用於可攜式人類透析的透析液再生系統的製作方法

2023-07-27 11:08:46 1

專利名稱：用於可攜式人類透析的透析液再生系統的製作方法
技術領域：
本發明總體上涉及與透析系統相關的裝置、系統和方法。
背景技術：
由於腎衰竭，在動物系統內可能會產生生理失調。這樣的失調可以包括系統不能完全排洩各種身體毒素及系統不能保持水和所需礦物質的體內平衡。透析治療可用於補償這樣的腎衰竭。
通常有兩種類型的透析療法可行，即血液透析和腹膜透析。血液透析治療通常利用作為外部人工腎臟操作的血液透析機來從血液中分離身體毒素。可以通過插入導管到病人的靜脈及動脈中將病人連接到血液透析機，這樣連接病人到機器，使得病人的血液流入血液透析機並從中流出。在血液透析機中，血液接觸透析液並將血液毒素轉移至其中。
腹膜透析清潔血液而無需將血液帶到外部系統。簡單來說，使用腹膜透析，透析液可以通過植入病人腹膜腔的導管注入腔內。透析溶液接觸病人的腹膜，而排洩物、毒素和過多的水通過腹膜從病人的血流中進入透析液。排洩物、毒素和水從血流到透析液的轉移由於擴散和滲透作用而發生，即，隔著膜出現滲透梯度。用過的透析液可以從病人的腹膜腔中排出，從病人體內帶走排洩物、毒素和過多的水。該循環可根據需要重複。
在典型的血液透析機中，可以通過半滲透膜將血液與周圍的透析液溶液分離。該膜包含可以允許正常分子溶液中的物質和溶劑通過膜，但可以設計為防止大分子，如高分子量蛋白質和血液中的細胞組分通過的孔。該膜還可以防止細菌通過。由於該裝置通過擴散和滲透作用進行工作，因此透析液溶液，通常也稱為透析液，通常包含生理濃度的某些可通過膜的溶解的血液正常組分，如各種電解質。透析液還可以包括各種濃度的需要通過擴散引入血流中的物質，如藥物、葡萄糖，等等。
除了上述膜，典型的血液透析機可以包括各種泵和傳感器。泵，或起泡器，可以用於將氧氣引入到透析液中從而將血液中的氧氣含量保持在正常條件。泵也可以調節血液流量。此外，可以提供泵來將其它物質，如抗凝血劑引入到血液中。泵入的抗凝血劑，如肝素或檸檬酸鹽，可以防止血液在與血液接觸的表面凝結。此外，這樣的機器可以包括傳感器，如溫度傳感器以及加熱器來將透析液保持在和血液基本上相同的溫度。
雖然是有效的，但病人必須適應透析治療呈現的各種複雜度。例如，病人可能不得不出行至透析治療機構，如醫院或診所來進行透析治療。由於透析通常需要按時間表進行，如一周三次或四次治療，這些對透析治療機構的訪問對病人來說可能是耗時的並且是受限制的。例如，透析治療可能限制了病人的自由出行。例如，選擇出行的病人可能不得不預先安排去另外的機構。這樣的安排可能是困難的，從而使透析病人的出行變得複雜。
在某些情況下，透析治療可以在家執行。雖然這種在家的情況可能更加方便，但設備可能具有相當大的尺寸而給病人帶來不便。此外還可能需要附加的設備，如水淨化系統。水淨化系統會進一步使過程變得複雜，並需要額外的空間而進一步使家庭透析治療變得複雜。
應理解，典型的透析機可能具有阻礙攜帶的尺寸。例如，某些透析機與冰箱的尺寸差不多，這樣使得不能容易地攜帶。這樣的透析機因缺乏便攜性可能會限制透析病人的生活選擇。例如，很多透析病人，無論是使用在家治療還是透析治療機構，都因所需時間和對他們治療的有限選擇而不得不限制出行及其它機會。應注意，血液透析治療所需的時間可能是不同的。例如，在某些系統中，血液透析治療可能持續約四小時。這一段相當長的時間以及利用治療機構或家庭的非可攜式單元的必要性阻礙了病人的出行，等等。
除了這種透析治療所需的時間之外，透析成本給病人、治療機構、健康保險公司、醫療保險等等也帶來了附加的複雜度。例如，治療機構需要為治療機構的維護和人員配備支付較大的費用。
此外，透析自身的成本也可能是昂貴的。除了透析機的成本之外，重複發生的用於透析液和環境廢物的花費也使得成本令人望而卻步。例如，在常規的血液透析中，在一次血液透析治療期間，有大量的透析液(例如，約120升)被用於透析血液。用過的透析液然後被丟棄。大量的用過的透析液會增加透析的成本。此外，成本也會由於所需的大量的純淨水而增加。例如，成本可能由於產生、存儲和使用純淨水的設備而增加。
此外，這些透析液、針，及其它醫療汙染的產品都必須適當地丟棄，這會進一步增加與透析治療相關的成本和時間。
發明概要提供一種透析液再生室。在一個實施例中，所述透析液再生室可以包括設計為選擇性地截留毒素並排斥選擇的陽離子的毒素截留器。


本發明是通過實例而非通過附圖中的圖形限制來進行說明的，其中相同的參考標號表示相同的元素，且其中圖1是根據本發明的示例透析系統的示意圖；圖2是根據本發明的實施例用於圖1所示的示例系統的透析液再生筒的示意圖；圖3是沿圖2中的線3-3截取的包括在透析液再生筒內的離子選擇織物的截面圖；圖4是說明圖2的透析液再生筒中使用的酸處理纖維上的銨結合能力的圖表；圖5是說明圖2的透析液再生筒中使用的活性纖維上固定的脲酶活性圖表；圖6是沿圖3中的箭頭6截取的離子選擇脲酶固定纖維的示意放大圖，說明離子選擇脲酶固定織物內的分子運動和毒素壓迫性損害；圖7是根據本發明的透析系統的另一實施例的示意圖；圖8-13是說明圖2的透析液再生筒中使用的離子選擇脲酶固定活性纖維的各種特性的圖表。
詳細說明一個在透析中使用的示例透析系統在圖1中的10處得以展示。該透析系統可以包括透析室12和透析液再生室或透析液再生筒14。簡單來說，透析室12可以包括血液艙和透析液艙。毒素可以因擴散和滲透作用跨越分離兩個艙的半滲透膜而從血液轉移到透析液中。轉移的毒素可以使透析液艙中的透析液飽和。在此所用的「使飽和」包括任何水平的增加的毒素，使得飽和的透析液成為具有增加的毒素水平的透析液。
也被稱為用過的透析液的飽和透析液可被導入再生室14，再生室14可以設計為從用過的透析液中分離毒素。一旦從用過的透析液中排除了毒素，該透析液就可被視為已更新並可被重新使用。可以提供透析液貯存器16來存儲淨化的透析液及更新的透析液以便在透析處理期間使用。
應理解，雖然透析室12、再生室14和貯存器16如圖所示為通過連接器(如管道系統24)連結的分離的裝置，但一個或多個室和/或貯存器可以集成在一起。通常，再生室安排在透析室和貯存器的中間，然而其他設計也是可能的。
如上簡述，示例實施例的透析室12可以劃分為血液艙18和透析液艙20。血液艙18可以通過半滲透膜22與透析液艙20分離。血液或任何其它適合的流體都可以通過入流30引入透析室12。入流30可以是連接到病人身體的血液流入，使得血液從病人的身體沿箭頭A的方向流入血液艙18。血液可以沿箭頭C的方向流入並流過血液艙18。血液可以通過出流32返回至病人的身體。
血液入流30和血液出流32可以包括管道系統24(如在此實施例中所示)，或連接流體源(如病人)到透析室的任何其它導管。可以提供各種泵來允許進出透析室的流。在某些實施例中，血液入流和血液出流可以包括在允許進出血液艙的雙向流的雙腔裝置中。
在此也稱為透析流體的透析液可以進入透析室12並沿箭頭B的方向流過透析室。如上所述，透析液通常包括血液中的生理濃度的膜滲透、溶解的正常組分。透析液還可以包括各種濃度的需要通過擴散引入血流中的物質，如選擇的藥物、糖等等。此外，在某些實施例中，也可以將氧氣作泡狀通入透析液中。
然而在透析室12中，血液可以通過半滲透膜22與透析液分離。半滲透膜22可以是任何商業上可得的可從標準透析膜廠家獲得的透析膜。透析系統中使用的典型透析膜或半滲透膜可以允許正常分子溶液中的物質和小分子通過可滲透的孔，同時防止大分子，如細菌、高分子蛋白質，及血液的細胞組分通過。
在某些實施例中，半滲透膜22可以具有較大的表面積，這樣可以容納血液和透析液之間增加的滲透交換。例如，可以分布血液使之沿著膜流動，確保與由透析液浸泡的半滲透膜的最大接觸。應理解，可以使用其它適合用於接觸和銜接半滲透膜的流機制和設計。
透析室12的半滲透膜22可以滲透系統排洩物，包括但不限於，脲、尿酸、肌酸酐、磷酸鹽和其它小的有機排洩物分子。如在此所用，系統排洩物可以總稱為毒素。因此，血液中攜帶的各種毒素可以跨越半滲透膜22擴散(沿箭頭G的方向)並與包含在透析室12的透析液艙20內的透析液混合。
在接收到毒素後，透析液中毒素分子的濃度增加，且血液艙18中的血液和透析液艙20中的透析液之間的濃度差降低。因此，當透析液包含一定濃度的毒素(使得透析液具有增加的毒素水平)時，透析液可被視為用過的透析液。對於跨越半滲透膜22通過擴散從血液中排除附加的毒素來說，用過的透析液可能不再有效。因此，用過的透析液可以流走或用泵抽走，使得用過的透析液通過透析液出流42排出透析室12。
很多當前可用的血液透析機都丟棄用過的透析液。作為示例，在某些當前使用的血液透析系統中，用泵使病人的血液經由插入病人的靜脈和動脈並連接進出血液透析機的血液流的導管來通過血液透析機。隨著血液通過血液透析機，毒素和過多的水通過跨越半滲透膜的擴散從病人的血液中排除並進入透析液。然後可以丟棄用過的透析液或排洩物。
在某些系統中，半滲透膜可以滲透各種小的有機分子，使得某些重要的小的有機分子可從血液中流失。
這些當前可用的血液透析治療機中的很多都使用大量的透析液，因為在通過透析器一次後，用過的透析液即被丟棄。在一次血液透析治療中，可能消耗120升的透析液來透析病人的血液。此大量透析液需求的結果之一是使透析機缺乏便攜性。血液透析治療因此通常在專門的透析治療機構中執行。其它缺點包括由於丟棄大量用過的透析液造成的各種環境和財務顧慮。
回來參考圖1，透析系統10可以通過在再生室14中再生用過的透析液，並向透析室12再循環更新或再生的透析液來消除這樣的對大量透析液的需要。在本發明的系統中，用過的透析液可以通過透析出流42排出透析室12的透析液艙20。然後用過的透析液可以流入(或用泵抽入)再生室14，如箭頭D所示。
和本發明的系統相比，在某些系統中，其中用過的透析液通過吸附作用來更新並被重新使用，基本陽離子如Ca2+、Mg2+、Na2+和K+可能因吸附在吸附劑上而損失。在這類系統中，可能要求病人接受補給，以便補充透析掉的基本陽離子。
再生室14可以設計為再生淨化的透析液。在本發明的系統中，再生室14可以包括各種毒素截留器。例如，在某些實施例中，再生室14可以包括如下更詳細說明的纖維。這些纖維能夠截留，或保留脲、尿酸、肌酸酐和其它毒素，並從用過的透析液中排除這些毒素。一旦排除了毒素，用過的透析液就可被視為是淨化過的，從而成為再生或更新的透析液。毒素截留器還可以排斥或避開截留器中的電解質，如基本陽離子，從而保持了更新的透析液中的陽離子。在某些實施例中，除了毒素截留器之外，透析液再生室還可以包括一個或多個半滲透膜。在其它實施例中，透析液再生室可以設計為不具有半滲透膜或相似物。
具有最小濃度的毒素的更新的透析液或再生的透析液可以排出再生室14並流入(或用泵抽入)透析液貯存器16，如箭頭E所示。更新的透析液可以存儲在透析液貯存器16中，並在需要時，可以流入透析室12的透析液艙20，如箭頭F所示。這樣，透析液可被視為在系統內重新使用。
通過再生透析液，圖1的透析系統可以消除或相當大地減少與常規透析治療相關聯的某些不便和成本。例如，通過再生透析液，可以相當大地減少執行透析治療所需的透析液的量。減少透析液的量可以相當大地減小透析系統的物理尺寸需求，從而減小透析機的物理覆蓋區。在某些實施例中，可以減小尺寸需求，以使透析系統能夠成為可攜式的。通過減小透析系統的尺寸，透析病人可以具有增加的靈活性、便利和舒適。可攜式透析機可以為透析病人提供生活上的改變，允許病人旅行、工作並享受以前使用在先的治療機難以接近的行動。
除了病人有增加的生活選擇，治療機構也可以得到各種益處。例如，治療機構也許能夠對系統投入更少的地板面積並為透析治療提供更便利和舒適的設施。
此外，更新的透析液可以降低與透析相關聯的成本，包括降低涉及淨化常規系統所需大量的水的成本、涉及製備和存儲大量的透析液的成本、涉及適當地處置大量的透析液的成本、涉及維護大型透析機的成本等等。例如，和在先系統相比，在本發明的系統中更換少量的透析液實質上更加簡單、容易、快速且更容易學習。因此，只需要更少的時間和精力來操作透析機和治療透析病人。例如，由於基本上消除了早期系統中所需的透析液排乾及補充過程，因而可以節省時間。
圖2是示例透析液再生室14的示意圖。再生室14可以包括具有用過的透析液入口52和至少一個更新的透析液出口66的外殼。入口和出口可以是管道系統的一部分，以將再生室置於透析室和透析液貯存器之間。
在所示的實施例中，透析液入口52位於筒頂部54中。筒頂部54可以設計為安裝或連接到筒或室外殼64。與筒頂部54和筒外殼64連接或包含在其中的是密封裝置，如一個或多個O形環56和/或墊圈，如底部墊圈62。這樣的密封裝置可以設計為將系統保持為封閉的系統並防止透析液從外殼中滲漏。
進一步包含在再生室14內的是透析液再生織物58。此透析液再生織物可以設計為從透析液中排除毒素，同時充分保持基本陽離子的所需水平。在某些實施例中，再生室還可以包括支撐屏60。
如上所述，用過的透析液(載有毒素的透析液)可以通過入口52引入再生室。用過的透析液可以接觸透析液再生織物58。毒素可以由該織物捕捉並保留，使得更新的透析液通過再生的透析液出口66排出。在某些實施例中，毒素可以保留在織物內或沿著屏幕。在其他實施例中，可以提供第二出口，如排放口68來排除截留的毒素。毒素可以通過排放口釋放，使得毒素不被保留在再生室內或在更新的透析液中再循環回到透析室。
圖3提供圖2的透析液再生織物58的放大截面視圖的示意圖，該圖是沿圖2的線3-3截取的。透析液再生織物58可以包含一根或多根纖維，例如離子選擇纖維(ISF)，或在某些實施例中為離子選擇活性纖維(IS-AF)70。離子選擇纖維可以設計為選擇性地捕捉一種或多種毒素。雖然涉及一種纖維進行描述，但應理解，織物/纖維可以包括一種或多種纖維，且這樣的織物/纖維可以一起互相作用來形成毒素截留器。
應理解，任何適合的纖維都可以使用。在某些實施例中，織物可以由碳纖維或其它適合的類纖維材料組成，包括塑料、聚合物、樹脂、矽等等。此外，在某些實施例中，纖維可以是顆粒、聚集體、編織物、環、管(如納米管)，等等。在某些實施例中，纖維可以經過酸處理或氧化，而在其他實施例中，纖維可以不經酸處理或氧化。
此外，纖維可以是活性纖維或非活性纖維。例如，在一個實施例中，纖維可以是活性碳纖維。活性碳纖維可以通過前體纖維(如聚丙烯腈、酚醛樹脂、瀝青、人造絲等等)在高溫下的碳化和激活及氧化氣體如氧、水，或二氧化碳的出現來製造。
例如，活性碳可以通過燃燒硬木、堅果殼、椰子殼、動物骨骼、瀝青、含碳聚合物(如人造絲、聚丙烯腈等等)及其它含碳材料來製造。木炭在缺乏氧氣時用蒸氣、二氧化碳，或一氧化碳加熱至高溫將變得「具有活性」。此加熱將排除任何殘留的非碳元素並產生具有極大表面積的多孔內部顯微結構。
在本發明的一個實施例中，離子選擇纖維可以是離子選擇脲酶固定纖維(ISUIF)、離子選擇脲酶固定活性纖維(ISUI-AF)，或具有離子選擇纖維的脲酶固定聚醚碸膜(或任何其它聚合物膜或聚合物)，或上述的組合。可選實施例可以包括對其它要透析的排洩產物(包括但不限於磷酸鹽)的截留器選擇。
任何適合的織物都可以用於透析液再生織物58。離子選擇纖維70可以位於任何方向，雖然如所示處於重疊的雙平行方向。應理解，它們可以按各種模式定向，包括混亂排列。纖維70可以在織物58內具有均勻或可變的尺寸。雖然未在圖2中說明，但固定酶，如脲酶，可以沿著纖維分布以用於脲的分解。用於其它毒素的分解和/或截留的其它選擇酶也可以選擇性地沿著纖維分布。同樣，酶可以是脲截留器而不是銨截留器。
纖維70可以是商業上可得的活性纖維(AF)。在某些實施例中，使用活性碳纖維(ACF)和織物。用於在此所述的透析系統的一種示例纖維可以是K5d25。K5d25是具有250g/m2的密度和2,500m2/g的比表面積的籃式編織纖維。雖然提供了示例纖維，但也可以使用其它織物和纖維而不偏離本發明的範圍。例如，也可以使用其它商業上可得的纖維或製備的纖維/織物。
應注意，纖維可以具有三維構造。在三維構造內，纖維可以布置以形成微孔，或包含選擇官能團的結構。這樣的結構可以設計為截留或保留選擇的離子。例如，孔可以帶電以便選擇性地截留帶相反電荷的離子。在一個示例中，孔可以帶負電，從而設計為吸引和截留帶正電的離子，如銨。
一旦選擇了織物，織物纖維就可以製備用作透析液再生織物。在某些實施例中，可以改良纖維表面來增加含氧官能團的濃度。對表面的改良可以使得纖維的表面被氧化。例如，可以通過添加羧酸基和羥基來改良表面。
任何適合的方法都可用於改良表面，包括但不限於，熱處理、過氧化物處理、酸處理等等。改良纖維表面以包括高氧濃度和更高相對濃度的羧酸基和羥基可以提供用於銨結合的官能團並允許對纖維的進一步改良。應理解，「表面」如在此所用可以是向透析液或透析液的任何部分暴露或可暴露的纖維的任何部分。
雖然任何適合的方法都可以用於改良纖維表面，但下表表示了在各種表面改良方法之後的示例結果。具體來說，在表1中，單獨處理纖維樣本來增加表面上的含氧官能團的濃度。如所示，相對於其它處理的纖維，酸處理的纖維具有最高的氧原子百分比。然而，應理解，其它處理以及其它表面改良方法也可以適用於製備纖維表面用於銨結合和/或後續的改良。
表1.纖維樣本(ACF)的元素組成


nd＝未檢測到表2進一步說明了含氧官能團在改良的纖維樣本上的相對濃度。再次，應理解，其它方法也可用於改良纖維表面。
表2.含氧官能團在改良的纖維樣本(ACF)上和未處理的樣本相比的相對濃度

現參考圖4，表面改良的纖維能夠結合銨。圖4說明了對表面改良的纖維的銨結合，特別是對酸處理活性纖維的銨結合。圖4提供這樣的結果，其中在包含三種不同濃度(10mg/dL、25mg/dL和50mg/dL)的氫氧化銨的溶液中培養表面改良的活性纖維樣本，同時在33℃下搖動0到24小時。在培養之後，通過Berthelot方法的修正來測量上清溶液中餘留的銨濃度來確定與纖維結合的銨離子的量，其結果在圖4中用圖表表示。線72是從50mg/dL氫氧化銨溶液中培養的酸處理的活性纖維獲得的結果曲線，線73是從25mg/dL氫氧化銨溶液中培養的酸處理的活性纖維獲得的結果曲線，而線74是從10mg/dL氫氧化銨溶液中培養的酸處理的活性纖維獲得的結果曲線。
纖維，如上述表面改良纖維，可以具有足夠的物理強度來經受各種透析液循環流動。例如，在一個測試中，沒有可檢測的碳微粒在纖維經受循環的透析液時離解。因此，纖維可以在再生室中持久使用。
還可以在纖維的表面上構建離子障壁。可以構建任何適合的離子障壁，例如而非限制，可以通過在纖維的表面上附著長鏈碳氫化合物部分來製備離子障壁。可以使用任何適合的碳氫化合物部分，包括可以附著到纖維表面上的脂質或脂肪酸。附著的脂質障壁，如脂質鏈、環等等，可以對織物的內部表面創建物理障壁。任何適合的脂肪酸鏈或相似物都可用於附著到纖維上。
雖然可以在纖維上製備其它適合的離子障壁，但提供下面的在活性纖維上構建離子障壁的方法用於說明目的。具體來說，在一個實施例中，可以進一步改良表面改良活性纖維，如酸處理活性纖維以通過添加脂肪酸創建離子障壁。該脂肪酸可以和C4一樣短，或者延伸至C25。在某些實施例中，可以使用具有鏈長C14至C17的脂肪酸。應注意，當討論碳在脂肪酸中的數量時，對脂肪酸中的羧基中的碳進行計數。
在示例實施例中，通過用棕櫚醯氯在除酸劑出現下與表面處理的活性纖維，如酸處理的活性纖維反應，可以在活性纖維上構建離子障壁，除酸劑如吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、質子海綿，及幾種聚苯乙烯--二乙烯苯(PSDVB)支持的除酸劑，包括幾種PSDVB支持的哌啶化合物。該反應可以導致添加附著到活性纖維上的棕櫚醯基(C16)。應理解，任何其它適合的碳鏈或碳障壁都可以附著到活性纖維上來補充和/或代替棕櫚醯基。
此外，可以改良纖維以包括離子障壁和固定脲酶或其它所需的固定酶兩者。固定脲酶可以設計為將脲分解為銨離子。銨離子可以由織物截留。例如，帶正電的銨離子可以被纖維的負電荷吸引到織物上。
任何適合的纖維都可用於固定選擇的酶。在某些實施例中，可以選擇共價連接脲酶或其它適合的酶到纖維。任何適合的生化方法都可用於連接或固定選擇的一種或多種酶。
作為說明性示例，在一個實施例中，可以通過使用8-氨基辛酸連接橋和戊二醛連接橋的組合，將淨化的脲酶固定到離子選擇活性碳纖維上。在將連接橋連接至AF的初始偶聯反應中，可以使用1--(3--二甲基氨基丙基)--3--乙基--碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)作為偶聯試劑。應理解，其它偶聯製劑和/或共價連接橋以及其它生化方法都可用於將脲酶或替換的離子選擇化合物固定到纖維上。
在下面提供離子選擇脲酶固定纖維的一種示例製備
脲酶在纖維上的固定允許脲在用過的透析液內降解。作為示例，圖5說明了執行用以研究脲酶在固定到離子選擇脲酶固定ACF上時的特性的動力學研究。酶動力學研究在標準穩態動力學下執行。使用Lineweaver-Burk圖來分析實驗數據。在此示例中，計算出的Km值和Vmax值是22.8mM和0.65微摩爾/分鐘/平方釐米，同時，自由脲酶的Km值和Vmax值確定為5mM和0.1微摩爾/分鐘。因此，雖然固定脲酶會具有更低的對脲的親和力，但它具有比自由脲酶更高的催化活性。因此，雖然脲酶被固定，但它保留了足夠的活性來降解包含在用過的透析液內的脲。應理解，Km和Vmax可以取決於實驗條件、結合條件、反應條件等等而不同。
如上所述，在一個示例實施例中，合成的透析液再生織物可以包括具有下述一項或多項的一條或多條纖維相鄰於附著的脂質鏈的疏水層、由脂質鏈形成的離子選擇障壁、能夠催化從脲到氨離子及其它化學反應中間物的水解的固定脲酶，及能夠截留其它毒素的親水孔。下面參考圖6進一步討論透析液再生織物的這些部分。
雖然在逐步的過程中討論了纖維的製備，但應理解，這些步驟可以逆轉或按任何適合的順序執行。此外，在某些實施例中，離子選擇、脲酶固定纖維的構建可以使用比在此所述更多或更少的步驟來實現。應理解，各種生成這樣的離子選擇、脲酶固定活性碳纖維(及其它相似纖維)的生化方法都可用於生成透析液再生織物，且所提供的任何示例在任何意義上都是說明性的而非限制性的。
現參考圖6，提供了圖3的離子選擇纖維的示意放大圖。圖6提供離子選擇脲酶固定纖維內的分子運動和截留的示意圖，總地在70處表示。所示的纖維/織物70可以在圖1和2的再生室14的透析液再生織物內提供。
作為概述，當用過的透析液進入再生室14並接觸纖維70時，可以從透析液中排除尿毒症毒素並將其截留在纖維中，同時可以選擇性地將電解質如基本陽離子保留在再生的透析液中。參考圖3，用過的透析液包括脲和其它毒素，包括肌酸酐和尿酸。透析液還包括各種基本陽離子，包括但不限於，K+、Na+、Mg2+和Ca2+。纖維70充當並設計為毒素截留器。具體來說，當毒素如脲、尿酸、肌酸酐等接觸纖維時，毒素被截留在纖維內，從而使用過的透析液得到更新。然而，基本陽離子的截留被最小化，從而使相當多的基本陽離子留在透析液中。換句話說，基本陽離子可視為被截留器排斥，從而相當多的陽離子留在透析液中，且該具有陽離子且基本上無毒素的透析液可被理解為更新的透析液。因此，該更新的透析液可以在透析系統中使用，而不使用(或最少地使用)陽離子補給。
現更具體地參考纖維70周圍的離子運動，用過的透析液進入再生室，其中帶有混合的基本陽離子(K+、Na+、Mg2+和Ca2+)和毒素，包括脲、肌酸酐、尿酸和其它小的尿毒症毒素。用過的透析液可以接觸疏水的半滲透膜82。用過的透析液的各種成分能夠流過半滲透膜82來接觸織物。
如上所述，可以製備纖維70，使得它包括離子選擇障壁或疏水的障壁，如84所示。離子選擇障壁84可以包括具有碳鏈C4-C25的脂肪酸鏈延伸86。碳鏈可以從織物主體延伸，以對陽離子如K+、Na+、Mg2+和Ca2+形成物理障壁。應注意，這類陽離子可能由於水合作用而具有增大的尺寸。因此，雖然纖維可以帶電從而將各種離子吸引到纖維上，但可以通過脂肪酸鏈延伸禁止某些大分子(如水合的陽離子)進入纖維中。因此，鏈可以用作離子選擇障壁，允許小分子通過並進入纖維(從而將小分子截留在纖維內)，同時在物理上防止較大的分子(如水合的陽離子)通過並進入截留器。
離子選擇障壁的疏水本質必須與脲對固定脲酶的可達性平衡。因此，障壁必須足夠疏水以便排斥基本陽離子，但是不能過於疏水以至於顯著降低脲到達脲酶的擴散速度。
例如，在所述實施例中，基本陽離子如K+、Na+、Mg2+和Ca2+基本上不能穿透由碳鏈呈現的物理障壁。基本陽離子可以被視為被離子選擇疏水障壁排斥。因此，基本陽離子被保留在透析液中，從而在透析治療期間保持透析液中的離子穩態。
然而，如肌酸酐和尿酸這樣的毒素可能穿透障壁從而容易地被纖維吸附。毒素被截留在障壁內。這些鏈也可以設計為允許脲通過並由障壁截留。此外，由脲的分解產生的銨離子可被吸引到帶負電的纖維上並被截留，從而防止銨離子重新進入透析液。
應理解，在某些實施例中，碳鏈可以沿著纖維或織物的長度具有不同的尺寸。在其他實施例中，碳鏈可以沿著纖維或織物具有相同的長度。鏈的位置可以取決於障壁的有效性。此外，在使用長度較短的鏈的某些實施例中，長度較短的鏈可以相對接近地排列，而在其他實施例中，長度較長的鏈可以更加分離。這樣的間距是有效的，因為較長的鏈會覆蓋更大的面積並提供適當的物理障壁而不用像長度較短的鏈那樣接近地排列。此外，雖然所示的是延伸的碳鏈，但在某些實施例中，這些鏈可以包括一個或多個環，或其他設計，使得碳鏈被視為碳障壁。
如上所述，織物70還可以包括親水孔88。這些親水孔可以帶有足夠的電荷來吸引帶相反電荷的離子。例如，親水孔可以帶負電，從而吸引帶正電的銨並將銨截留在纖維內。應注意，在某些實施例中，可以提供離子交換樹脂92。例如，可以提供帶負電的離子交換樹脂來增加沿纖維分布的負電荷。因此，確保能夠吸引和截留選擇的離子。
如上所述，纖維70還可以包括固定酶，如脲酶，如90所示。雖然將脲酶作為固定酶進行描述，但可在截留器中使用或提供任何適合的酶。在此示例中，固定脲酶可以設計為水解脲。所產生的銨離子NH4+可以被纖維70上的負電荷吸引並截留在障壁內部，並由纖維的親水孔吸附。
如上所述，本發明的系統規定毒素截留器在透析液再生室內。用過的透析液可以進入再生室並接觸設計為更新透析液的透析液再生織物。透析液再生織物可被視為毒素截留器選擇性地截留尿毒症毒素，如肌酸酐、尿酸、磷酸鹽，並選擇性地降解脲，使得所產生的銨離子隨後被截留。非毒素，如基本陽離子，可以基本上不受毒素截留器影響，從而留在透析液內。基本上無毒素的透析液(更新的透析液)可以再循環到透析液貯存器16以便在透析室12中重用。
圖7提供根據本發明的實施例的透析系統的另一圖示(總地在110處表示)。透析系統110如所示為可攜式血液透析器。該系統使用上述透析液再生織物，使得透析液可被更新和重新使用。透析液的重新使用允許該系統便攜、成本划算且更容易由透析病人使用。
類似於圖1中的系統10，透析系統110可以包括具有血液艙118和透析液艙120的透析室112。半滲透膜122可以分離兩個艙。透析系統110還可以包括透析液再生室114和透析液貯存器116。
系統110的操作可以包括通過輸入管道系統130輸入高毒素濃度血液(尿毒症血液)。在某些實施例中，來自病人的尿毒症血液可以由血液泵131抽吸到透析室112的血液艙118。可以提供各種血液流量傳感器133和140來調節和監控血液流量。此外，可以提供一個或多個氣泡傳感器，如氣泡傳感器142。
在某些應用中，當系統的重量處於臨界時，某些傳感器，如氣體監控器，可以從整個系統血液透析器中忽略。可以使用可選的傳感方法。例如，可以使用三向腔周期性地收集來自病人的血液樣本，且可以使用任何適合的可攜式分析系統確定陽離子、銨、脲、尿酸、肌酸酐、磷酸鹽、氧、碳酸氫鹽、葡萄糖、pH值等等的濃度。
半滲透膜122可以分離血液與透析液艙120中的透析液流體。透析室內的半滲透膜可以允許特定的尿毒症毒素從病人的血液跨過膜流入透析液中。隨著透析液變得對毒素飽和，可以將用過的透析液傳送至再生室114。透析液流量可以通過透析流量傳感器135調節。
用過的透析液在再生室內被接收，從而載有毒素的透析液接觸透析液再生織物。透析液再生織物可以包括截留各種毒素並將它們從透析液中排除的離子選擇脲酶固定纖維。更新的透析液可以排出再生室，然後由氨傳感器137採樣並檢查殘留的氨。此外，當更新的透析液被用泵抽入透析液貯存器116時，多個特定的血液氣體參數可以由血液氣體分析器138採樣並檢查。更新的透析液可以根據需要由透析液泵126從透析液貯存器抽回透析室112中，其中閉環透析系統和過程可被重複。
如上所述，各種傳感器可用於監控多種透析因素，包括但不限於血液流速、透析液流速、溫度、氧氣水平、氣泡在血管中的出現，及透析液組成，包括陽離子、氨、碳酸氫鹽濃度等等。在某些實施例中，可以使用冗餘的傳感器來確保精度。可以使用計算機(未表示)來接收來自傳感器的信息，控制泵，及記錄相關數據。雖然未表示，但應理解，可以在透析系統內提供各種電子裝置來進一步控制和監控透析過程。此外，可以提供用戶界面，使得用戶可以得到有關控制、傳感器及系統控制輸入的即時信息。
應注意，在所公開的系統中，血液和透析液兩者都通過其各自的系統用泵抽送。在某些實施例中，泵可以是滾子泵，而在替換實施例中，泵可以包括氣泵、電動泵、手動泵，或它們的任意組合。在某些實施例中，泵可以在100-1000毫升/分鐘的範圍內調節流速。
在某些實施例中，透析液貯存器或存儲箱可以具有約6升的容量且可以容易地得以填充、排乾和清潔。通過提供閉環的、可重新使用的透析系統，透析系統的重量可以最小化，使得系統重量足夠輕以能夠便攜。例如，系統重量可以足夠輕以允許能用手攜帶系統。
在某些實施例中，透析系統組件中的一個或多個可拆卸並可更換。例如，在一個實施例中，整個透析液和血液接觸單元-管道系統124、透析室112、再生室114和透析液貯存器116-都可以從傳感器和泵中移除以便更換。或者，在某些實施例中，再生室114可以選擇性地從透析系統的一個或多個組件中脫離，使得再生室114(和關聯的組件)可以作為單獨或組合的組件單元更換。
在又一個實施例中，再生室114可以手動地從管道系統、傳感器和其它透析組件脫離並丟棄並用新的再生室更換。因此，再生室114可被視為可更換的筒。作為另一選擇，所移除的再生室可被拆除以便更換隱藏在再生室外殼內的一個或多個可拆卸組件，如離子選擇織物(如圖2中的58所示)，或支撐屏(如圖2中的60所示)。一旦用新組件更換了可拆卸再生室組件，再生室外殼就可以關閉，且再生室可以重新連接到它在透析系統中的原來位置。
應理解，雖然透析液再生室和關聯的織物如所述用於血液透析器或血液透析系統，但透析液再生室和關聯的織物可以用於任何透析系統，包括用於腹膜透析單元或系統。此外，這樣的再生室和關聯的織物可以在需要從流體中排除毒素的其他系統中使用。
現參考圖8-13，描述了透析液再生織物的各種特性。為了便於說明，描述了各種實驗。應理解，這樣的描述是為說明目的而提供且在任何方面都無限制的故意。
參考圖8，提供了表示脲酶在樣本離子選擇脲酶固定ACF中的pH值穩定性的柱狀圖。如所示，在所測試的pH值水平下沒有發現脲酶活性的顯著下降。
圖9說明離子選擇脲酶固定ACF的測試樣本的溫度穩定性。如所示，固定脲酶在各種操作溫度下保持其活性水平。因此，允許在各種溫度條件下使用系統。
在延長的時間周期裡研究離子選擇脲酶固定ACF的測試樣本的pH值和溫度兩者。測試結果表明，在4至8小時的延長測試時間周期裡，脲酶活性沒有顯著降低。在此所述的可攜式透析系統的使用可以顯著少於所測試的延長時間周期，從而確保在整個透析過程中保持脲酶活性。
圖10進一步說明了離子選擇脲酶固定ACF的測試樣本中的脲酶在延長的時間周期裡的穩定性。如所示，脲酶在4℃下存儲在潮溼狀態達14天期間仍保持90％的活性。通過提供延長的存儲周期，用戶或機構將能夠更容易地存儲用於更換的再生室或相似物。
圖11說明了根據脲的水解和使用適當的透析液緩衝所產生的銨離子吸附來消除脲的離子選擇脲酶固定ACF的容量。如所示，曲線217是從透析液中排除的氨在時間上(分鐘)的濃度(mM)，曲線219是透析液中的脲在時間上的濃度，而曲線221是透析液中的自由氨在時間上的濃度。如所示，樣本離子選擇脲酶固定ACF有效地排除了透析液中的脲。脲酶產生的自由銨離子在本文中使用的檢測方法(Berthelot)下可忽略，這表明脲穿過離子選擇層到達纖維中的脲酶，但是所形成的高度帶電的銨離子由於離子選擇層而不能離開纖維，因此被纖維有效地吸附。
圖12進一步說明了使用離子選擇活性碳纖維對尿毒症毒素，如肌酸酐和尿酸的有效排除。具體來說，圖12說明了33℃下各種濃度的尿酸和肌酸酐的吸附。柱223是尿酸在濃度10mg/dL溶液中的吸附(負載，mg/g)，而柱225是肌酸酐在濃度10mg/dL溶液中的吸附；柱227是濃度25mg/dL溶液中的尿酸吸附，而柱229是濃度25mg/dL溶液中的肌酸酐吸附；柱231是濃度50mg/dL溶液中的尿酸吸附，而柱223是濃度50mg/dL溶液中的肌酸酐吸附。因此，如所示，尿酸和肌酸酐兩者都在適當的水平被吸附到織物中而不需要附加的組件來排除這類毒素。然而，應理解，在某些系統中可以包括各種組件來增強這些毒素的吸附或捕捉。
現參考圖13，離子選擇活性纖維如所示排斥透析液中的陽離子。在所示的測試中，在35℃下在包含生理濃度的離子(1.5mM CaCl2、140mM NaCl、1.0mM KCl，及0.5mM MgSO4)的溶液中培養離子選擇活性碳纖維達24小時，同時搖動。離子濃度的減少對Ca2+來說是0.33％、對Mg2+來說是0.83％、對Na+來說約是3％，及對K+來說是0.25％。這些數據被用於計算纖維的離子吸附容量，其中柱241圖示了所吸附的(mg/g)Ca2+，柱243圖示了所吸附的Mg2+，而柱245圖示了所吸附的K+。如所示，離子選擇纖維排斥基本陽離子，從而將陽離子保持在透析液內以便重新使用。應注意，即使沒有固定脲酶，脲也基本上被吸附到離子選擇ACF上。因此，應注意，脲和基本陽離子相反，是像其它毒素那樣通過離子選擇障壁。
應理解，在某些系統中，脲的排除可能不那麼重要。在這樣的系統中，毒素截留器可以具有很少或不具有固定脲酶。此外這樣的系統可以設計為不帶有陽離子交換器。例如，離子選擇織物/纖維可以較不疏水，且可以用非氧化纖維構建。
因此，上述毒素截留器可用於截留其他類型的毒素，包括病原體、病毒、細菌等等。在這些系統中，這些截留器可以包括另外的吸附劑，專門用於截留選擇的毒素。例如，可以應用這樣的系統來減少或最小化急性感染下的病人以及暴露於致病病毒和細菌下的病人體內存有的毒素，包括病原體、病毒、細菌等等。此外，可以用上述毒素截留系統治療暴露於有機毒素以及有毒重金屬下的病人。換句話說，毒素截留器可以用作血液過濾的器具。
雖然本發明包括具體實施例，但具體實施例不應視為具有限制意義，因為有大量的變體是可能的。本發明的主題包括在此公開的各種元素、特徵、功能，和/或屬性的所有新穎和非易見的組合及子組合。下面的權利要求特別指出視為新穎和非易見的特定組合及子組合。這些權利要求可能引用「一個」元素或「第一」元素或其等價。這樣的權利要求應被理解為包括對一個或一個以上這樣的元素的結合，而不是要求或排除兩個或兩個以上這樣的元素。其他特徵、功能、元素和/或屬性的組合及子組合可以通過本發明權利要求的修改或通過在本申請或相關申請中提供新的權利要求來請求保護。這樣的權利要求，無論是在範圍上比原始權利要求更寬、更窄、等價或不同，都應被視為包括在本發明的主題之內。
權利要求
1.一種透析液再生室，包括設計為選擇性地截留毒素並排斥選擇的陽離子的毒素截留器。
2.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，還包括半滲透膜。
3.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器包括離子選擇障壁。
4.如權利要求3所述的透析液再生室，其特徵在於，所述離子選擇障壁包括物理障壁。
5.如權利要求3所述的透析液再生室，其特徵在於，所述離子選擇障壁是碳氫化合物障壁。
6.如權利要求5所述的透析液再生室，其特徵在於，所述離子選擇障壁包括多個碳氫化合物鏈。
7.如權利要求3所述的透析液再生室，其特徵在於，所述離子選擇障壁是疏水的。
8.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器包括活性碳纖維。
9.如權利要求8所述的透析液再生室，其特徵在於，所述活性碳纖維是離子選擇活性碳纖維。
10.如權利要求8所述的透析液再生室，其特徵在於，所述活性碳纖維是離子選擇脲酶固定活性碳纖維。
11.如權利要求8所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器包括帶電的微孔區域。
12.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器包括至少一種設計為水解脲的酶。
13.如權利要求12所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器包括固定脲酶。
14.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器設計為從透析液中基本上消除脲。
15.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器設計為從透析液中基本上消除尿酸。
16.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述毒素截留器設計為從透析液中基本上消除肌酸酐。
17.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述選擇的陽離子包括Ca2+、Mg2+、K+或Na+的其中之一。
18.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，所述選擇的陽離子是基本陽離子。
19.一種包括權利要求1所述的透析液再生室的透析系統。
20.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，用在血液透析系統中。
21.如權利要求1所述的透析液再生室，其特徵在於，用在腹膜透析系統中。
22.一種設計為從載有毒素的透析液產生更新的透析液的透析液再生室，所述透析液再生室包括設計為選擇性地實現從載有毒素的透析液中充分吸取毒素以形成更新的透析液的透析液再生織物，所述透析液再生織物還設計為最小化非毒素的吸取；及用於釋放更新的透析液的出流。
23.如權利要求22所述的透析液再生室，其特徵在於，還包括設計為接收所述載有毒素的透析液的入流。
24.如權利要求22所述的透析液再生室，其特徵在於，還包括設計為允許毒素排出所述透析液再生室的排放口。
25.如權利要求22所述的透析液再生室，其特徵在於，所述透析液再生織物包括離子選擇活性纖維。
26.如權利要求25所述的透析液再生室，其特徵在於，所述透析液再生織物包括離子選擇脲酶固定纖維。
27.如權利要求22所述的透析液再生室，其特徵在於，所述透析液再生織物包括通過氧化纖維、附著至少一條脂質鏈，以及共價連接至少一種或多種酶而合成的離子選擇脲酶固定纖維。
28.如權利要求22所述的透析液再生室，其特徵在於，所述透析液再生織物包括離子選擇脲酶固定活性纖維，所述纖維包括具有設計為保留帶電離子的孔的纖維；主要包括附著到所述纖維並設計為從所述纖維的孔大量延伸的脂質鏈的疏水離子選擇障壁；及基本上位於所述離子選擇障壁內的脲酶。
29.如權利要求28所述的透析液再生室，其特徵在於，所述帶電的離子包括銨離子。
30.如權利要求22所述的透析液再生室，其特徵在於，所述透析液再生織物還設計為最小化基本陽離子的吸取。
31.如權利要求30所述的透析液再生室，其特徵在於，所述基本陽離子包括Ca2+、Mg2+、K+或Na+。
32.如權利要求22所述的透析液再生室，其特徵在於，設計為用在透析系統中，此外還設計為通過實現從大量用過的透析液中充分吸取毒素來再生大量更新的透析液。
33.一種產生毒素截留器的方法，所述方法包括氧化纖維；及附著脂肪酸來產生離子選擇障壁，其中所述脂肪酸從活性碳纖維延伸出去。
34.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，還提供偶聯到所述活性碳纖維的離子交換樹脂。
35.一種根據權利要求33所述的方法製造的再生筒。
36.如權利要求33所述的方法，其特徵在於，還提供將脲酶固定在所述活性碳纖維上。
37.一種能夠從血液中排除排洩物的系統，所述系統包括包括透析液艙、血液艙和基本上位於所述透析液艙和所述血液艙之間的半滲透膜的透析室；及進一步包括透析液再生織物的透析液再生室。
38.如權利要求37所述的系統，其特徵在於，所述透析液再生室設計為更新來自所述透析室的用過的透析液。
39.如權利要求37所述的系統，其特徵在於，所述透析液再生室包括離子選擇脲酶固定活性纖維。
40.如權利要求37所述的系統，其特徵在於，所述系統是可攜式的。
41.如權利要求37所述的系統，其特徵在於，還包括透析液貯存器。
42.如權利要求41所述的系統，其特徵在於，所述透析液可以在包括所述透析液艙和所述透析液再生室的閉環中進行再循環。
43.如權利要求39所述的系統，其特徵在於，所述離子選擇脲酶固定活性纖維可以設計為截留尿毒症毒素。
44.如權利要求38所述的系統，其特徵在於，用於血液透析治療。
45.如權利要求37所述的系統，其特徵在於，用於腹膜透析治療。
全文摘要
提供一種透析液再生室。在一個實施例中，所述透析液再生室可以包括設計為選擇性地截留毒素並排斥選擇的陽離子的毒素截留器。
文檔編號B01D61/26GK1897993SQ200480038117
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月22日 優先權日2003年12月24日
發明者塚本卓治 申請人:凱米卡技術有限公司