero細胞接種於96孔細胞培養板中，細胞數為2.5萬/孔，用PRMI1640培養基常規培養24h，分別加入100TCID50的HSV-I、RSV、Poliovirus-1、CVA-7、ECHO-11，每種病毒各設6個復孔，2h後吸棄病毒液再用Hanks液洗3次，再分別加入濃度為1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml的APL-1，37℃孵育96h後觀察各組細胞出現細胞病變的程度。
病變的程度分級 0級(-)，細胞生長良好，無細胞病變效應； 1級(+)，25％細胞出現細胞病變效應； 2級(++)，50％細胞出現細胞病變效應； 3級(+++)，75％細胞出現細胞病變效應； 4級(++++)，100％細胞出現細胞病變效應。
蟛蜞菊內酯對於病毒的影響情況見表1。
表1蟛蜞菊內酯在體外對病毒的抑制作用
由表1可見，濃度為10μg/ml、5μg/ml的APL-1對以上各組病毒均有抑制作用，能抑制以上各組病毒在體外培養細胞中引起的細胞病變，並且抑制效應與藥物濃度呈明顯的正相關。
實施例3 蟛蜞菊內酯在小鼠體內的抗病毒作用 實驗動物雄性SPF級BALB/C小鼠70隻，購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司，體重為18-20g。SPF級動物房飼養，12h光照/12h黑暗，自由攝取飼料和水。
病毒株單純皰疹病毒I型(HSV-1)Sm44株，購自國家衛生部藥品生物製品檢定所。
實驗藥品APL-1(實施例1製備得到)，病毒唑(利巴韋林，購自焦作市康力藥業股份有限公司，0.1g/ml)。
實驗方法採用不同稀釋度的病毒液，對實驗小鼠經顱內接種HSV-1(TCID50＝10-7·ml-1)，觀察14天。根據小鼠死亡數，計算病毒的LD50，以確定病毒接種量。根據半數效量概率單位法，測得每隻小鼠顱內感染HSV-I(100TCID50)後的LD50為0.03ml。
取小鼠70隻，隨機分為APL-1高、中、低劑量組、病毒唑組、聯合用藥組、模型組、陰性對照組，每組10隻。模型組和陰性對照組分別給與0.85％的生理鹽水，各用藥組小鼠顱內感染HSV-1病毒24h後，尾靜脈注射不同濃度的藥物，每日1次，連續6天，觀察14天，記錄小鼠的生存天數。
實驗數據用SPSS10.0統計軟體單因素方差分析SNK法統計。APL-1對感染HSV-1小鼠的影響情況見表2。
表2APL-1對感染HSV-1小鼠的保護作用(n＝10) *表示p＜0.05，與模型組相比，有顯著性差異 由表2可見，APL-1高、中劑量組以及聯合用藥組均能顯著延長小鼠的存活天數，與模型組相比具有顯著性差異(p＜0.05)。提示APL-1可用於預防或治療單純皰疹病毒。
實施例4 製備片劑 利用常規技術，混合以下組分，然後直接壓片，製備片劑形式的藥物組合物，其配方如表3。
表3 實施例5 製備注射劑 注射劑的配方如表4(注射劑1)和表5(注射劑2)所示。
表4 表5 表4配方的注射劑的製備方法如下 ①將亞硫酸氫鈉加於500ml注射用水中，加入羧甲基纖維素鈉，混勻，浸泡過夜(24小時)，全溶後，用210目尼龍布過濾； ②將溶液①水浴加熱，加入吐溫-80，混勻； ③至水浴沸騰，加入蟛蜞菊內酯，混勻，繼續加熱30分鐘，取出冷卻至室溫，G3垂熔玻璃漏鬥過濾； ④加注射用水至1000ml，混勻，灌封，用100℃30分鐘滅菌。
表5配方的注射劑的製備方法如下 ①將亞硫酸氫鈉加於500ml注射用水中，加入羧甲基纖維素鈉，混勻，浸泡過夜(24小時)，全溶後，用210目尼龍布過濾； ②將溶液①水浴加熱，加入吐溫-80，混勻； ③至水浴沸騰，加入蟛蜞菊內酯，混勻，繼續加熱30分鐘，取出冷卻至室溫，加入利巴韋林攪拌使之完全溶解，G3垂熔玻璃漏鬥過濾； ④加注射用水至1000ml，混勻，灌封，用100℃30分鐘滅菌。
經驗證，注射劑1和注射劑2均具有良好的抑制病毒的效果。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
權利要求
1.一種式I的香豆草醚類化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物的用途，
式中，
R1代表氫原子、羥基、或甲氧基；
R2代表氫原子、或C1-C8烷基；
R3和R4各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、或甲氧基；
其特徵在於，用於製備抗病毒的組合物。
2.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的病毒選自下組流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、或埃可病毒。
3.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的式I化合物或所述的提取物提取自菊科植物。
4.如權利要求3所述的用途，其特徵在於，所述的菊科植物選自醴腸、蟛蜞菊、旱蓮草，或其組合。
5.如權利要求1所述的用途，其特徵在於，所述的化合物如式II所示
6.一種抗病毒的組合物，其特徵在於，所述的組合物含有
(a)含有作為主要活性成分的0.05-90wt％的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含式I所示化合物的提取物
式中，
R1代表氫原子、羥基、或甲氧基；
R2代表氫原子、或C1-C8烷基；
R3和R4各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、或甲氧基；
(b)選自下組的一種或多種輔助活性成分金剛烷胺、嗎啉胍、利巴韋林、單磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、纈昔洛韋、噴昔洛韋、齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、或胸腺肽；和
(c)藥學上可接受的載體。
7.如權利要求6所述的組合物，其特徵在於，所述組合物的劑型選自注射劑、注射用無菌粉末、片劑、膠囊、醑劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、酊劑、氣霧劑、粉霧劑、或栓劑。
8.一種體外抑制病毒的方法，其特徵在於，所述的方法包括給予需要抑制病毒的對象有效量的式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含式I所示化合物的提取物
式中，
R1代表氫原子、羥基、或甲氧基；
R2代表氫原子、或C1-C8烷基；
R3和R4各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、或甲氧基。
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述的病毒選自下組流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、或埃可病毒。
10.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述的化合物如式II所示
全文摘要
本發明屬於藥物學領域，公開了一種香豆草醚類化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物在製備抗病毒藥物中的作用。本發明還公開了含有香豆草醚類化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或者含該化合物的提取物的組合物。
文檔編號C07D493/00GK101492456SQ200810032950
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月23日 優先權日2008年1月23日
發明者強 俞 申請人:上海安普生物科技有限公司