Gaba的製作方法
2023-07-28 01:27:21 3
專利名稱：Gaba的製作方法
技術領域：
本發明涉及無水和水合狀態的化合物4，5，6，7-四氫異唑並[5，4-c]吡啶-3-醇的新型多晶型。本發明還涉及包含所述多晶型作為活性成份的藥用組合物、所述多晶型在醫學中的用途和製備所述多晶型的方法。
化合物4，5，6，7-四氫異唑並[5，4-c]吡啶-3-醇(也叫做THIP或加波沙朵(gaboxadol)，在下文中提到時稱作加波沙朵)已知為GABAA受體激動劑(參見，如EP 0 000 338)，因此建議其用於治療各種神經和精神障礙如癲癇、帕金森病(Parkinson′s disease)、精神分裂症和亨廷頓舞蹈病(Huntington′s chorea)。最近，已經公開了加波沙朵治療睡眠障礙(WO 97/02813)和月經前期症候群(WO 02/40009)的用途，以及公開了加波沙朵為包含α4和δ亞基的GABAA受體的特別有效的激動劑(Brown et al British J.Pharmacol.，136，965-74(2002)。
其它加波沙朵可適用的適應症包括聽力障礙(特別是耳鳴)、前庭疾病、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder)；意向性震顫或腿多動症候群。
EP 0 000 338中公開了游離鹼和酸加成鹽(特別是氫溴酸鹽)形式的加波沙朵的製備，但此處沒有提到水合形式，EP 0 000 338中描述了藥理學試驗所用的為其氫溴酸鹽形式。
市售的(如Sigma公司所售)加波沙朵為其鹽酸鹽形式，WO01/22941和WO 02/094225公開了包含加波沙朵鹽酸鹽形式的顆粒狀的藥用組合物。
如WO 02/094255中所詳述，使用常規技術和設備用加波沙朵酸加成鹽如鹽酸鹽生產藥用口服製劑如片劑時會發生腐蝕問題。因此需要適合用於藥用口服製劑的新型的加波沙朵。
依照本發明，在其第一方面，提供了晶體形式的加波沙朵一水合物化合物。特別地，所述晶體形式選自(a)晶型I，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在11.5°有衍射峰；和(b)晶型II，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在25.2°有衍射峰。
依照本發明的第二方面，提供了晶體形式的無水加波沙朵化合物，其選自(a)晶型I，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在12.8°有衍射峰；和(b)晶型II，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在16.0°、24.7°和28.4°中一處或多處有衍射峰。
依照本發明的第三方面，提供了製備如上述定義的晶型I的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將加波沙朵酸加成鹽溶於水；(b)加入足量的鹼使pH為約6.5；和(c)立即收集所得沉澱。
依照本發明的第四方面，提供了製備如上述定義的晶型II的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將加波沙朵酸加成鹽溶於水；(b)加入足量的鹼使pH為約6.5；(c)將所得混合物陳化至少12小時；和(d)收集所得固體。
依照本發明的第五方面，提供了製備如上述定義的晶型I的無水加波沙朵的方法，所述方法為將晶型I的加波沙朵一水合物在大氣壓力下在100℃以上加熱。
依照本發明的第六方面，提供了製備如上述定義的晶型II的無水加波沙朵的方法，所述方法為將晶型II的加波沙朵一水合物在大氣壓力下在100℃以上加熱。
依照本發明的第七方面，提供了製備如上述定義的晶型II的無水加波沙朵的方法，所述方法為在室溫下攪拌上述定義的晶型I的無水加波沙朵在乙醇中的懸浮液。
為避免任何疑問，文中所用的「加波沙朵」是指4，5，6，7-四氫異唑並[5，4-c]吡啶-3-醇游離鹼，其被確信為兩性離子 當加波沙朵酸加成鹽如鹽酸鹽或氫溴酸鹽(尤其是鹽酸鹽)溶於水並用合適的鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀或水溶性叔胺，尤其是三乙基胺)中和時，加波沙朵一水合物晶體形式的沉澱在此稱為晶型I。如果在水-有機混合物中用氫氧化鈉為鹼進行中和，優選在約0℃，可得到同樣的產物。通常，所述混合物的有機組分為醇(如正丙醇或2，2，2-三氟乙醇)或與水混溶的溶劑如丙酮、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基乙醯胺。通常，混合物的水含量為30％-70％，優選為40％-50％。通常，中和後的pH為6.5±0.5，優選為6.5。這種晶型特徵為X-射線粉末衍射光譜在11.5°(2θ)有衍射峰。另外呈現的其它衍射峰包括在18.1、23.2、24.9、26.7和/或35.1°的衍射峰。這種晶型的進一步特徵為X-射線粉末衍射光譜的晶面間距(d-spacings)值為7.6、3.8、3.6、3.3、2.5和2.4。這種晶型的進一步特徵為DSC曲線，該曲線顯示在約108℃吸熱(峰值)，外推始點在約89℃，並在約248℃放熱(峰值)，外推始點在約241℃。這種晶型的進一步特徵為TGA曲線，該曲線顯示在50-125℃之間，失重11.18％，相當於失去一摩爾當量的水，然後在約250℃進一步失重(分解)。這種晶型的進一步特徵為固態13C NMR化學位移以甘氨酸羰基峰的值176.03ppm為參照，為16.4、40.2、102.8、159.4和172.7ppm。
當加波沙朵鹽酸鹽(或其它加成鹽)在水性溶液中中和並立即收集所得沉澱時，可得到上述晶型I的加波沙朵一水合物。「立即」是指在中和過程終止和收集固體之間沒有顯著的耽擱，短時間的攪拌接著加入中和的鹼是允許的，如可達約1小時。
但是，如果開始形成的沉澱陳化較長時間，如攪拌混合物幾個小時，優選過夜或更長時間，會形成不同的加波沙朵一水合物晶型(在此稱作晶型II)。這種晶型特徵為X-射線粉末衍射光譜在25.2°(2θ)有衍射峰。另外呈現的其它衍射峰包括在14.0、19.0、21.6、24.8、26.7和/或27.8°的衍射峰。這種晶型的進一步特徵為X-射線粉末衍射光譜的晶面間距值為7.6、6.3、5.7、4.7、4.1和3.5。這種晶型的進一步特徵為DSC曲線，該曲線顯示在約114℃吸熱(峰值)，外推始點在約107℃，並在約255℃放熱(峰值)，外推始點在約247℃。這種晶型的進一步特徵為TGA曲線，該曲線顯示在75-125℃之間失重10.13％，相當於失去一摩爾當量的水，然後在約250℃進一步失重(分解)。這種晶型的進一步特徵為固態13C NMR化學位移以甘氨酸羰基峰的值176.03ppm為參照，為17.5、40.3、102.2、158.5和172.5ppm。
在攪拌的混合物中加入醇(優選異丙醇)和/或可靠的晶型II的加波沙朵一水合物晶種可加速上述加波沙朵一水合物晶型I向加波沙朵一水合物晶型II的轉化。因此一種製備晶型II的加波沙朵一水合物的可選擇的方法包括以下步驟(a)將加波沙朵酸加成鹽溶於水；(b)加入足量的鹼使pH為約6.5；(c)在混合物中加入異丙醇；和(d)收集所得固體。
通常，上述所有操作為在室溫下進行。優選的鹼為氫氧化鈉水溶液。在步驟(b)中，晶型II的可靠的加波沙朵一水合物晶種優選在加入約0.3-0.4當量的鹼之後加入。在步驟(c)中，優選緩慢加入至少相等體積的異丙醇。加入異丙醇後，混合物優選陳化至少1小時。如果需要，可對步驟(c)之後所得的漿液進行溼磨，以調節其粒度分布。通常，在步驟(d)中，通過過濾收集產物，並用常規方法洗滌(如用異丙醇水溶液)和乾燥產物。
當在100℃以上(如110℃)加熱時，上述加波沙朵一水合物的兩種多晶型可轉化為不同的無水加波沙朵多晶型，在此分別稱為晶型I和晶型II。晶型I的無水加波沙朵在其X-射線粉末衍射光譜中在12.8°有特徵衍射峰。另外呈現的其它衍射峰包括在16.1、24.7和/或28.5°的衍射峰。
晶型II的無水加波沙朵在其X-射線粉末衍射光譜中在16.0、24.7和28.4°有特徵衍射峰，但在12.8°沒有衍射峰。這種晶型的進一步特徵為X-射線粉末衍射光譜的晶面間距值為6.3、6.1、5.5、3.7、3.6和3.1。
通過在室溫下攪拌晶型I的無水加波沙朵在乙醇或其它低級醇的懸浮液幾個小時優選10個小時或更長的時間，可將晶型I的無水加波沙朵轉化為晶型II的無水加波沙朵。「低級醇」是指含有不超過6個(優選不超過4個)碳原子的醇。其它合適的低級醇包括甲醇和正丙醇，加溫可加速該轉化。通過攪拌晶型I的無水加波沙朵在低級醇中的懸浮液可得到晶型II的無水加波沙朵，優選至少攪拌12小時且優選加溫。
兩種晶型的加波沙朵一水合物和兩種晶型的無水加波沙朵都適合用於藥用製劑。特別地，這種新型多晶型加波沙朵游離鹼可用常規技術和設備用於製備常規口服製劑如片劑，而沒有腐蝕的風險。另外，由於它們在水中有很大的溶解度，新型多晶型加波沙朵有望表現出與先前用於此目的的酸加成鹽相當的生物利用度。
晶型II的加波沙朵一水合物比晶型I的一水合物具有更穩定的熱力學性質，因此優選晶型II的加波沙朵一水合物作為藥用。類似地，由於晶型II的無水加波沙朵比晶型I的無水物更穩定，所以優選晶型II的無水加波沙朵作為藥用。(在25℃/70％RH時，晶型I的無水物轉化為其一水合物，在25℃/90％RH時，晶型II的無水物轉化為其一水合物)。根據熱裂解研究，晶型II的一水合物比晶型II的無水物具有更安全的熱特性。
依照本發明的另一方面，提供了在藥學可接受載體中包含如上所述的晶型I或晶型II的加波沙朵一水合物，或如上所述的晶型I或晶型II的無水加波沙朵，或任何其它組合的藥用組合物。優選地，所述組合物包含晶型II的加波沙朵一水合物或晶型II的無水加波沙朵。更優選地，所述組合物包含晶型II的加波沙朵一水合物。
本發明的藥用組合物為如固體、半固體或液體形式的包含作為活性成份的一種或多種本發明的化合物和適於外用、腸內或胃腸外應用的有機或無機載體或賦形劑的藥用製劑。活性成份可與如通常無毒的可用於片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、乳劑、混懸劑和任何其它適合使用的形式的藥學可接受載體混合。可用的載體包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石粉、玉米澱粉、角蛋白、膠體矽、土豆澱粉、尿素和其它適用於生產固體、半固體或液體形式的製劑的載體，另外還可用到助劑、穩定劑、增稠劑和著色劑和香料。所述藥用組合物包含對疾病的病變和症狀可產生所需效果的有效量的活性目標化合物。
為了製備如片劑的固體組合物，主要的活性成份與藥用載體混合，如常規的壓片成份如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣和樹膠，以及其它藥用稀釋劑，如水，形成包含本發明化合物的均勻混合物的固體預製劑組合物。當提到這些組合物為均勻的時，是指活性成份均勻地分散在組合物中，以便該組合物可被分成等量有效的劑型單位，如片劑、丸劑和膠囊劑。然後將這種固體預製劑組合物分為包含0.1-約500mg本發明活性成份的上述單位劑型。可對這些新型組合物的片劑或丸劑進行包衣或其它方式的混合，以提供具長效優點的劑型。例如，片劑或丸劑可包括內部或外部劑型組分，後者為前者的外膜。這兩種組分可被腸溶層分隔，腸溶層的作用是抵抗內部成份在胃中崩解，使其完整地進入十二指腸或被延遲釋放。有多種材料可用於這樣的腸溶層或包衣，這些材料包括多種聚合酸和聚合酸與紫膠、十六醇和乙酸纖維素等材料的混合物。
吸入劑或吹入劑(insufflation)的組合物包括在藥學可接受水或有機溶劑或其混合物中的懸浮液和粉末。液體或固體組合物可包含合適的上述藥學可接受賦形劑。這些組合物可通過口腔或鼻呼吸途徑給藥發揮局部或全身效果。混懸劑或散劑組合物可從將製劑以適當的方式遞送的裝置給藥，優選經口或經鼻給藥。
本發明的藥用組合物優選以適於口服的形式給藥，如片劑或膠囊劑。
製備活性成份藥用組合物的方法和材料是本領域中技術人員眾所周知的，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing，1990)文中所描述。
根據本發明，晶狀加波沙朵一水合物或無水物可有效用於治療人體，特別是治療對由GABAA受體激動引起的改善敏感的疾病。
因此，本發明還提供了治療對由GABAA受體激動引起的改善敏感的疾病的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的如上述定義的晶型I或晶型II的加波沙朵一水合物，或如上所述的晶型I或晶型II的無水加波沙朵。
本發明還提供了晶型I或晶型II的加波沙朵一水合物，或如上所述的晶型I或晶型II的無水加波沙朵在生產用於治療對由GABAA受體激動引起的改善敏感的疾病的藥物中的用途。
在本發明的一個特定的實施方案中，所述疾病為對由GABAA受體激動引起的改善敏感的疾病，所述GABAA受體包括α4和δ亞基。
在本發明的另一個實施方案中，所述疾病選自神經或精神疾病如癲癇、帕金森病(Parkinson′s disease)、精神分裂症和亨廷頓舞蹈病(Huntington′s disease)；睡眠障礙如失眠症；月經前期症候群；聽覺障礙如耳鳴；前庭疾病如梅尼爾病(Meniere′s disease)；注意力不足/過動症(attention deficit/hyperactivity disorder)；意向性震顫；和腿多動症候群。
在本發明的再另一個實施方案中，所述疾病為睡眠障礙，特別是失眠症如原發性失眠、長期失眠或暫時失眠。在此實施方案中提供了本發明化合物在生產用於增加總睡眠時間、增加非-REM(快速動眼)睡眠時間和/或縮短睡眠前的等待時間的藥物中的用途。
可給予需要所述治療的患者可提供最佳藥學效果的劑量的本發明的化合物。應該了解的是在任何特定應用中所需的劑量隨患者不同而不同，其不僅取決於特定化合物或組合物的選擇，還取決於給藥途徑、所治療的病症的性質、患者的年齡和症狀、共服藥物或患者遵循的特殊飲食和其它本領域中技術人員可識別的因素，以及巡診醫師決定的最終的適當劑量。
典型的劑量為每個成人每天約5mg-約50mg，如每天5mg、10mg、15mg、20mg或25mg。
實施例實施例1-晶型I的加波沙朵一水合物的製備將加波沙朵鹽酸鹽溶液(大約10％w/w)用足量的三乙基胺處理使pH為6.5。過濾收集所得白色固體，風乾。
在室溫下記錄X-射線粉末衍射光譜(CuKα輻射3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，得到下述結果。
DSC示蹤(trace)在25-300℃(10℃/分鐘)之間在乾燥氮氣流下記錄，得到下述結果。
TGA在25-300℃(10℃/分鐘)之間在乾燥氮氣流下進行，得到下述結果。
晶型I的加波沙朵一水合物的數據總結XRPD
主峰在11.5°，次峰在18.1、23.2、24.9、26.7和35.1°，晶面間距為7.6、6.3、5.7、4.7、4.1和3.5。
DSC在114℃吸熱(峰值，外推始點107℃)，255℃放熱(峰值，外推始點247℃)。
TGA在75-125℃之間，失重10.31％，在250℃以上，進一步失重(分解)。
固態13C NMR16.4、40.2、102.8、159.4和172.7ppm，以甘氨酸羰基峰的值176.03ppm為參照。
實施例2-晶型II的加波沙朵一水合物的製備重複實施例1的程序，但在過濾收集固體前，將所得混合物在室溫下攪拌約60分鐘。
在室溫下記錄其X-射線粉末衍射光譜(CuKα輻射3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，得到下述結果。
DSC示蹤在25-300℃(10℃/分鐘)之間在乾燥氮氣流下記錄，得到下述結果。
TGA在25-300℃(10℃/分鐘)之間在乾燥氮氣流下進行，得到下述結果。
晶型II的加波沙朵一水合物的數據總結XRPD主峰在25.2°，次峰在14.0、19.0、21.6、24.8、26.7和27.8°；晶面間距為7.6、3.8、3.6、3.3、2.5和2.4。
DSC在108℃吸熱(峰值，外推始點89℃)，248℃放熱(峰值，外推始點241℃)。
TGA
在50-125℃之間，失重11.18％，在250℃以上，進一步失重(分解)。
固態13C NMR17.5、40.3、102.2、158.5和172.5ppm，參考甘氨酸羰基峰的值為176.03ppm。
實施例3-晶型II的加波沙朵一水合物的製備在室溫下(25℃)將加波沙朵鹽酸鹽(300g，1.698mol)和水(1.2L)裝入5.0L裝有溫度控制浴、頂部攪拌器、N2入口和流動池溼磨裝置(flow-cell wet mill apparatus)的樹脂鍋(resin kettle)。在室溫下用5分鐘加入5N NaOH(102mL，0.3當量，0.509mol)，所得溶液陳化30分鐘。在該批料(batch)中加入晶型II的加波沙朵一水合物晶種(15.0g，5wt％)。然後用注射器泵經3小時加入5N NaOH(238mL，1.189mol)，同時保持容器內的溫度在25℃。加入鹼的過程中，用經校準的pH電極仔細監控反應漿液的pH。當pH升至～5.5時，關閉注射器馬達(syringe motor)，剩餘的鹼(～2mL)從注射器人工滴加直到pH為6.5。將所得漿液在室溫下再陳化1小時。然後在室溫下用2小時滴加iPrOH(1.86L)。所得漿液在攪拌下陳化1小時。將該批料冷至內部溫度為0-10℃，然後在0-10℃下溼磨。所得漿液升至室溫(20℃)並過濾。所得溼餅用3×600mL的30％水/iPrOH洗滌，在溼度控制的N2(＞15％RH)中在1atm或減壓真空/抽吸乾燥得到晶型II的加波沙朵一水合物。
實施例4-晶型II的加波沙朵一水合物的製備將加波沙朵氫溴酸鹽(100g，0.452mol)和水(300mL)在室溫下(25℃)裝入2L的裝有頂部攪拌器、氮氣入口和另外的漏鬥的容器內。然後用5分鐘在室溫下加入5N NaOH(31ml，0.4當量，0.158mol)，所得溶液陳化30分鐘。在該批料(batch)中加入晶型II的加波沙朵一水合物晶種(15.0g，5wt％)。然後用注射器泵經3小時加入5N NaOH(54mL)，同時保持容器內的溫度在25℃。加入鹼的過程中，用經校準的pH電極仔細監控反應漿液的pH。將所得漿液在室溫下再陳化1小時。然後在室溫下用2小時滴加iPrOH(450mL)。所得漿液在攪拌下陳化1小時。經過溼磨後，將漿液升至室溫(20℃)並過濾。所得溼餅用3×150mL的30％水/iPrOH洗滌，在溼度控制的N2(＞15％RH)中在1atm或減壓真空/抽吸乾燥得到晶型II的加波沙朵一水合物。
實施例5-晶型I的無水加波沙朵的製備將實施例1產物的樣品在大氣壓力下在110℃下加熱1.25小時。在室溫下記錄所得固體的X-射線粉末衍射光譜(CuKα輻射，3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，在12.8°有衍射峰，還在16.1、24.7和28.5°有衍射峰。
實施例6-晶型II的無水加波沙朵的製備將實施例2產物的樣品在大氣壓力下在110℃下加熱1.25小時。在室溫下記錄所得固體的X-射線粉末衍射光譜(CuKα輻射，3°-40°(2θ)，0.014°/步，每步0.2秒)，在16.0、24.7和28.4°有衍射峰；晶面間距為6.3、6.1、5.5、3.7、3.1。
實施例7-晶型I的無水加波沙朵轉化為晶型II的無水加波沙朵將實施例5產物的樣品懸浮於乙醇中，在室溫下攪拌過夜。過濾收集所得固體並風乾。其X-射線粉末衍射光譜與實施例6的產物的X-射線粉末衍射光譜相配。
所有的X-射線粉末衍射光譜由裝有PSD檢測器的Bruker D8Advance衍射儀檢測，在Bragg-Bretano(θ-θ)幾何布置(geometry)中，在40kV和40mA下運行。
權利要求
1.一種加波沙朵一水合物化合物，所述化合物為晶體形式。
2.權利要求1的晶體形式的化合物，所述晶體形式選自(a)晶型I，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在11.5°有衍射峰；和(b)晶型II，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在25.2°有衍射峰。
3.權利要求2的化合物，所述化合物為晶型II的加波沙朵一水合物，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在25.2°有衍射峰。
4.權利要求3的化合物，所述化合物的進一步特徵為以甘氨酸羰基峰的化學位移值176.03ppm為參照，固態13C NMR化學位移為17.5、40.3、102.2、158.5和172.5ppm。
5.一種晶體形式的無水加波沙朵化合物，所述晶體形式選自(a)晶型I，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在12.8°有衍射峰；和(b)晶型II，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在16.0°、24.7°和28.4°中一處或多處有衍射峰。
6.權利要求5的化合物，所述化合物為晶型II的無水加波沙朵，其特徵為在2θ值內用CuKα輻射的X-射線粉末衍射光譜在16.0°、24.7°和28.4°中一處或多處有衍射峰，在12.8°處無衍射峰。
7.一種製備權利要求2定義的晶型I的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將加波沙朵酸加成鹽溶於水；(b)加入足量的鹼使pH為約6.5；和(c)立即收集所得沉澱。
8.一種製備權利要求3定義的晶型II的加波沙朵一水合物的方法，所述方法包括以下步驟(a)將加波沙朵酸加成鹽溶於水；(b)加入足量的鹼使pH為約6.5；(c)將所得混合物陳化至少12小時；和(d)收集所得固體。
9.一種製備權利要求5定義的晶型I的無水加波沙朵的方法，所述方法為將晶型I的加波沙朵一水合物在大氣壓力下在100℃以上加熱。
10.一種製備權利要求6定義的晶型II的無水加波沙朵的方法，所述方法為將晶型II的加波沙朵一水合物在大氣壓力下在100℃以上加熱。
11.一種製備權利要求6定義的晶型II的無水加波沙朵的方法，所述方法為在室溫下或加溫攪拌晶型I的無水加波沙朵的包含最多達6個碳原子的醇的懸浮液。
12.一種藥用組合物，所述組合物包含在藥學可接受載體中的權利要求1-6中任一項的化合物。
13.權利要求12的藥用組合物，所述組合物包含權利要求3定義的晶型II的加波沙朵一水合物。
14.權利要求1-6中任一項的化合物，用作藥物。
15.權利要求1-6中任一項的化合物在生產用於治療神經或精神障礙如癲癇、帕金森病、精神分裂症和亨廷頓舞蹈病；睡眠障礙如失眠症；月經前期症候群；聽覺障礙如耳鳴；前庭疾病如梅尼爾病；注意力不足/過動症；意向性震顫或腿多動症候群的藥物中的用途。
全文摘要
公開了加波沙朵的兩種新一水合物晶體和兩種無水晶體，以及製備它們的方法。
文檔編號A61P25/20GK1914212SQ200580003161
公開日2007年2月14日 申請日期2005年1月28日 優先權日2004年1月30日
發明者V·B·庫珀 申請人:默沙東有限公司