二螺1,2,4-三氧雜環戊烷抗瘧藥的製作方法

2023-07-16 03:57:21

專利名稱：二螺1,2,4-三氧雜環戊烷抗瘧藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療瘧疾的組合物和方法。本發明特別涉及包括二螺三氧雜環戊烷類 (dispirotrioxolanes)的藥物組合物及其使用和製備方法。
背景技術：
瘧疾是急性和通常為慢性的傳染病，由紅細胞中原生動物寄生蟲的存在所致。瘧 疾由瘧原蟲屬(Plasmodium)單細胞寄生蟲所致，其通過雌性蚊子的叮咬而在人與人之間 傳播。
雖然瘧疾曾經在北美和世界上其它溫帶區域流行，但目前它主要出現在熱帶和亞 熱帶國家。每年4億至6億人感染該疾病，150萬至270萬人死於該疾病。通常瘧疾由瘧原蟲屬原生動物寄生蟲中的四種引起，包括間日瘧原蟲 (Plasmodium vivax)、惡性皰原蟲(Plasmodium falciparum)、三曰皰原蟲(Plasmodium malariae)和卵形瘧原蟲(Plasmodiumovale)。在這四種中，惡性瘧原蟲最為危險，佔所有 瘧疾臨床病例的一半和由該疾病導致的死亡的90%。瘧疾的傳播起始於雌性蚊子叮咬已感染瘧疾寄生蟲的人之時。當受感染的蚊子叮 咬另一個人時，蚊子唾液中的子孢子轉移至血液中，然後行進至肝臟。在肝臟中，子孢子快 速分裂，然後進入血流，在血流中侵襲紅細胞。在這些血細胞內部，裂殖子快速繁殖，直至它 們導致紅細胞破裂，將新一代裂殖子釋放入血流中，然後感染其它紅細胞。與瘧疾相關的症狀一般與紅細胞破裂有關。紅細胞的破壞使廢物、毒素和其它碎 片溢出進入血液。這然後導致強烈的發燒，發燒可能使受感染的個體疲憊和臥床不起。與 重複感染和/或惡性瘧原蟲感染有關的更嚴重的症狀包括貧血、嚴重頭痛、驚厥、譫妄，和 某些情況下的死亡。由於瘧疾寄生蟲形成耐藥性的能力，因此瘧疾的治療一直特別困難。奎寧，一種從 南美金雞納樹的樹皮中提取的抗瘧化合物，是現有的最古老和最有效的藥物之一。奎寧的 不足是它作用短，並且難以防止疾病復發。而且，奎寧與從頭暈至耳聾範圍內的副作用有關。氯喹是一種類似於奎寧的合成化學物質。由於它有效、容易製備和一般不具有副 作用，因而它在20世紀40年代被開發出之時成為針對瘧疾的藥物選擇。但是，在過去的幾 十年中，世界上許多地區的瘧疾寄生蟲已對氯喹產生耐藥性。甲氟喹是另一種已用於瘧疾治療的奎寧的合成類似物。但瘧疾寄生蟲也已對甲氟 喹產生耐藥性。甲氟喹還與某些患者的不期望的中樞神經副作用，包括幻覺和逼真的夢魘 有關。抗葉酸藥通過抑制瘧疾寄生蟲的繁殖而對其有效。雖然寄生蟲也已對抗葉酸藥產 生耐藥性，但該藥物仍然可以有效地與其它類型的抗瘧藥聯合應用。但是，治療瘧疾中使用 聯合療法有不方便和昂貴的缺陷。在瘧疾治療中更近的發展包括使用過氧化物官能團，例如藥物青蒿素，它含有獨 特的1，2，4_三噁烷雜環藥效團。認為青蒿素的抗瘧作用是由其與瘧疾寄生蟲中的游離血紅素分子反應，產生導致分子破壞的游離基所致。青蒿素(qinghaosu)，一種天然存在的內過氧化物倍半萜內酯的發現(Meshnick等人，1996 ；Vroman等人，1999 ；Dhingra等人，2000)發起了大量的努力以闡明其作用 的分子機理(Jefford，1997 ;Cumming等人，1997)並鑑定新的抗瘧過氧化物(Dong和 Vennerstrom, 2001) ο已製備了許多合成1，2，4-三噁烷、1，2，4，5-四噁烷和其它內過氧化 物。雖然臨床上有用的半合成青蒿素衍生物是快速作用和有效的抗瘧藥物，但它們具 有幾個缺點，包括復發、神經毒性(Wesche等人，1994)和代謝不穩定(White，1994)。這些 化合物中的許多在體外相當具有活性，但大部分存在低口服活性的缺陷(White，1994 ；van Agtmael等人，1999)。雖然已製備了許多合成抗瘧藥1，2，4_三噁烷(Cumming等人，1996 ； Jefford，1997)，但在現有技術中仍然需要鑑定新的過氧化物抗瘧藥，特別是易於合成、沒 有神經毒性和具有改善的藥代動力學性質，如改善的穩定性、口服吸收等的抗瘧藥。發明概述本發明描述了使用二螺1，2，4_三氧雜環戊烷類、其前體藥物和類似物治療瘧疾 的方法和組合物。除少數例外以外，本發明優選的三氧雜環戊烷類在環己基環上包含順 式-8'-苯基取代基。本發明的化合物屬於下列三種結構類型之一第一類 第二類 第三類
本發明包括所述化合物的類似物、非手性、非手性非對映異構體、外消旋混合物和 對映體形式。本發明的三氧雜環戊烷類對瘧原蟲屬寄生蟲具有極佳的功效和效力。此外，與預 先合成的三氧雜環戊烷類相比，本發明的化合物顯示了對瘧疾的預防活性，並且在許多情 況中提供了一個劑量有效性。此外，幾種三氧雜環戊烷類適合於口服給藥。此外，與青蒿素 半合成衍生物相比，本發明的化合物結構簡單、容易合成且不昂貴，並且可以單獨或與其它 抗瘧藥結合使用。優選實施方案的詳細描述本發明涉及用於預防和治療瘧疾的螺和二螺1，2，4_三氧雜環戊烷類的研發。本 發明基於在三氧雜環戊烷雜環一側上具有特定取代基的三氧雜環戊烷類為三氧雜環戊烷 環提供代謝和化學穩定性這一令人意外的發現，由此提供了更好的體內活性，尤其是就口 服給藥而言。不同於預先已知的三氧雜環戊烷類，本發明的化合物提供了令人意外的良好 的抗瘧疾預防性質和在許多情況中對該病的單劑量治癒作用。本文所用的術語「預防有效量」指有效抑制由瘧疾寄生蟲所致的感染和隨後的疾 病、減少其可能性或預防由瘧疾寄生蟲所致的感染和隨後的疾病的本發明的化合物的濃 度。同樣地，術語「治療有效量」指就以下方面而言有效治療瘧疾的化合物的濃度即在標 準小鼠瘧疾模型中預防瘧疾寄生蟲的濃度增加、降低瘧疾寄生蟲的濃度，和/或「治癒」瘧 疾感染，這等同於感染後存活30天。在先申請中，本發明者披露了具有如下結構式的一些新穎的四取代的三氧雜環戊 烷類 其中R1, R2, R3和R4表示給三氧雜環戊烷環提供充分位阻，以得到環化學和代謝穩 定性的環系統、無環系統和官能團的組合。本發明的三氧雜環戊烷化合物是令人意外地鐵穩定的並且發現提供令人意外的 良好的抗瘧疾活性。該結構的化合物是口服有活性的，並且甚至發現一些有代表性的化合 物使用單劑量治癒瘧疾。此外，本發明優選的化合物與預先披露的三氧雜環戊烷化合物相 比具有改善的安全性。在本發明的一個實施方案中，化合物具有如下一般結構，其中所列R基團主要結 構如下。「0Z"(表示"臭氧化物")是在本申請其他部分中為便利起見使用的這些化合 物的內部命名。 在本發明的第二個實施方案中，化合物具有如下結構 在本發明的第三個實施方案中，化合物具有如下結構 迄今為止鑑定的本發明優選化合物包括-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z439)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' -[3' -(4'-嗎啉基)丙氧基]苯基]-1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z461)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' -[3' -(4'-硫嗎啉基)丙氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z462)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' _[3'-氧化(oxido)_4『-嗎啉 基)丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z466)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' -[3' -[4' _(甲基磺醯基)_1'-哌嗪 基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z482)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' _(順式-氨基環己氧基)苯基]_1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z493)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' _(4'-嗎啉基)環己基]，2'，4'-三 氧雜螺[4. 5]癸烷甲磺酸鹽(0Z499)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -(4'-羥基環己基)_1' ,2' ,4'-三氧雜螺 [4. 5]癸烷(0Z508)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基] 甲基]-1' ,2』，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z527)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' _(反式_4'-氨基環己氧基)苯基]_1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z537)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' -(3'-氨基-甲基丁氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z539)；-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' -[2' _(四氫，4'-氧氮雜萆 -4' (5' H)-基)乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽 (0Z543)；和-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4'-[(反式-4'-氨基環己基)甲氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z545)。-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' -[4' -(4'-嗎啉基)丁氧基]苯基]-1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z555)。-順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' _[4' _[4'-羥基 -甲基乙 基)_1'-哌啶基]丁氧基]苯基]-1' ,2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽 (0Z571)。-順式_ 金剛烷-2-螺-3' -8' -[4 『 -[1 『 -(2 『-羥基 _2 『 _ 甲基丙 基)_4'-哌啶基氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽 (0Z572)。最優選的這些化合物是0Z439，0Z466, 0Z493, 0Z527, 0Z537, 0Z539 和 0Z555，因為
發現它們在一些情況中使用單劑量治癒瘧疾。這些螺和二螺1，2，4_三氧雜環戊烷類與青蒿素半合成衍生物相比的值得注意的 特徵在於其結構簡單性和易於合成。例如，根據Griesbaum等人的方法(1997a ;1997b)如 下文對稱二螺環己基三氧雜環戊烷示例的，在必需環烷酮衍生物存在下，通過共臭氧解環 烷酮類的0-甲基肟類容易地合成二螺三氧雜環戊烷類 如果在共臭氧解反應中收率低，則收率可以在0-甲基肟和酮被"翻轉"時顯著 改善。這種新型方法提供了合成螺和二螺三氧雜環戊烷類獨特便利的方法。肟醚路線相對 於烯烴方法的優點包括方便的原料合成(肟醚相對四取代的烯烴)、更高的收率和通過對 成對反應底物的正確選擇而形成期望的三氧雜環戊烷類的選擇性。該三氧雜環戊烷類可以 通過結晶或急驟柱色譜法純化。它們的結構和純度可以通過分析HPLCJi^n13C NMR、IR、熔 點和元素分析來證實。認為從肟醚和酮形成三氧雜環戊烷是三步法。其順序起始於將臭氧親電加成到肟 雙鍵上，形成第一臭氧化物。第二，通過伴隨的相對穩定的亞硝酸甲酯的逐出而部分導致非 常不穩定的第一加合物碎片變成活性羰基氧化物。第三，採用酮使羰基氧化物經歷[3+2] 環加成，得到第二臭氧化物或1，2，4_三氧雜環戊烷。仍待確定這是分步還是協同的重組過 程。 大多數新的二螺三氧雜環戊烷類均含有螺金剛烷，並且可以通過在必需的環烷酮 衍生物的存在下將金剛烷酮0-甲基肟共臭氧解而合成。優選的用於共臭氧解反應的反應 溶劑為烴溶劑，如戊烷或環己烷；更大極性的溶劑趨於降低反應的收率。當酮不易溶於戊烷 或環己烷時，可以使用混合溶劑(戊烷/二氯甲烷)或單獨使用二氯甲烷。幾種因素決定 肟醚與酮的比率。在一些反應中，為了避免二過氧化物(1，2，4，5_四噁烷)形成，防止自二 酮形成二臭氧化物，以及促進與易溶於戊烷的酮反應，使用過量的酮(2 1)。最普遍地，在 發現合成階段，特別 是在酮不易溶於戊烷、昂貴或難以在反應後處理中除去的情況下，可以 使用1 1的酮和肟醚的比率。在大規模三氧雜環戊烷合成中，可以使用1.5倍過量的肟 醚，以實現酮到期望產物三氧雜環戊烷的更高轉化，而不導致純化問題。本發明的二螺三氧雜環戊烷組合物一般可以用於預防和治療瘧疾。將本發明三氧 雜環戊烷組合物與藥學可接受的載體一起給予。通常任意藥學可接受的載體可以用於該目 的，條件是該載體不會明顯幹擾本發明三氧雜環戊烷化合物的穩定性和生物利用度。本發明的三氧雜環戊烷可以有效的藥學可接受的形式給予溫血動物，包括人和其 它動物受試者，例如以局部、灌洗、口服、栓劑、腸胃外或可輸注的劑型，以局部、含服、舌下 或鼻噴霧，或者以任何其他有效遞送藥物的方式給予。優選將給藥途徑設計成最佳地將活 性劑遞送和/或定位於靶細胞。除了活性化合物，即三氧雜環戊烷類以外，本發明的藥物組合物還可以含有適宜 的賦形劑和助劑，它們利於將活性化合物加工成可以藥用的製劑。口服劑型包括片劑、膠囊 劑和顆粒劑。可以直腸給藥的製劑包括栓劑。其它劑型包括用於腸胃外或口服給藥的適宜 的溶液，以及可以含服或舌下給藥的組合物。本發明的藥物製劑以本領域中其本身已知的方式製備。例如，該藥物製劑可以通 過常規混合、制粒、製糖衣丸、溶解、凍幹方法製備。所使用的方法將最終取決於所用的活性 成分的物理性質。具體而言，適宜的賦形劑為填充劑，如糖，例如乳糖，或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖 醇，纖維素製品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；以及粘合劑如澱粉、糊劑，使用例 如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解劑，如上述的澱粉 和羧甲基澱粉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。助劑為流動調節劑 和潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。 口服劑型可以具有適宜的包衣提供，如果需要，該包衣可以耐胃液。為此目的可以使用濃的糖溶液，它可以任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。為了生產耐胃液 的包衣，可以將適宜的纖維素製品如乙醯基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯 二甲酸酯、染料和色素的溶液加入片劑包衣中，以鑑別或為了表徵不同化合物劑量的組合。其它可以口服使用的藥物製劑包括由明膠製備的推入契合的膠囊和由明膠和增 塑劑如甘油或山梨糖醇製備的軟的密封膠囊。該推入契合的膠囊可以含有顆粒形式的活性 化合物，其可以混有填充劑如乳糖、粘合劑如澱粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂和任選 的穩定劑。在軟膠囊中，優選將活性化合物溶解或懸浮在適宜的液體如脂肪油、液體石蠟或 液體聚乙二醇中。此外可以加入穩定劑。例如，可以直腸使用的可能的藥物製劑包括由活性化合物與栓劑基質的組合組成的栓劑。例如，適宜的栓劑基質為天然或合成的甘油三酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。此外，可以使用由活性化合物和基質的組合組成的明膠直 腸膠囊。例如，可能的基質材料包括液體甘油三酯、聚乙二醇或鏈烷烴。用於腸胃外給藥的適宜的配方包括可溶於水或可分散於水的形式的活性化合物 的水溶液。此外，可以以適宜的油注射懸浮液給予活性化合物的懸浮液。適宜的親脂性溶劑 或載體包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯。含水注射懸 浮液可以含有增加懸浮液粘度的物質，例如包括羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖。 這些組合物還可以包含助劑如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。還可以將它們滅菌，例如 通過截留細菌的濾器過濾，或者通過將滅菌劑加入組合物中。它們還可以製成可以在給藥 前溶解或懸浮在無菌水、鹽水或其它注射介質中的無菌固體組合物的形式。除了與常規載體一起給藥之外，還可以通過本領域技術人員已知的多種專用遞送 藥物技術如可攜式輸液泵給予活性成分。本發明的三氧雜環戊烷組合物與藥學可接受的載體一起以足以預防瘧疾感染和/ 或治療活躍感染的量給藥。本發明的三氧雜環戊烷化合物即使在高劑量下也具有極低的毒 性和低度副作用。該三氧雜環戊烷組合物的劑量範圍將隨多種因素，如是用於預防還是治 療活躍感染、給藥途徑、給藥方案等而改變。一般而言，三氧雜環戊烷的治療劑量的範圍可 以為約0. l-1000mg/kg/天，優選為約l-100mg/kg/天。前述劑量可以作為單劑量給予或者 可以分成多個劑量給予。就單劑量給藥而言，可能的劑量範圍在約0. 5-5. Omg/kg。然而，該 劑量範圍可以擴展至更高。可以將三氧雜環戊烷組合物每日給予一次至幾次。對於瘧疾預防而言，例如典型 的給藥方案(非單劑量治癒)可以是2. 0-1000mg/kg/周，從接觸瘧疾之前1-2周開始，直 至接觸後1-2周。本發明的螺和二螺三氧雜環戊烷類可以以任何藥學有效的鹽形式給藥。這種鹽在 本領域中是眾所周知的，包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、 苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、 半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫 代硫酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯 酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。優選的鹽為增加三氧雜環戊烷 化合物的生物利用度這樣的鹽。這將取決於多種因素，包括三氧雜環戊烷的化學結構、摻入 其中的載體和給藥途徑等。一般而言，優選給予本發明的化合物和其它抗瘧藥作為聯合療法的組成部分以預 防耐藥性。這種聯合療法在治療瘧疾中的有益性是本領域眾所周知的。與抗瘧藥的聯合療 法是同時應用兩種或多種殺血吸蟲藥，它們在寄生蟲中具有獨立的作用模式和不同生化靶 標。聯合療法的概念基於兩種或多種藥物的協同作用或累加潛能，以改善治療效力，還可延 緩對聯合用藥中各成分發生耐藥性。目前抗瘧藥聯合用藥的實例包括青蒿素與氯喹和甲氟 喹的聯合用藥和基於奎寧的與四環素和克林黴素的聯合用藥。預計將本發明的三氧雜環戊 烷類與各種其它抗瘧藥聯合給予，包括但不限於蒿甲醚、氯喹、甲氟喹、哌喹和咯萘啶。已發現本發明的螺和二螺三氧雜環戊烷類有效治療血吸蟲病。血吸蟲病在熱帶和亞熱帶地區的社會經濟學和公共健康重要性方面位居第二，列在瘧疾之後。該疾病是74個 發展中國家的地方病，感染了超過2億的農村農業和城市近郊地區的人。世界上估計5億 至6億的人有患此疾病的危險。人血吸蟲病的主要形式由五種水生扁蟲或被稱為裂體吸蟲的血吸蟲所致。這些物 種之一是曼氏血吸蟲(Schistosoma mansoni)，它已在非洲、東部地中海、加勒比海和南美 的53個國家報導。該寄生蟲通過接觸受侵染的地表水而進入身體，主要是在從事農業和漁 業的人中。該寄生蟲一般在尾蚴期或幼蟲期感染宿主。尾蚴一旦處在宿主體內便發育成成 蟲或血吸蟲。目前對血吸蟲病的治療主要集中在預防，即防止宿主被尾蚴感染。現在，吡喹酮是 最廣泛使用的治療血吸蟲病的藥物。雖然蒿甲醚表現出預防血吸蟲病的活性，但它沒有表 現出任何抗成蟲曼氏血吸蟲的活性。已意外地發現本發明的螺和二螺三氧雜環戊烷類在以上述治療瘧疾寄生蟲的劑 量和方式給藥時對尾蚴和成蟲曼氏血吸蟲、日本血吸蟲(S. japonicum)具有活性。還認為 本發明的三氧雜環戊烷類將對埃及血吸蟲(S. haematobium)具有活性。本發明二螺三氧雜 環戊烷類的優選劑量水平口服在約100-200mg/kg/天。 除三氧雜環戊烷類外，還可以將與載體成分相容的其它藥物摻入載體。這種藥物 易於由本領域技術人員確定並且包括例如抗生素、其它抗瘧藥、消炎藥等。應理解本發明不僅期望上述三氧雜環戊烷化合物本身的使用，還涵蓋代謝成該化 合物的它們的前藥及其類似物和生物活性鹽形式，以及提供相同藥學結果的光學異構體的應用。提供以下實施例以示例而非限制本發明。因此，應理解可以對其進行多種配方改 變，並且遞送方法可以改變，它們仍在本發明的構思範圍內。實施例1抗瘧活性1，2，4-三氧雜環戊烷類體外對惡性瘧原蟲(P. falciparum)的活性。體外篩選抗 惡性瘧原蟲的氯喹抗性K 1和氯喹敏感性NF54株系的每種三氧雜環戊烷。1，2，4_三氧雜環戊烷類對體內柏氏鼠瘧原蟲(P.berghei)的活性。在單劑量體 內篩選中，用溶於或混懸於標準混懸媒介物(SSV)中的三氧雜環戊烷類在感染後1天處理 感染了 P. berghei ANKA株系的匪RI小鼠(5隻小鼠的組)。SSV由0. 5% w/v羧甲基纖維 素、0.5% ν/ν苄醇、0.4% v/v Tween 80和0. 9% w/v氯化鈉的水溶液組成或由0. 5%羥丙 基甲基纖維素0. 4% v/s Tween 80和0. 5% ν/ν苄醇的水溶液組成。將三氧雜環戊烷類作為單一 ρο 30mg/kg劑量給予。與未處理的對照組相比，根據 感染後3天寄生蟲血症減少百分比和存活時間測定抗瘧疾活性。將感染後存活至30天視 為在該模型中治癒。還包括抗瘧藥對照青蒿琥酯(AS)、蒿甲醚(AM)、氯喹(CQ)和甲氟喹(MQ)的對比 數據。^ 1三氧雜環戊烷類體外對惡性瘧原蟲和體內對柏氏鼠瘧原蟲的抗瘧活性 表1中的數據顯示了這些新穎的三氧雜環戊烷類在柏氏鼠瘧原蟲-感染的小鼠模
型中令人意外的單劑量治癒特性。在這些實驗中，在感染後24h 口服給予30mg/kg單劑量的在媒介物SSV中的化合物。與0Z277(描述在本發明者在先的專利中)和所有對照組抗瘧藥相比，這些新穎的三氧雜環戊烷類治癒了 1/5-5/5的感染小鼠。0Z439, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z493, 0Z527, 0Z537 和 0Z555 在所有 5隻其接受者中成功地治癒了該疾病。實施例2抗瘧疾活性1，2，4_三氧雜環戊烷類體外對惡性瘧原蟲的活性。體外篩選抗惡性瘧原蟲的氯喹 抗性Kl和氯喹敏感性NF54株系的每種三氧雜環戊烷。1，2，4_三氧雜環戊烷類體內對柏氏鼠瘧原蟲的活性。在單劑量體內篩選中， 用溶於或混懸於標準混懸媒介物(SSV)中的三氧雜環戊烷類在感染後1天處理感染了 P. berghei ANKA 株系的 NMRI 小鼠(5 只小鼠的組)。SSV 由 0. 5% w/v CMC、0. 5% ν/ν 苄 醇、0.4% v/v Tween 80和0. 9% w/v氯化鈉的水溶液組成。將三氧雜環戊烷類作為單一 po 10mg/kg劑量給予。與未處理的對照組相比，根據感染後3天寄生蟲血症減少百分比和 存活時間確定抗瘧疾活性。將感染後存活至30天視為在該模型中治癒。還包括抗瘧藥對照青蒿琥酯(AS)、蒿甲醚(AM)、氯喹(CQ)和甲氟喹(MQ)的對比 數據。表 20Z439不同鹽形式體外對惡性瘧原蟲和體內對柏氏鼠瘧原蟲的抗瘧活性 ^t 30Ζ493不同鹽形式體外對惡性瘧原蟲和體內對柏氏鼠瘧原蟲的抗瘧活性 這些表中的數據顯示了 0Ζ439和0Ζ493不同鹽形式具有良好抗瘧活性且該活性不 依賴於鹽的形式。實施例3選擇的OZ化合物在治療和預防瘧疾感染中的有效性1，2，4_三氧雜環戊烷類體內對柏氏鼠瘧原蟲的預防活性將化合物以在實施例1 中所述SSV媒介物中口服給予小鼠。將化合物作為單一 100mg/kg 口服劑量在感染前48， 72或96h給予或作為單一 30mg/kg 口服劑量在感染前24h給予。使全部組(η = 5隻小鼠 /組)包括未處理的對照組同時感染並且在感染後第3天對每隻動物測定寄生蟲血症，且與對照動物中的寄生蟲血症水平比較。在P. berghei-感染小鼠感染前24或48h給予的選擇的三氧雜環戊烷類的預防活 性 在柏氏鼠瘧原蟲-感染小鼠感染前72或96h給予的選擇的三氧雜環戊烷類的預
防活性 正如表2和3中的數據所示，本發明者發現了這些新穎的三氧雜環戊烷類令人 意外的預防能力。與一些更具有活性的在先專利申請中所述的三氧雜環戊烷類(0Z277， 0Z323，0Z401)相比，一些更新的三氧雜環戊烷類具有的預防特性優於那些對照抗瘧藥，甚 至超過了已知其強力預防特性的藥物甲氟喹的預防特性。
血液穩定性研究將化合物在37°C、新鮮採集的大鼠血液中孵育。在選擇的時間 點，一式兩份對全血等分部分採樣，離心並且通過LC-MS測定血漿中的母體化合物。大鼠中的藥代動力學研究以10mg/kg劑量以含有羥丙基甲基纖維素、Tween 80、 苄醇和水的混懸液製劑對大鼠(n = 2) 口服給予化合物。在48h內定期採集血樣，採集後 即刻離心並且通過LC-MS測定血漿中的母體化合物。與在適宜媒介物中的每種化合物的IV 劑量相比計算每種化合物的口服生物利用度。表6
選擇的三氧雜環戊烷類在大鼠中的藥代動力學特性
化合物在37 °C下在大鼠在 10mg/kg 下在 10mg/kg 下
血液中的穩定性的體內口服t1/2的口服生物利
(t1/2)(h)用度(％ )
0Z2090. 81. 212
0Z2770. 81. 619
0Z3237. 75. 2100
0Z4015. 75. 380
0Z4295. 55. 373
0Z4391315. 294
0Z4536. 1體內未評價
0Z461> 171471
0Z462> 171. 235
0Z466> 172. 690
0Z482> 179. 6100
0Z493> 177. 751
0Z527515.66
0Z537> 1711.329
表4中的數據顯示在環己基環上含有順式_8 『-苯基取代基的三含有順式-8'-烷基取代基的早期化合物相比在37°C下在大鼠血液中表
氧雜環戊烷類與
改善的穩定性。除發現代謝不穩定的0Z462外，所有測試的順式-8'-苯基化合物在口服 給藥後在大鼠中均比含有順式-8'-烷基取代基的化合物具有明顯更長的半衰期和相應 更高的口服生物利用度。

-ch2-x-弱鹼性官能團
順式-8'-烷基取代基
弱鹼性官能團
順式-8'-苯基取代基實施例4化合物製備的優選方法下面描述本發明化合物的優選合成方法。在一些情況中，涉及了本發明者在先的 0Z化合物，其主題披露在一篇或多篇美國專利US6486199，6825230和6906205和專利申請 順序號US11/121，451中，特別將這些文獻披露的內容全部引入參考。
19
順式-金剛烷-2-螺-3 『 -8 『 -[4 『 -(4 『-哌啶基氧基)苯基]-1 『， 2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷甲磺酸鹽(0Z429)。在 rt 下向 0Z288 (1. 426g，4mmol)， l-Boc-4-羥基哌啶(0. 966g，4. 8mmol)和三苯膦(2. 10g,8mmol)在 THF(50ml)中的溶液 中滴加DIPAD(1. 618g,8mmol)。將該反應混合物在rt下攪拌72h，並濃縮。使殘餘物從含 有三乙胺(404mg)的乙醇(30ml)中結晶，得到Boc-保護的三氧雜環戊烷中間體。向含甲 磺酸溶液的THF(1.5M，12ml)中加入上述中間體。將該混合物在rt下攪拌24h，此後用乙 醚(100ml)稀釋。通過過濾收集得到的沉澱，用乙醚(100ml)和EtOAc (50ml)洗滌，並幹 燥，得到三氧雜環戊烷 0Z429(0. 79g，37% )，為白色固體。mp 148-150°C ；1H NMR(500MHz, CDC13) 6 1. 61-2. 29 (m, 26H)，2. 44-2. 53 (m, 1H)，2. 81 (s，3H)，3. 21-3. 45 (m, 4H)，4. 58 (s, 1H)，6. 81(d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 12(d，J = 8. 8Hz，2H)，8. 65 (brs，1H)，8. 86 (brs，1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDC13) 8 26. 48,26. 68,26. 89,31. 59,34. 71,34. 81,36. 41,36. 80,39. 33， 39. 96,42. 06,67. 72，108. 36，111. 40，115. 88，127. 94，139. 50，154. 66。對 C28H41N07S 的分析 計算值C，62. 78 ；H，7. 71 ；N，2. 61。測定值C，62. 94 ；H, 7. 63 ；N，2. 75。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷甲磺酸鹽(0Z439)。向0Z288 (1. 0g，2. 81mmol)在乾燥的 乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 45g，11. 23mmol)和四丁基硫酸氫銨(0. 19g， 0. 562mmol)。將該混合物在25 °C下攪拌30min，此後加入N_(2_氯乙基)嗎啉鹽酸鹽 (1.05g，5.62mmOl)。添加後，將其在60°C下攪拌過夜。過濾出無機固體，用CH2C12洗滌。 除去溶劑後，將殘餘物溶於EtOAc (50ml)。用水和鹽水洗滌有機層，並用MgS04乾燥。除去 溶劑得到游離鹼，為無色固體。在0°C下向上述游離鹼在CH2Cl2(10ml)中的溶液中滴加甲 磺酸(0. 216g，2. 25mmol)的乙醚(10ml)溶液。過濾得到的固體，用乙醚(25ml)洗滌，在 40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z439(1.09g，78% )，為無色固體。mp 152-154°C ；1H 匪R(500MHz，CDCI3) 6 1. 61-2. ll(m，22H)，2. 46-2. 56 (m, 1H) ,2. 81(s，3H)，3. 09(brs,2H)， 3. 52-3. 56 (m, 2H)，3. 61-3. 68 (m, 2H)，3. 97-4. 19 (m, 4H)，4. 45-4. 50 (m, 2H)，6. 84 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,7. 14(d, J = 8. 8Hz,2H) ,11. 74(brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDC13) 8 26. 43, 26. 83，31. 54，34. 63，34. 75，36. 36，36. 75，39. 37，41. 98，52. 85，56. 74，62. 81，63. 79， 108. 28，111. 38，114. 43，127. 94，139. 96，155. 34。對 C29H43N08S 的分析計算值C，61. 57 ；H, 7. 66 ；N，2. 48。測定值C，61. 80 ；H，7. 48 ；N，2. 48。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-氨基,1' _ 二甲基乙氧基) 苯基]-1' ,2』，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z453)。步驟1.在0°C下，在N2氣 氛中將偶氮二甲酸二異丙酯(0. 36ml, 1. 83mmol)滴加到0Z450 (0. 31g，0. 72mmol)，鄰苯二 甲醯亞胺(0. 22g，1. 49mmol)和三苯膦(0. 48g，1. 83mmol)在THF(12ml)中的混合物中。將 得到的混合物在rt下攪拌2天，然後用5% NaHC03水溶液(10ml)淬滅。通過過濾收集 固體，用水、THF和乙醚洗滌，得到鄰苯二甲醯亞氨基中間體(0. 30g，75% )，為無色固體。 mp 162-163 °C . NMR(500MHz, CDC13) 8 1. 31 (s, 6H), 1. 60-2. 08 (m, 22H), 2. 46-2. 56 (m, 1H)，3. 94(s，2H)，6. 92(d，J = 8. 5Hz,2H) ,7. 06 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 70-7. 76 (m，2H)， 7. 85-7. 91(m，2H)。步驟2.將上述鄰苯二甲醯亞氨基中間體(0. 21g,0. 38mmol)和一水合 胼(1.0ml)在氯仿(20ml)和甲醇(3ml)中的混合物在50°C下加熱24h。將該反應混合物 冷卻至rt，過濾以除去固體副產物，並濃縮。將殘餘物溶於CH2C12 (30ml)，用水和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶於CH2C12 (5ml)，然後加入甲磺酸(40mg，0. 42mmol) 的乙醚(20ml)溶液。通過過濾收集沉澱，得到三氧雜環戊烷0Z453(0. 15g，75% )，為 無色固體。mp 146-148 °C ；1H NMR(500MHz, DMS0_d6) 8 1. 25(s，6H)，1. 47-1. 62 (m, 2H)， 1. 63-1. 99 (m, 20H)，2. 31 (s，3H)，2. 47-2. 67 (m, 1H)，3. 04 (q, J = 5. 8Hz,2H)，6. 97 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 17 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 94(brs,3H) ； 13C 匪R(125. 7MHz，DMS0_d6) 8 23. 95, 25. 98,26. 39,31. 33,34. 26,34. 43,35. 96,36. 25,39. 94,40. 12,41. 03,48. 07,77. 24， 108. 27，110. 73，123. 90，127. 37，141. 70，151. 84。對 C27H41N07S 的分析計算值:C，61. 92 ；H, 7. 89 ；N，2. 67。測定值C，62. 14 ；H，7. 98 ；N，2. 81。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-硫嗎啉基)乙氧基]苯 基]-1' ,2』，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z460)。步驟1.向硫嗎啉(2.0g， 19. 4mmol)和2-溴乙醇(2. 9g，23. 3mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入K2C03粉(13. 4g， 96.9mmol)。在將該反應混合物回流過夜後，過濾，並濃縮。將殘餘物溶於水(50ml)，並 用Et0Ac(2X25ml)萃取。在過濾水層後，真空除去水。將殘餘物溶於1，2-二氯乙烷 (50ml)，此後加入亞硫醯氯(5ml)。在將該反應混合物回流3h後，過濾得到的沉澱，用乙醚 (3X 25ml)洗滌，並在50°C下乾燥，得到4-(2-氯乙基)硫嗎啉鹽酸鹽(2. 2g，87%),為無色 固體。屮匪R(500MHz，DMS0-d6) 8 2. 78-2. 86 (m，2H)，3. 16-3. 30(m，4H)，3. 49(t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 70-3. 78(m，2H)，4. 08 (t, J = 7. lHz，2H)，11. 8(brs, 1H)。步驟 2.向 0Z288 (0. 50g, 1. 40mmol)在乾燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 225g, 5. 61mmol)和四丁基 硫酸氫銨(0. 10g，0. 28mmol)。在將該反應混合物在rt下攪拌30min後，加入4-(2-氯乙 基)硫嗎啉鹽酸鹽(0. 25g，1. 26mmol)。將該混合物在60°C下攪拌過夜，此後過濾出無機 固體，並用Et0Ac(2X25ml)洗滌。真空除去溶劑後，將殘餘物溶於EtOAc (50ml)，並用水 和鹽水洗滌，用MgS04乾燥。真空除去溶劑，得到0Z460游離鹼(0.60g，88% )，為無色固 體。在0°C下向0Z460游離鹼(0. 60g, 1. 23mmol)在EtOAc(lOml)中的溶液中滴加甲磺酸 (0. 14g,1.4mmol)的乙醚(10ml)溶液。過濾得到的固體，用乙醚(25ml)洗滌，並在40°C 下在真空中乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z460(0. 56g，78% )，為無色固體。mp 155-157°C ；
NMR (500MHz, CDC13) 8 1. 61-2. 08 (m，22H)，2. 46-2. 55 (m, 1H)，2. 70 (d, J = 14. 6Hz，2H)， 2.81(s，3H)，3. 12-3. 24(m,2H) ,3. 44 (t, J = 13. 3Hz，2H)，3. 52-3. 60 (m，2H)，3. 95 (d，J = 12. 2Hz，2H)，4. 42-4. 49(m，2H)，6. 83 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d, J = 8. 8Hz，2H)，11. 42 (s, 1H) ；13CNMR(125. 7MHz, CDC13) 8 24. 98,26. 44,26. 84,31. 55,34. 63,34. 76,36. 37,36. 75， 39. 39,41. 98,54. 76,57. 13,62. 58，108. 28，111. 40，114. 42，127. 96，139. 99，155. 33。 對 C29H43N07S2 的分析計算值C，59. 87 ；H, 7. 45 ；N，2. 41。測定值:C，60. 03 ；H, 7. 59 ；N，2. 32。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -(4'-嗎啉基)丙氧基]苯基]-1 『， 2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷甲磺酸鹽(0Z461)。步驟1.向嗎啉(1. 0g，11. 47mmol) 和1-氯-3-碘丙烷(2. 35g，11.5mm0l)在乾燥的THF(30ml)中的溶液中加入活化的鋅 粉(0. 75g，11. 47mmol)。將該混合物在rt下攪拌過夜後，過濾，用EtOAc (20ml)洗滌，並 濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (50ml)，用10%NaHC03水溶液(10ml)，水(2X10ml)洗滌， 用皿8504乾燥，並濃縮。將殘餘物溶於乙醚(20ml)，此後在0°C下滴加1M含醚的HC1溶液 (11.5ml,11.5mmol)0過濾得到的沉澱，用乙醚(2X 10ml)洗滌，並乾燥，得到4-(3-氯丙 基)嗎啉鹽酸鹽(0. 70g，31% )，為無色固體。NMR(500MHz, DMS0_d6) 8 2. 17-2. 28 (m,2H)，3. 01-3. 09 (m, 2H)，3. 15-3. 19 (m, 2H)，3. 39-3. 42 (m, 2H)，3. 76 (t, J = 6. 4Hz,2H)， 3. 81-3. 86(m，2H)，3. 92-3. 96 (m, 2H)，11. 46 (brs, 1H)。步驟 2.向 0Z288 (0. 50g, 1. 40mmol) 在乾燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 225g，5. 61mmol)和四丁基硫酸氫銨 (0. lg，0. 28mmol)。將該反應混合物在rt下攪拌30min後，加入4_(3_氯丙基)嗎啉鹽 酸鹽(0. 25g，1. 26mmol)。將該混合物在60°C下攪拌過夜，此後過濾出無機固體，並用 Et0Ac(2X25ml)洗滌。真空除去溶劑後，將殘餘物溶於EtOAc (50ml)。用水、鹽水洗滌 有機層，用18304乾燥，並濃縮。在將殘餘物溶於EtOAc (20ml)後，在0°C下滴加甲磺酸 (0. 14g, 1. 40mmol)的乙醚(10ml)溶液。過濾得到的沉澱，用乙醚(25ml)洗滌，在40°C 下、在真空中乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z461(0.475g，58% )，為無色固體。mp 158-160°C ；
NMR(500MHz, CDC13) 8 1. 61-2. 07 (m，22H)，2. 32-2. 40 (m，2H)，2. 44-2. 55 (m, 1H)，2. 79 (s, 3H)，2. 88-2. 98 (m, 2H)，3. 22-3. 31 (m, 2H)，3. 57 (d, J = 12. 2Hz,2H)，3. 97-4. 18 (m, 6H)， 6. 79 (d, J = 8. 8Hz,2H),7. 11 (d, J = 8. 8Hz,2H), 11. 39 (brs, 1H) ； 13C NMR (125. 7MHz, CDC13) 8 23. 63,26. 41,26. 80,31. 54,34. 63,34. 73,36. 34,36. 72,39. 37,41. 93,52. 23， 55. 81,63. 69,64. 51，108. 29，111. 32，114. 20，127. 71，139. 10，156. 40。對 C3。H45N08S 的分析 計算值C，62. 15 ；H，7. 82 ；N，2. 42。測定值C，62. 05 ；H, 7. 63 ；N，2. 51。
順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' _(4'-硫嗎啉基)丙氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z462)。步驟1.向硫嗎啉(l.Og， 9. 7mmol)和1-氯-3-碘丙烷(1. 98g，9. 7mmol)在乾燥的THF(30ml)中的溶液中加入活化 的鋅粉(0. 64g，9. 7g原子)。將該混合物在rt下攪拌過夜後，過濾，用EtOAc (20ml)洗滌， 並濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (50ml)，用10%NaHC03水溶液(10ml)，水(2X10ml)洗滌， 用皿8504乾燥，並濃縮。將殘餘物溶於乙醚(20ml)，此後在0°C下滴加1M含醚的HC1溶液 (9. 7ml,9. 7mmol)0過濾得到的沉澱，用乙醚(2X 10ml)洗滌，並乾燥，得到4-(3-氯丙基) 硫嗎啉鹽酸鹽(0. 40g, 19% )，為無色固體。NMR(500MHz, DMS0_d6) 8 2. 20-2. 25 (m, 2H)，
2.78-2. 81 (m, 2H)，3. 09-3. 27 (m, 6H)，3. 68-3. 71 (m, 2H) ,3. 74 (t, J = 6. 4Hz,2H), 11. 20 (br s，lH)。步驟2.向0Z288(0. 38g，1.07mmol)在乾燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH 粉(0. 09g,2. 13mmol)和四丁基硫酸氫銨(0. 07g,0. 21mmol)。在將該混合物在rt下攪拌 30min後，加入4-(3-氯丙基)硫嗎啉鹽酸鹽(0. 23g，1. 07mmol)。將該混合物在60°C下攪 拌過夜，此後過濾出無機固體，並用Et0Ac(2X25ml)洗滌。真空出去溶劑後，將殘餘物溶於 EtOAc (50ml)。用水、鹽水洗滌無機層，用MgS04乾燥，並濃縮，得到0Z462游離鹼(0. 433g， 81%)，為無色固體。在0°C下向上述游離鹼(0.41g，0. 82mmol)在EtOAc(lOml)中的溶液中 滴加甲磺酸(0. 08g，0. 82mmol)的乙醚(10ml)溶液。過濾得到的沉澱，用乙醚(25ml)洗滌， 在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z462(0.42g，86% )，為無色固體。mp 156_158°C ；
NMR (500MHz, CDC13) 8 1. 64—2. 08 (m，22H)，2. 32—2. 41 (m，2H)，2. 46—2. 54(m，lH)，2. 70 (d, J = 14. 7Hz，2H)，2. 80(s，3H)，2. 96-3. 07 (m，2H)，3. 24-3. 34(m，2H)，3. 45-3. 54(m，2H)，
3.87 (d, J = 11. 8Hz，2H)，4. 06 (t, J = 5. 4Hz，2H)，6. 79 (d, J =8. 8Hz，2H)，7. 12 (d, J =8. 3Hz,2H) ,11. 19 (brs, 1H) ；13C NMR (125. 7MHz, CDC13) 8 23. 66,24. 86,26. 44,26. 84, 31. 57，34. 66，34. 76，36. 37，36. 75，39. 42，41. 97，54. 35，56. 23，64. 61，108. 32，111. 36， 114. 22，127. 74，139. 14，156. 40。對 C30H45N07S2 的分析計算值C，60. 48 ；H，7. 61 ；N, 2. 35。 測定值:C,60. 60 ；H，7. 54 ；N，2. 17。
順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _[2' _(1'-氧化_4'-硫嗎啉基)乙氧基] 苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z464)。步驟1.向乙醇胺(0.54g， 8. 82mmol)的水(20ml)溶液中加入二乙烯基亞碸(1. Og, 9. 8mmol)。在將該反應混合物回流
0.5h後，濃縮該混合物，並在50°C下乾燥，得到4-(2_羥基乙基)硫嗎啉1-氧化物(1.50g， 94% )，為無色液體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 2. 65 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)，2· 75-3. 02(m，6H)， 3. 05-3. 31(m,3H),3. 66 (t, J = 5·4Ηζ，2Η)。步驟 2·在 0°C 下向 0Z288 (0. 50g, 1. 4mmol), 4- (2-羥基乙基)硫嗎啉1-氧化物(0. 34g，2. Immo 1)，三苯膦(0. 55g，2. Immo 1)和三 乙胺(0. 29ml, 2. Immo 1)在乾燥的 THF(50ml)中的溶液中滴加 DIAD(0. 43g，2. Immo 1)的 THF(IOml)溶液。在rt下攪拌過夜後，真空出去溶劑。將殘餘物溶於EtOAc (50ml)，用 水(3 X 50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮。通過色譜法純化殘餘物(矽膠， 50% EtOH的 EtOAc)，得到0Z464游離鹼(0. 51g，73% )，為無色固體。在0°C下向0Z464游離鹼(0. 51g,
1.Ommol)的EtOAc(IOml)溶液中滴加甲磺酸(0. 14g, 1. 4mmol)的乙醚(IOml)溶液。過濾 得到的沉澱，用乙醚(25ml)洗滌，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z464(0.51g， 85%)，為無色固體。mp 139-141°0；^ 匪 R (500MHz，DMS0-d6) δ 1. 45-1. 98 (m，22H)，2. 37 (s， 3H)，2. 53-2. 64 (m, 1H)，3. 08-3. 26 (m, 4H)，3. 41-3. 92 (m, 6H)，4. 36 (brs，2H)，6. 95 (J = 8. 8Hz,2H) ,7. 17 (J = 8. 3Hz,2H), 10. 06 (s, 1Η) ；13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 26. 00, 26. 41，31. 47，34. 26，34. 44，35. 97，36. 27，39. 90，40. 90，42. 09，42. 46，55. 80，62. 12， 108. 29，110. 72，114. 89，127. 72，139. 13，155. 99。對 C29H43NO8S2 的分析計算值C，58. 27 ；H,
7.25 ；N, 2. 34。測定值C，58. 46 ；H, 7. 14 ；N, 2. 36。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _[3' _(1'-氧化_4'-嗎啉基)丙氧基] 苯基]-Γ，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z466)。步驟1.向3-氨基-1-丙 醇(1. 33g，17. 64mmol)的水(30ml)溶液中加入二乙烯基亞碸(2. Og, 19. 6mmol)。將該反應 混合物回流0. 5h後，濃縮，並在50°C下、在真空中乾燥，得到4-(3_羥基丙基)硫嗎啉1-氧 化物(3. 0g，96% )，為無色液體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 71-1. 85 (m，2H)，2. 65 (t，J = 6. 4Hz，2H)，2. 75-2. 99(m，6H)，3. 01-3. 27(m，2H)，3. 73(t，J = 5. 9Hz，2H)，4. 22 (brs, 1H)。 步驟2.在0°C下向02288(0.5(^，1.4讓01)，4-(3-羥基丙基)硫嗎啉1_氧化物(0. 50g， 2.8mmol)，三苯膦(0. 74g,2. 8mmol)和三乙胺(0. 4ml，2. 8mmol)在乾燥的 THF(50ml)中 的溶液中滴加DIAD(0. 57g，2.8mmol)的THF(IOml)溶液。在rt下攪拌過夜後，真空出去 溶劑。將殘餘物溶於EtOAc (50ml)，並用水(3X 50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮。通過 色譜法純化殘餘物(矽膠，50% EtOH的EtOAc)，得到0Z466游離鹼(0. 47g,65% )，為無 色固體。在0°C下向0Z466游離鹼(0. 47g，0. 91mmol)在EtOAc(IOml)中的溶液中滴加甲 磺酸(0.09g，0.91mmol)的乙醚(IOml)溶液。過濾得到的沉澱，用乙醚(25ml)洗滌，在 40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z466(0. 50g，90% )，為無色固體。mp 156-158°C ；1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1. 45-1. 98(m,22H) ,2. 12-2. 21(m,2H) ,2. 39 (s，3H)，2. 51-2. 61 (m， 1H), 3. 04-3. 85 (m, 10H), 4. 02 (t, J = 6. 1Hz，2H)，6. 87 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 13 (d，J =
8.8Hz，2H)，9. 78 (brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 23. 50,26. 01,26. 42,31. 49， 34. 29,34. 45,35. 98,36. 28,40. 89,42. 13,54. 50,64. 91，108. 32，110. 73，114. 63，127. 65， 138. 48，156. 68。對 C30H45NO8S2 的分析計算值C，58. 89 ；H, 7. 41 ；N, 2. 29。測定值=C, 57. 47 ； H, 6. 94 ；N, 2. 23。
順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -[4' _(甲基磺醯基)_1'-哌嗪 基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z482)。步驟
1.在0°C下向1-(3-氯丙基)哌嗪二鹽酸鹽(2.0g，8. 18mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混懸液 中滴加三乙胺(11. 4ml，81. 8mmol)，然後滴加甲磺醯氯(0. 8ml, 9. 81mmol)的 CH2Cl2 (IOml) 溶液。將該反應混合物在rt下攪拌過夜，並用水淬滅。用水(3X25ml)洗滌有機層，用 MgSO4乾燥，並過濾。真空出去溶劑後，將殘餘物溶於乙醚(50ml)，並在0°C下滴加含醚的 HCl (6. 0ml，IM在乙醚中，6. Ommol)。過濾得到的沉澱，用乙醚(3X10ml)洗滌，並在40°C 下乾燥，得到1-(3-氯丙基)-4-(甲磺醯基)哌嗪鹽酸鹽(1.35g,60% )0 1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ 2. 18-2. 26 (m, 2Η)，3. 00 (s, 3Η)，3. 04-3. 18 (m, 2H)，3. 18-3. 23 (m, 2H) ,3. 32 (t, J =12. 2Hz，2H)，3. 55-3. 58(m，2H)，3. 67-3. 69(m，2H)，3. 76(t，J = 6. 4Hz,2H), 11. 6(brs, 1H)。步驟2.向0Z288(0. 50g，1.4mmol)在乾燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉 (0. 225g，5. 61mmol)和四丁基銨硫酸氫鹽(0. 095g,0. 28mmol)。將該反應混合物在rt下攪 拌30min後，加入1-(3-氯丙基)-4-(甲磺醯基)哌嗪鹽酸鹽(0. 39g，1. 4mmol)。將該反應混 合物在60°C下攪拌過夜，冷卻至rt。過濾出無機固體，用EtOAc (2 X 25ml)洗滌。真空除去溶 劑後，將殘餘物溶於EtOAc (50ml)。用水和鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。通 過色譜法純化殘餘物(矽膠，50% EtOH的EtOAc)，得到游離鹼(0. 17g，22%),為無色固體。 在0°C下向上述游離鹼(0. 17g，0. 30mmol)在EtOAc(IOml)中的溶液中滴加對-甲苯磺酸一 水合物(0.060g，0. 30mmol)的乙醚(IOml)溶液。過濾得到的沉澱，用乙醚(25ml)洗滌，並 在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z482 (0. 20g, 88%),為無色固體。mp 148_150°C ；咕 NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 1. 48-1. 59 (m, 2H)，1. 62-1. 96 (m，20H)，2. 06-2. 15(m，2H)，2. 29 (s, 3H)，2. 51-2. 59 (m, 1H)，3. 02 (s,3H)，3. 05-3. 21 (m, 4H)，3. 26-3. 36 (m, 2H)，3. 59-3. 78 (m, 4H),4. 01 (t，J = 5. 8Ηζ，2Η)，6· 86(d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 12(d, J = 7. 8Hz，2H)，7· 13(d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 49(d，J = 7. 8Hz，2H)，9. 51(br s, 1H) ；13C 匪R (125. 7MHz，DMS0_d6) δ 20. 95， 23. 69,25. 98,26. 39,31. 48,34. 26,34. 43,35. 27,35. 96,36. 25,40. 86,42. 70,50. 77， 53. 32,64. 82，108. 30,110. 72,114. 59，125. 66，127. 65，128. 27，137. 89，138. 49，145. 72， 156. 64。對 C 37H 52N 209S2 的分析計算值:C，60. 63 ；H, 7. 15 ；N, 3. 82。測定值:C，60. 50 ；H, 7. 31 ；Ν，3· 40。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -[4' _(甲基磺醯基)_1'-哌嗪 基]乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Ζ485)。步驟1.在 0°C下向N-(2-羥基乙基)哌嗪(2. 00g，15. 36mmol)在1，2_ 二氯乙烷(50ml)中的溶液中 滴加亞硫醯氯(5ml)在1，2_ 二氯乙烷(5ml)中的溶液。添加後，將該反應混合物回流4h， 並冷卻至rt。真空除去溶劑後，將殘餘物與乙醚(50ml) —起研磨。過濾得到的沉澱，用乙 醚(3X 25ml)洗滌，並在50°C下乾燥，得到N-(2-氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽(3. 20g，95%)，為 無色固體。步驟2.在0°C下向N-(2-氯乙基)哌嗪二鹽酸鹽(1.00g，4. 54mmol)和三乙胺 (6. 3ml,45. 5mmol)在1，2_ 二氯乙烷(25ml)中的溶液中滴加甲磺醯氯(1.04g,9. 08mmol) 在1，2-二氯乙烷(IOml)中的溶液。將該反應混合物在rt下攪拌過夜後，用水(25ml)淬 滅。用水(3X25ml)洗滌有機層，用MgSO4乾燥。真空除去溶劑，得到1_(2-氯乙基)-4-(甲 磺醯基)哌嗪(0. 87g,85% )，為粘性油狀物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 2. 63-2. 65 (m，4H)，
2.77-2. 8 (m, 5H)，3· 27 (t，J = 4· 9Ηζ,4Η)，3· 59 (t，J = 6· 8Ηζ,2Η)。步驟 3.向 0Ζ288 (0· 50g,1.40mmol)在乾燥的乙腈(50ml)中的溶液中加入NaOH粉(0. 17g，4. 21mmol)和四丁基 硫酸氫銨(0. 10g，0. 28mmol)。將該反應混合物在rt下攪拌30min後，加入1_(2_氯乙 基)-4_(甲磺醯基)哌嗪(0.48g，2. 1 Ommol)在乙腈(5ml)中的溶液。將該反應混合物在 60°C下攪拌過夜和冷卻至rt後，過濾出無機固體，並用Et0Ac(2X25ml)洗滌。濃縮濾液 後，將殘餘物溶於EtOAc (50ml)。用水和鹽水洗滌有機層，並用MgSO4乾燥。除去溶劑後， 通過色譜法純化殘餘物(矽膠，50% EtOH的EtOAc)，得到游離鹼(0. 49g，64% ),為無色固 體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 62-2. 04 (m, 22H), 2. 46-2. 54 (m, 1H), 2. 69 (t, J = 4. 9Hz, 4H)，2· 77(s，3H)，2· 84 (t, J = 5. 4Hz，2H)，3· 26 (t, J = 4. 9Hz，4H)，4· 07 (t, J = 5. 4Hz, 2H)，6.82(d，J = 8.8Hz，2H)，7. 11 (d, J = 8.3Hz，2H)。在 0°C 下向上述游離鹼(0. 49g， 0. 9mmol)在EtOAc(IOml)中的溶液中滴加甲磺酸(0. 08g，0. 81mmol)的乙醚(IOml)溶 液。過濾得到的沉澱，用乙醚(3X10ml)洗滌，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷 0Z485(0. 52g，90% )，為無色固體。mp 140-142°0；^ 匪R(500MHz，DMS0_d6) δ 1. 48-1. 59 (m， 2H)，1. 61-1. 96(m，20H)，2· 37(s，3H)，2· 52-2. 62 (m, 1Η)，3· 02(s，3H)，3· 11-3. 34(m，4H)，
3.57-3. 79 (m, 6H), 4. 33 (brs, 2Η), 6. 95 (d, J = 7. 8Hz，2Η)，7. 17 (d，J = 7·8Ηζ，2Η)， 9. 95(brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 25. 99, 26. 40, 31. 47, 34. 26, 34. 44, 35. 26, 35. 97,36. 26,39. 94,40. 89,42. 52,51. 21,54. 73,62. 24，108. 30，110. 74，114. 89，127. 74， 139. 14，155. 99。對 C30H46N2O9S2 ·0· 3Η20 的分析計算值C，56. 05 ；H, 7. 21 ；N, 4. 36。測定值 C, 55. 48 ；H, 7. 25 ；N, 4. 04。 順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _(順式-氨基環己氧基)苯基]_1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z493)。步驟1.在0°C下、在N2氣氛中將偶氮 二 甲酸二異丙酯(0. 69ml, 3. 51mmol)滴加到 0Z288 (1. 00g，2. 81mmol)，N-(反式-4-羥基 環己基)鄰苯二甲醯亞胺(0. 85g,3. 47mmol)和三苯膦(0. 92g,3. 51mmol)在 THF(50ml) 中的混合物中。將得到的混合物在rt下攪拌24h。除去溶劑後，通過從EtOH結晶純化 粗產物，得到期望的苯酚醚(0.95g，58% )，為無色固體。mp 145-146°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 51-2. 08 (m, 26H)，2. 16-2. 25 (m, 2H)，2. 44-2. 54 (m, 1H)，2. 66-2. 78 (m, 2H)，
4.15-4. 24 (m, 1H)，4. 53-4. 58 (m, 1H)，6. 90-6. 96 (m, 2H)，7. 09-7. 15 (m, 2H)，7. 67-7. 73 (m, 2H), 7. 79-7. 86(m，2H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 23. 95,26. 50,26. 89,29. 27,31. 65， 34. 77,34. 81,36. 41,36. 82,42. 10,50. 17,69. 55，108. 48, 111. 34，116. 26，123. 03，127. 61， 132. 07，133. 79，138. 40，155. 60，168. 33。步驟 2.將上述苯酚醚(1. 45g,2. 49mmol)和一 水合胼(2ml)在氯仿(40ml)和甲醇(6ml)中的混合物在50°C下加熱24h。將該反應混合 物冷卻至r t後，過濾以除去固體副產物，用水(2X20ml)和鹽水(20ml)洗滌濾液，並用 MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2 (5ml)，然後加入甲磺酸(0. 23g，2. 4mmol) 的乙酸乙酯(20ml)溶液。通過過濾收集沉澱，得到三氧雜環戊烷0Z493(1. llg，81% )， 為無色固體。mp 158-159°C ；1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ 1. 48-1. 96 (m，30H)，2. 32 (s，3H)，
2.51-2. 60 (m, 1H), 3. 04-3. 17 (m, 1Η), 4. 52 (s, 1Η), 6. 86 (d,J = 8. 3Ηζ,2Η) ,7. 12 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 78(brs，3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 24. 93,25. 98,26. 39,27. 14， 31. 46,34. 28,34. 43,35. 95,36. 25,40. 88,48. 51,69. 73，108. 30，110. 71,116. 11，127. 72， 138. 32，155. 31。對 C29H43NO7S 的分析計算值C，63. 36 ；Η，7· 88 ；Ν，2· 55。測定值C，64. 26 ； H, 7. 88 ；N, 2. 26。
順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -(4'-氧代環己基)_1' ,2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷(0Z495)。根據一般方法用臭氧處理0-甲基2-金剛烷酮肟(2. OOg, 11. 2mmol)和 4,4' -二環己酮(4. 34g，22. 4mmol)在環己烷(150ml)和CH2Cl2 (75ml)中的溶液。除去溶劑 後，通過從Et0H/H20(10 3)中結晶純化粗產物，得到三氧雜環戊烷0Z495(2. 50g，63% )， 為無色固體。mp 90-91 0C ；1H 匪 R (500MHz，CDCl3) δ 1.05-2. 11 (m，28H)，2. 21-2. 49 (m， 4H) ； 13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 47，26. 87，27. 28，29. 87，34. 39，34. 79，36. 39，36. 79， 40. 42，40. 84，41. 02，108. 68，111. 34,212. 17。對 C22H32O4 的分析計算值:C，73. 30 ；Η，8· 95。 測定值:C,73. 80 ；H, 8. 92。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(5'-氨基戊氧基)苯基]_Γ，2'， 4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Ζ498)。步驟1.將鄰苯二甲酸酐(1. 48g，IOmrnol) 和5-氨基-1-戊醇(1. 03g，IOmrnol)在甲苯(20ml)中的混合物回流加熱過夜。真空除去 溶劑，通過色譜法純化殘餘物，得到N-(5-羥基戊基)鄰苯二甲醯亞胺(2. 00g，88%)，為 無色油狀物。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 37-1. 48 (m，2H)，1. 56-1. 67 (m，2H)，1. 67-1. 79 (m， 2H) ,3. 64 (t, J = 6. 5Hz，2H)，3. 70(t，J = 7. 5Hz，2H)，7. 66-7. 76 (m，2H)，7. 80-7. 99 (m， 2H)。步驟2.在0°C下、在N2氣氛中將偶氮二甲酸二異丙酯(0.69ml，3. 51mmol)滴加到 0Z288 (0. 5(^，1.4_01)，^(5-羥基戊基)鄰苯二甲醯亞胺(0. 65g，2. 79mmol)，三苯膦 (0. 92g,3. 51mmol)和三乙胺(0. 5ml, 3. 51mmol) ^ THF(50ml)中的混合物中。將得到的混 合物在rt下攪拌24h。除去溶劑後，通過從EtOH中結晶純化粗產物，得到期望的苯酚醚 (0. 35g,44% )，為無色固體。mp 115_116°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1· 46-2. 08 (m，28Η)， 2.43-2. 53(m，lH)，3. 71(t，J = 7. 0Hz，2H)，3. 92 (t，J = 6. 5Hz，2H)，6. 79 (d, J = 9.0Hz， 2H) ,7. 09 (d, J = 9. 0Hz，2H)，7. 67-7. 75(m，2H)，7. 80-7. 99(m，2H) ； 13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 23. 42,26. 49,26. 89,28. 33,28. 85,31. 65,34. 76,34. 81,36. 41,36. 81,37. 85， 42. 05,67. 55，108. 46，111. 34，114. 34，123. 18，127. 56，132. 15，133. 86，138. 20，157. 34， 168.43。步驟3.將上述苯酚醚(0. 30g,0. 53mmol)和一水合胼(Iml)在氯仿(30ml)和甲 醇(3ml)中的混合物在50°C下加熱24h。將該反應混合物冷卻至rt並且過濾以除去固體副 產物後，用水(2X10ml)和鹽水(IOml)洗滌濾液，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶 於CH2Cl2 (5ml)，並加入甲磺酸(0. 05g,0. 52mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液。通過過濾收集 沉澱，得到三氧雜環戊烷0Z498(0. 19g，68% )，為無色固體。mpl55_156°C ；屯NMR(500MHz, DMS0-d6) δ 1. 38-1. 98 (m, 28H)，2. 30 (br s，3H)，2. 50-2. 59 (m, 1H)，2. 76-2. 85 (m, 2H)， 3. 92 (t，J = 6. 3Hz,2H) ,6. 83 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 11 (d, = 8. 3Hz,2H) ,7. 63(brs,3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 22. 72,25. 98,26. 39,26. 90,28. 35,31. 49,34. 28,34. 44,35. 96， 36. 25,38. 97,40. 86,67. 22，108. 32，110. 71，114. 44，127. 58，138. 04，157. 08。對 C28H43NO7S 的分析計算值:C,62. 54 ；H, 8. 06 ；N, 2. 60。測定值=C, 62. 55 ；H, 7. 93 ；N, 2. 76。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-嗎啉基)環己基]，2'，4'-三 氧雜螺[4. 5]癸烷甲磺酸鹽(0Z499)。向 0Z495 (0. 23g，0. 64mmol)在 CH2Cl2 (IOml)禾口 ClCH2CH2Cl (IOml)中的溶液中加入嗎啉(1.0ml，mmOl)和乙酸(2. 5ml)。將得到的混合物在 rt下攪拌2h，此後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0. 22g，1. 03mmol)。將該反應混合物攪拌過 夜，然後用IM NaOH水溶液(2ml)淬滅。分離有機層，用水(IOml)和鹽水(IOml)洗滌，用 MgSO4乾燥，並濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2 (5ml)，並加入甲磺酸(0. 06g，0. 63mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液。通過過濾收集沉澱，得到三氧雜環戊烷0Z499(0. llg，32%)，為無色固體。mp 150-152°0；^ 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1. 02-1. 51 (m, 6H), 1. 61-2. 08 (m, 26H), 2. 82 (s, 3Η)，2. 83-2. 94(m，2H)，2. 99-3. 09(m，1Η)，3. 49(d，J = 11. 2Hz，2Η)，4. 00 (dd，J = 13.2， 2. 9Ηζ，2Η)，4· 23 (t, J = 12. 0Ηζ，2Η)，11. 05(brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 87， 26. 15,26. 49,26. 87,27. 98,33. 41,33. 99,34. 78,36. 40,36. 51,36. 80,39. 58,48. 99，
63.82，66. 51，108. 59，111. 34。對 C27H45NO7S 的分析計算值C，61. 45 ；Η，8· 60 ；N, 2. 65。測 定值:C,61. 53 ；H, 8. 44 ；N, 2. 57。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -[(2'-羥基-甲基丙基)氨 基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z505)。在Ar下 將 1，2-環氧-2-甲基丙燒(lml，llmmol)和 0Z401 游離鹼(620mg, 1. 5mmol)在乙醇(IOml) 中的溶液在rt下攪拌2天，然後蒸發至幹。將殘餘物溶於DCM (30ml)，用水(5X30ml)洗 滌，用MgSO4乾燥，並蒸發至幹。將粗產物溶於DCM(IOml)，用冰-水浴冷卻，用對-甲苯磺 酸-水合物(250mg，1. 3mmol)的乙醚(30ml)溶液處理。通過過濾收集得到的沉澱，用乙 醚洗滌，並風乾，得到三氧雜環戊烷0Z505(660mg，67% )，為淡黃色固體。mp 160-162°C ^H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1· 20 (s，6Η)，1· 45-1. 61 (m，2Η)，1· 62-1. 98 (m，20Η)，2· 04-2. 13 (m, 2H)，2. 29 (s，3H)，2. 50-2. 63 (m, 1H)，2. 89-2. 95 (m, 2H)，3. 02-3. 12 (m, 2H)，4. 02 (t，J = 5·9Ηζ，2Η)，5· 17 (s, 1H) ,6. 85 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)，7· 11 (d, J = 8·3Ηζ，2Η)，7· 13 (d, J = 9· 3Ηζ，2Η)，7· 48(d，J = 7· 8Ηζ，2Η)，8· 20(brs，2H) ；13C 匪R(125. 7MHz，DMS0_d6) δ 20. 95, 25. 13,25. 99,26. 39,27. 54,31. 49,34. 27,34. 44,35. 96,36. 26,40. 86,45. 95,57. 15，
64.98,67. 25，108. 31,110. 72,114. 54，125. 66，127. 64，128. 21,137. 75，138. 41,145. 93， 156. 67。對 C36H51NO8S 的分析計算值:C，65. 73 ；H, 7. 81 ；N, 2. 13。測定值=C, 65. 60 ；H, 7. 63 ； N, 2. 30。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -(4'-羥基環己基)_1' ,2' ,4'-三氧雜螺 [4. 5]癸烷(0Z508)。在0°C下、在5min期限內將含有3滴1. OM NaOH水溶液的NaBH4(42mg， 1. lmmol)的乙醇(IOml)溶液加入到 0Z495 (0. 36g，1. Ommol)在 THF(5ml)中的溶液中。 將該反應體系在rt下攪拌lh，此後用EtOAc(IOml)淬滅。除去溶劑後，將殘餘物溶於 EtOAc (50ml)，用飽和 NaHCOyjC溶液(10ml)，水(IOml)和鹽水(IOml)洗滌。用 MgSO4 乾燥 有機層，過濾，並濃縮，得到三氧雜環戊烷0Z508(0.30g，83%，10 1的兩種非對映體混合 物)，為無色固體。πιρΠδ-ΗΟτνΗ 匪R(500MHz，CDCl3) δ 0. 98-2. 05 (m，33Η)，3. 48-3. 55 (m, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 48,26. 88,27. 21,28. 15,34. 52,34. 79,35. 77,36. 38， 36. 81，41. 18，41. 35，71. 08，108. 94，111. 18。對 C22H34O4 的分析計算值C，72. 89 ；H, 9. 45。 測定值C，73. 02 ；H, 9. 22。順式-金剛烷-2-螺-3『 -8' -[4 『 -[2 『 -(4 『-羥基 _1 『-哌啶 基)乙氧基]苯基]-1 『 ,2』，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷(0Z513)。將順式-金剛 烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-溴乙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷 (0. 50g，1.08mmol)，4-羥基哌啶(0. 25g,2. 5mmol)和 K2CO3 (2. Og)在乾燥的乙腈(80ml)中 的混合物在60°C下加熱2天。將該反應混合物冷卻至rt並過濾除去固體物質後，濃縮濾 液。用水(50ml)洗滌殘餘物，並真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z513(0.46g，88% )，為無 色固體。mp 89-90 "C ；1H NMR(500MHz, CDCl3)。δ 1. 59-2. 09 (m, 27H)，2. 25-2. 35 (m, 2H)，2. 44-2. 56 (m, 1H) ,2. 79 (t, J = 6. 1Hz，2H)，2. 81-2. 89 (m, 2H)，3. 65-3. 77 (m, 1H) ,4. 07 (t, J =5. 8Ηζ，2Η)，6· 83 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 11 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η) ；13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 49,26. 89,31. 65,34. 47,34. 75,34. 81,36. 41,36. 82,42. 06,51. 52,57. 10,66. 08， 108. 44，111. 37，114. 46，127. 61，138. 49，157. 10。對 C29H41NO5 的分析計算值C，72. 02 ；H, 8. 54 ；N, 2. 90。測定值:C, 69. 37 ；H, 8. 06 ；N, 2. 58。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基] 甲基]-1' ,2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z527)。將0Z514(780mg，
1.81mmol)，Na0H(504mg, 12. 6mmol)和 Bu4NHSO4 (150mg, 0. 42mmol)在 MeCN(65ml)中的混 合物在rt下攪拌30min，此後加入^(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1. 18g，6. 3mmol)。將得到 的溶液在60°C下攪拌16h，用冰-水(75ml)淬滅，用DCM (6 X 30ml)萃取。合併DCM層，用 10% EtOH水溶液(2X30ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，並蒸發至幹。使殘餘物從MeOH中結晶， 得到期望的游離鹼(510mg，58% )，為無色針晶。mp 105-106°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) ο δ 1. 17-1. 26(m，2H)，1. 45-1. 98(m，21H)，2. 44(d，J = 6. 8Hz，2H)，2. 58 (t，J = 4. 4Hz, 4H) ,2. 79 (t, J = 5. 9Hz,2H) ,3. 73 (t, J = 4. 6Hz,4H) ,4. 09 (d, J = 5. 8Hz,2H)6. 82 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 03 (d, J = 8.3Hz，2H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 5,26. 9,29. 9, 34. 2,34. 775,34. 782,36. 4,36. 8,38. 3,41. 9,54. 1,57. 7,65. 7,66. 9，109. 0，111. 2，114. 3， 125. 9，130. 0，133. 2，156. 9。將上述游離鹼(310mg，0. 64mmol)和對-甲苯磺酸一水合物 (123mg,0. 64mmol)在DCM(IOml)和乙醚(IOml)中的混合物在rt下攪拌過夜。通過過濾 收集沉澱，用乙醚(IOml)洗滌，並真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z527(350mg，83% )，為 無色固體。mp 146-1470C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 16-1. 31 (m，2H)，1. 42-2. 06 (m，21H)，
2.38 (s，3H)，2. 46 (d, J =6. 8Hz,2H)，3. 02-3. 16 (m, 2H)，3. 52-3. 62 (m, 2H)，3. 70 (d, J = 12. 2Hz，2H)，3. 92-4. 03 (m, 2H), 4. 10 (t, J = 12. OHz, 2H) ,4. 39-4. 49 (m, 2H), 6. 75 (d, J = 8. 3Hz,2H) ,7. 04 (d, J = 8. 3Hz,2H),7. 21 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,7. 79 (d, J = 8·3Ηζ，2Η)， 11. 73(brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 35,26. 46,26. 85,29. 80,34. 11,34. 77， 36. 36,36. 78,38. 20,41. 88,53. 04,56. 97,62. 89,63. 85，108. 90，111. 24，114. 21，125. 88， 128. 93，130. 25，134. 50，140. 38，141. 78，155. 21。對 C36H49NO8S 的分析計算值:C，65. 93 ；H, 7. 53 ；N, 2. 14。測定值:C,65. 76 ；H, 7. 38 ；N, 2. 13。
順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3' -(4'-甲醯基-哌嗪基)丙氧 基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z534)。在rt下向順式-金 剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(3'-溴丙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸 烷(0. 60g, 1. 26mmol)和碳酸鉀(2. OOg)在乙腈(50ml)中的攪拌混合物中加入1_哌嗪甲 醛(0. 29g，2. 52mmol)。將該反應混合物在60°C下攪拌48h，冷卻至rt。過濾出無機固體， 用EtOAc (2X 25ml)洗滌。將合併的濾液真空蒸發至幹。將殘餘物溶於EtOAc (50ml)，用 水(3X25ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並過濾。除去溶劑，得到期望的游離鹼，為無色固體。在 0°C下向上述游離鹼的EtOAc(IOml)溶液中滴加甲磺酸(0. 12g, 1. 26mmol)的乙醚(IOml) 溶液。過濾得到的沉澱，用乙醚(3X10ml)洗滌，在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷 0Z534(0. 65g，85%)，為無色固體。πιρΙδθ-ΙδδτνΗ 匪R(500MHz，DMS0_d6)。δ 1. 45-1. 59 (m， 2H)，1. 61-1. 96 (m, 20H)，2. 08-2. 17 (m, 2H)，2. 34 (s,3H)，2. 48-2. 60 (m, 1H)，2. 91-3. 09 (m, 3H) ,3. 24-3. 33(m，2H)，3. 34-3. 44 (m, 1H)，3. 51-3. 64(m，2H)，3. 96 (d, J = 14. 1Hz, 1H)，4. 02 (t, J = 6. 1Ηζ，2Η)，4. 28(d，J = 12. 2Hz, 1H) ,6. 86 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d，J =8. 8Hz, 2H), 8. 08 (s, 1H), 9. 70 (brs, 1H) ；13C NMR (125. 7MHz，DMS0_d6) δ 23. 63，26. 00， 26. 40,31. 48,34. 27,34. 44,35. 97,36. 13,36. 27,39. 93,40. 87,41. 64,50. 68，51. 51， 53. 63，64. 86，108. 31，110. 72，114. 60，127. 65，138. 48，156. 67，161. 30。對 C31H46N2O8S 的分 析計算值C，61. 36 ；Η，7· 64 ；Ν，4· 62。測定值C，59. 91 ；H, 7. 43 ；N, 3. 76。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _[3'-[(反式_4'-羥基環己基)氨基]丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z 535)。在rt下 向順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(3'-溴丙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧雜 螺[4.5]癸烷(0. 60g, 1. 26mmol)和碳酸鉀(2. OOg)在乙腈(50ml)中的攪拌混合物中加 入反式-4-氨基環己醇(0. 29g，2. 52mmol)。將該反應混合物在60°C下攪拌48h，並冷卻至 rt。過濾出無機固體，用Et0Ac(2X25ml)洗滌。將合併的濾液真空蒸發至幹。將殘餘物 溶於EtOAc (50ml)，用水(3X25ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並過濾。除去溶劑，得到期望的遊 離鹼，為無色固體。在0°C下向上述游離鹼的EtOAc(IOml)溶液中滴加對-甲苯磺酸一水 合物(0. 24g，1. 26mmol)的乙醚(IOml)溶液。過濾得到的沉澱，用乙醚(3X10ml)洗滌， 在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z535(0. 79g，92% )，為無色固體。mp 138-140°C ； 1H NMR (500MHz, DMS0_d6)。δ 1. 11-1. 23(m，2H)，1. 24-1. 38(m，2H)，1. 45-1. 59(m，2H)， 1. 61-1. 96 (m, 27H)，2. 29 (s,3H)，2. 47-2. 60 (m, 1H)，2. 91-3. 12 (m, 3H)，4. 01 (brs, 2H)， 4. 70 (br s, 1H) ,6. 85 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 12 (d, J = 6. 8Ηζ，2Η)，7· 13 (d, J = 6. 8Hz，2H)， 7. 49 (d, J = 7. 8Ηζ, 2H), 8. 32 (brs, 2H) ； 13C 匪R(125. 7MHz，DMS0_d6) δ 20. 99，25. 93，26. 03， 26. 44，26. 87,31. 53,33. 06,34. 31,34. 47,36. 00,36. 29,40. 91,41. 84,55. 48,64. 70， 67. 82，108. 34，110. 75,114. 58，125. 68，127. 66，128. 37，138.13，138.40，145. 48，156. 73。 對 C38H53NO8S 的分析計算值C，66. 74 ；H, 7. 81 ；N, 2. 05。測定值=C, 66. 67 ；H, 7. 92 ；N, 2. 07。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _(反式_4'-氨基環己氧基)苯基]_1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z537)。步驟1.向順式_4_氨基環己醇鹽酸 鹽(1.0g,6. 6mmol)和三乙胺(2ml)在CH2Cl2(25ml)中的攪拌溶液中加入B0C20(1. 44g， 6.6mmol)。將得到的混合物在rt下攪拌3h。除去溶劑後，用水(30ml)洗滌殘餘物，並 真空乾燥，得到順式-4-羥基環己基氨基甲酸叔丁酯(0.80g，56% )，為無色固體。mp 85-86 "C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 30-1. 74 (m，8H)，1. 45 (s，9H)，3. 48-3. 60 (m，1H)， 3. 86-3. 94(m，lH)，4. 46-4. 60(m，lH)。步驟2.在0°C下、在N2氣氛中將偶氮二甲酸二異 丙酯(0. 32ml, 1. 68mmol)滴加到0Z288 (0. 5g，1. 4mmol)，順式-4-羥基環己基氨基甲酸叔 丁酯(0. 3g, 1. 4mmol)和三苯膦(0. 44g, 1. 68mmol) ^ THF(50ml)中的混合物中。將得到 的混合物在rt下攪拌24h。除去溶劑後，通過從EtOH結晶純化粗產物，得到期望的苯酚 醚(0. 60g，77 % )，為無色固體。mp 150-151 °C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 18-1. 30 (m, 2H)，1. 45 (s，9H)，1. 48-2. 16 (m, 30H)，2. 43-2. 54 (m, 1H)，3. 45-3. 58 (m, 1H)，4. 07-4. 17 (m, 1H), 4. 34-4. 48 (m, 1H) ,6. 80 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 09 (d, J = 9. OHz, 2H) ；13CWR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 47,26. 87,28. 40,30. 27,30. 86,31. 62,34. 74,34. 79,36. 39,36. 79,42. 05， 48. 76,75. 07，108. 44，111. 36，115. 90，127. 64，138. 54，155. 94，162. 77。步驟 3.將上述 苯酚醚(0. 50g，0. 90mmol)和1. 5M MsOH的THF(6ml)的混合物在rt下攪拌6h。過濾出 得到的沉澱，用乙醚(30ml)洗滌，並真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z537(0.48g，96% )，為無色固體。mpl67-168°C ；1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 1. 35-1. 59 (m，6H)，1. 61-1. 96 (m， 22H)，2. 02-2. 15 (m, 2H) ,2. 31 (s, 3H)，2. 47-2. 60 (m, 1H)，3. 01-3. 15 (m, 1H)，4. 17-4. 27 (m, 1H) ,6. 86 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 10 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 78(brs,3H) ；13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 25. 99,26. 40,28. 16,29. 31,31. 49,34. 29,34. 45,35. 96,36. 27,40. 88,48. 57， 73. 81，108. 34，110. 73，115. 85，127. 70，138. 27，155. 60。對 C 29H43N07S 的分析計算值C，
63.36 ；Η，7· 88 ；N, 2. 55。測定值C，63. 76 ；H, 7. 78 ；N, 2. 31。
順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(3'-氨基-甲基丁氧基)苯 基]-Γ，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z539)。步驟1.在_5°C下 向 H2SO4 溶液(60ml，98 %，1. IOmol)中滴加 MeCN(25ml，0. 48mol)，然後滴加 3-甲基-1， 3- 丁二醇(48ml，0. 40mol)。將得到的溶液在0°C下攪拌lh，然後傾倒在冰(300ml)上，並 用乙醚(2X50ml)洗滌。用15M NaOH水溶液(150ml)將水層鹼化至pH = 12，並用乙醚 (3X 150ml)萃取。合併乙醚層，用飽和NaCl (2X 50ml)洗滌，用K2CO3乾燥，並蒸發至幹，得 到2，4，4-三甲基-5，6-二氫-1，3 (4H)-噁嗪(46. 5g，91. 4% )，為無色油狀物(不穩定)。 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 18 (s，6Η)，1· 69 (t，J = 5. 9Hz,2H), 1. 86(s,3H) ,4. 11 (t，J = 5·9Ηζ，2Η) ； 13C NMR(125. 7MHz，CDC13) δ 21. 0，29· 7，33· 1，47· 2，61· 0，154. 8。步驟 2·在 rt 下將 2，4，4-三甲基-5，6-二氫-1，3 (4Η)-噁嗪(46. Og, 0. 362mol)滴加到 6M NaOH(150ml) 水溶液中。將得到的混合物在80°C下攪拌20h，然後冷卻至rt，用DCM(3X100ml)萃取。 合併DCM層，用鹽水(3X100ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並蒸發，得到3-氨基-3-甲基-1-丁 醇(11.0g，29% )，為棕色油狀物。[注意，用DCM(5X 100ml)萃取鹽水溶液以回收3-氨 基-3-甲基-1- 丁 醇(10. 0g，27 % )]。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 20(s，6H)，1. 59 (t, J =5. 6Hz, 2H), 2. 81 (brs, 3H), 3. 83 (t, J = 5·6Ηζ，2Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 30. 9, 42. 6，50. 6，60. 2。步驟 3.在 0°C 下向 3-氨基-3-甲基-1-丁醇(7. 20g，70mmo 1)和 Et3N(8ml)在 DCM(40ml)中的溶液滴加 Boc2O(15. 2g，70mmol)的 DCM(20ml)溶液。將得 到的混合物在rt下攪拌2天，用水(3X20ml)萃取，用Na2SO4乾燥，並濃縮。通過快速 色譜法純化殘餘物(矽膠，0-50% EtOAc的己烷)，得到3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲 基-1-丁醇(2. 20g, 15% )，為無色油狀物。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1· 32 (s，6Η)，1· 43 (s， 9H), 1. 87 (t, J = 6. 3Hz, 2Η), 2. 33 (brs, 1Η), 3. 76 (t, J = 6. 3Ηζ,2Η) ,4. 98 (brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 27. 7, 28. 4,43. 2, 51. 8, 59. 3, 78. 9 (br), 155. 0 (br) 步驟 4·在 0°C 下向 0Z288 (890mg, 2. 50mmol)，三苯膦(986mg, 3. 75mmol)，3-(叔-丁氧羰基氨基)-3-甲 基-1-丁醇(761mg，3. 75mmol)和 Et3N(0. 83ml，6. OOmmol)在 DCM(30ml)中的溶液中滴加 在DCM(IOml)中的偶氮二甲酸二異丙酯(0. 80ml, 3. 75mmol)。將得到的混合物攪拌過夜，然 後用水(3X20ml)洗滌，並濃縮。通過快速色譜法純化殘餘物(矽膠，0-9%乙醚的己烷)， 得到苯酚醚(0. 77g,57% )，為白色半固體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 35(s，6H)，1. 43 (s, 9H)，1· 66-2. 04(m，22H)，2· 11 (t，J = 6. 1Hz，2H)，2· 46-2. 51 (m，1H)，4· 04 (t，J = 6. IHz, 2Η) ,4. 88 (brs, 1Η) ,6. 82 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7. 11 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η) ； 13C NMR(125. 7ΜΗζ, CDCl3) δ 26. 4，26. 8,27. 5 (br)，28. 4,31. 6,34. 6，34. 7,36. 3,36. 7,39. 2 (br)，41. 9,51. 7,
64.6，78. 5 (br)，108. 3，111. 2，114. 2，127. 5，138. 3，154. 4 (b r)，157.0。步驟 5.將上述苯 酚醚(410mg，0. 757mmol)和對-甲苯磺酸一水合物(3. 10g, 15mmol)在THF(IOml)中的混 合物在rt下攪拌9h，然後冷卻至5°C，並用0. 5M NaOH水溶液鹼化至pH = 12。真空除去THF後，用DCM (3 X 30ml)萃取該水混懸液。合併DCM層，用水(2X20ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，並蒸發得到期望的游離鹼。將該游離鹼(350mg，純度80%，0.637mmol)和對-甲苯 磺酸一水合物(123mg，0. 637mmol)在乙醚(20ml)中的混合物在rt下攪拌lh。通過過 濾收集沉澱，用乙醚洗滌，並真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z539 (340mg, 73 % )，為白色粉 末。mp 152-153°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 38 (s，6H)，1. 61-2. 03 (m，22H)，2. 07 (t，J =
6.1Ηζ，2Η)，2· 32(s，3H)，2· 41-2. 50 (m, 1H)，3· 98 (t, J = 6. 1Ηζ，2Η)，6· 73 (d, J = 8. 8Hz, 2H)，7. 01 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 11 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7. 74 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7. 86(brs, 3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 32,25. 76,26. 50,26. 89,31. 64,34. 74,34. 81,36. 41， 36. 82,38. 75,42. 02,54. 25,63. 60，108. 40，111. 33，114. 39，125. 98，127. 51，128. 96， 138. 51，140. 45，141. 51，156. 71。對 C34H47NO7S 的分析計算值C，66. 53 ；Η，7· 72 ；N, 2. 28。 測定值C，66. 73 ;Η，7.90 ;Ν，2.02。順式-金剛烷-2-螺-3' -8 『 -[4 『 -[2 『-(四 氫-1'，4'-氧氮雜革-4' (5' H)-基)乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺 [4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Ζ543)。將順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-溴 乙氧基)苯基]-1' ,2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷(0. 50g，1.08mmOl)，高嗎啉鹽酸鹽 (0. 25g，1. 82mmol)和 K2CO3 (2. OOg, 14. 5mmol)在乾燥的乙腈(80ml)中的混合物在 60°CT 加熱24h。將該反應混合物冷卻至rt後，過濾除去固體物質，濃縮濾液。用水(50ml)洗 滌殘餘物，並真空乾燥。將粗產物(0.50g)溶於CH2Cl2 (5ml)，然後加入對-甲苯磺酸一水 合物(0. 20g，1. lmmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液。通過過濾收集沉澱，得到三氧雜環戊烷 0Z543(0. 51g,72% )，為無色固體。mpl40_141°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.54-2· 16 (m, 23H)，2. 37 (s，3H)，2. 46-2. 54 (m, 1H)，2. 56-2. 69 (m, 1H)，3. 16-3. 26 (m, 1H)，3. 32-3. 42 (m, 1H)，3. 59-3. 68 (m, 2H)，3. 72-4. 08 (m, 6H)，4. 37-4. 44 (m, 2H)，6. 76 (d，J = 8. OHz，2H)，
7.11 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 18 (d, J = 7. 5Hz，2H)，7. 77 (d，J = 7. 5Hz，2H)，11. 31 (br，s, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 35,25. 35,26. 48,26. 88,31. 59,34. 68,34. 80,36. 41， 36. 79,42. 04,53. 89,56. 68,58. 02,63. 02,63. 27,67. 28，108. 32，111. 44，114. 42，125. 90， 127. 93，128. 89，139. 93，140. 25，141. 93，155.40。 順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4'-[(反式-4'-氨基環己基)甲氧基]苯 基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(0Z545)。步驟1.向反式_4_氨基環己 烷羧酸甲酯鹽酸鹽(1.0g，5. 17mmol)和三乙胺(2ml)在CH2Cl2(30ml)中的攪拌溶液中加入 Boc20(1. 20g，5. 50mmol)。將得到的混合物在rt下攪拌過夜。除去溶劑後，用水(30ml)洗 滌殘餘物，並真空乾燥，得到反式_4-(叔-丁氧羰基氨基)環己烷羧酸甲酯(1. IOg,83%), 為無色固體。mp 80-810C ；1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1. 05-1. 16 (m，2H)，1. 46-1. 58 (m，2H)， 1. 44(s，9H)，1. 97-2. 11 (m，4H)，2· 18-2. 27 (m, 1Η)，3· 41 (brs, 1Η)，3· 66(s，3H)，4· 38 (brs, 1Η) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 27. 79,28. 39,32. 53,42. 35,48. 95,51. 63,79. 22，155. 13， 175.86。步驟2.向反式-4-(叔-丁氧羰基氨基)環己烷羧酸甲酯(1.00g,3. 89mmol)在乙 醚(40ml)和THF(8ml)中的溶液中滴加含2M硼氫化鋰的THF(1. 95ml，3. 89mmol)，然後滴加 含IM三乙基硼氫化鋰的THF(0. 40ml, 0. 39mmol)。將得到的混合物在rt下攪拌24h，然後 用乙醚(30ml)稀釋。用2M NaOH水溶液(2 X 5ml)，水(2 X 5ml)和鹽水(5ml)洗滌該混合 物，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮，得到反式-(4-羥基甲基)環己基氨基甲酸叔丁酯，為無色 固體(0. 89g，99% )。mp 124_125°C。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ 1· 00-1. 15 (m，2H)，1· 44 (s，9H)，1· 50-1. 64 (m, 2H)，1. 79-1. 86 (m, 2H)，2. 02-2. 08 (m, 2H)，3. 39 (brs, 1H)，3. 46 (d, J =
6.0Hz, 2H) ,4. 39(brs, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 28. 18，28. 40，32. 89，39. 58，49. 84， 68. 06，79. 07，155. 20。步驟3.在0°C下、在Ar氣氛中將偶氮二甲酸二異丙酯(0.69ml，
3.24mmol)滴加到OZ288 (1. 00g，2. SOmmol)，反式-(4-羥基甲基)環己基氨基甲酸叔丁 酯 (0. 64g,2. 80mmol)和三苯膦(0. 85g,3. 24mmol) ^ THF(50ml)中的混合物中。將得到的混 合物在rt下攪拌24h。除去溶劑後，通過從EtOH中結晶純化粗產物，得到期望的BOC衍生 物(0. 52g，33% )，為無色固體。mp 157-158°0；^ 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1. 07-1. 20 (m，2H)，
1.44 (s，9H)，1. 64-2. 10 (m, 29H)，2. 44-2. 54 (m, 1H)，3. 42 (brs, 1H)，3. 72 (d, J = 6. OHz, 2H), 4. 39 (brs, 1H) ,6. 80 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 10 (d, J = 9. OHz, 2H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 46,26. 87，28. 42，28. 54,31. 65,32. 90,34. 74，34. 79,36. 38，36. 79，36. 93， 42. 04,49. 79,72. 78,79. 11，108. 45，111. 36，114. 26，127. 58，138. 22，155. 20，157. 43。步 驟 4.將 BOC 衍生物(0. 40g，0. 71mmol)和 MsOH(含 1. 5M 的 THF，12ml, 180mol)的混合物 在rt下攪拌4h。過濾出得到的沉澱，用乙醚(30ml)洗滌，並真空乾燥，得到三氧雜環戊烷 0Z545(0. 32g,81% )，為無色固體。mp 168_169°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 11-1. 27 (m, 2H)，1. 45-1. 59 (m, 2H)，1. 64-2. 25 (m, 27H)，2. 44-2. 54 (m, 1H)，2. 80 (s,3H)，3. 04-3. 16 (m, 1H), 3. 73 (d, J = 6. 0Hz, 2H) ,6. 79 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 10 (d, J = 9. OHz, 2H) ,7. 61 (brs, 3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 48,26. 88,27. 65,30. 20,31. 65,34. 74,34. 80,36. 40， 36. 80,42. 04,72. 24，108. 44，111. 36，114. 29，127. 62，138. 39，157. 30。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' _[4' _(乙氧羰基)-Γ -哌嗪 基]乙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z547)。將 順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(2'-溴乙氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧雜 螺[4. 5]癸烷(0. 50g, 1. 08mmol)，1-哌嗪-甲酸乙酯(0. 40g, mmol)和 K2CO3(2g)在乾燥 的乙腈(80ml)中的混合物在60°C下加熱24h。將該反應混合物冷卻至rt，過濾以除去 固體，並濃縮。通過從Et0H/H20(l 1)中結晶純化殘餘物，得到純的游離鹼，為無色固 體(0.40g)。將該游離鹼溶於乙醚(IOml)後，加入對-甲苯磺酸一水合物(0. 15g)的乙 酸乙酯(30ml)溶液。通過過濾收集沉澱，得到三氧雜環戊烷0Z547，為無色固體(0. 42g， 52% )。πιρΙδΑ-Ιδδτ;1!! NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 27(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，1. 56-2. 10 (m, 22Η)，
2.37 (s，3H)，2. 46-2. 56 (m, 1H)，2. 84-3. 02 (m, 2H)，3. 44-3. 64 (m, 4H)，3. 66-3. 84 (m, 2H)，
4.10-4. 34 (m, 4H)，4. 38-4. 48 (m, 2H)，6. 75 (d，J =8. 5Hz，2H)，7· 11 (d，J = 8. 5Hz，2Η)，
7.19(d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 76(d, J = 8. 0Hz，2H)，11. 77 (brs, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 14. 54,21. 36,26. 46,26. 85,31. 58,34. 66,34. 79,36. 39,36. 77,40. 72,42. 01,52. 78， 56. 68,62. 33,62. 85，108. 32, 111. 43,114. 38，125. 84，127. 94，128. 95，139. 97，140. 41， 141. 69,154. 63，155. 26。對 C38H52N2O9S 的分析計算值:C，64. 02 ；H, 7. 35 ；N, 3. 93。測定值 C, 63. 93 ；H, 7. 15 ；N, 3. 62。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[3 『 _(四氫，4'-氧氮雜革 -4' (5' H)-基)丙氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽 (0Z549)。在rt下向順式-金剛烷-2-螺-3' -8' _[4' _(3'-溴丙氧基)苯基]-1'， 2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷(0. 60g, 1. 26mmol)和碳酸鉀(2. Og)在乙腈(50ml)中的 攪拌混合物中加入高嗎啉鹽酸鹽(0. 345g，2. 52mmol)。將該反應混合物在60°C下攪拌48h後，過濾出無機固體，並用EtOAc(2X25ml)洗滌。將合併的濾液真空蒸發至幹。將殘餘物溶於EtOAc (50ml)，用水(3X25ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。在0°C下向粗產物的 EtOAc溶液(IOml)中滴加對-甲苯磺酸一水合物(0. 23g，1. 25mmol)的乙醚(IOml)溶液。 過濾得到的固體，用乙醚(3X10ml)洗滌，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z549， 為無色固體(0. 68g，82% )。mp 158_160°C。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 65-2. 05 (m, 25Η), 2. 28-2. 32 (m, 2Η)，2. 35 (s, 3Η)，2. 47-2. 52 (m, 3Η)，3. 32-3. 35 (m, 3H)，3. 82 (t, J = 5. 9Hz, 2H)，3· 97 (t, J = 5. 4Ηζ，4Η)，6· 75 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 10 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7· 17 (d, J =7. 8Hz，2H)，7. 77(d，J = 8. 3Hz, 2H), 10. 81 (brs, 1H) ；13C 匪R(125. 7MHz，CDCl3) δ 21. 28， 24. 48,25. 11,26. 40,26. 79,31. 56,34. 63,34. 72,36. 32,36. 71,41. 93,53. 14,55. 63， 57. 33,63. 22,64. 56,67. 28，108. 31，111. 34，114. 16，125. 79，127. 67，128. 83，138. 97， 140. 13,142. 01，156. 43。對 C37H51NO8S 的分析計算值C，66. 34 ；H, 7. 67 ；Ν，2· 09。測定值 C，66. 57 ；H，7. 69 ；N, 1. 98。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[4' -(4'-嗎啉基)丁氧基]苯基]-1 『， 2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷甲磺酸鹽(0Ζ555)。步驟1.在0°C下向0Ζ288 (3. 00g， 8. 42mmol),4-溴-1- 丁 醇(1. 94g, 12. 64mmol)，三苯膦(3. 32g, 12. 64mmol)和三乙胺 (1. 76ml, 12. 64mmol)在乾燥的 THF(75ml)中的溶液中滴加 DIAD (2. 56，12. 64mmol)的 THF (25ml)溶液。在rt下攪拌過夜後，真空除去溶劑。將殘餘物溶於EtOAc (IOOml)，用水 (3X50ml)洗滌，用MgSO4乾燥，並濃縮。使殘餘物從EtOH(75ml)中結晶，得到順式-金剛 烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-溴丁氧基)苯基]-Γ，2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸 燒，為無色固體(3. 60g,87% ) ο 1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1· 66-2. 09 (m，26Η)，2· 47-2. 51 (m， 1Η)，3· 48 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，3· 96 (t, J = 6. 4Hz，2Η)，6. 81 (d，J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 11 (d, J =8.3Hz，2Η)。步驟2.在rt下向順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-溴丁氧 基)苯基]-1' ,2' ,4'-三氧雜螺[4.5]癸烷(0.6g，1.22mmOl)和碳酸鉀(2.0g)在乙腈 (50ml)中的攪拌混合物中加入嗎啉(0. 533g，6. 12mmol)。將該反應混合物在60°C下攪拌 48h後，過濾出無機固體，用Et0Ac(2X25ml)洗滌。將合併的濾液真空蒸發至幹。將殘餘物 溶於EtOAc (50ml)，用水(3 X 25ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮，得到游離鹼。在0°C 下向含上述粗產物的EtOAc(IOml)中滴加甲磺酸(0. 12g, 1. 22mmol)的乙醚(IOml)溶液。 過濾得到的固體，用乙醚(3X10ml)洗滌，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z555， 為無色固體(0. 55g，76% )。mp 146_148°C。1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1· 64-2. 08 (m，26H)，
2.44-2. 52 (m, 1H)，2. 78 (s,3H)，2. 83-2. 92 (m, 2H)，3. 12-3. 16 (m, 2H)，3. 48-3. 54 (m, 2H)，
3.94-4. 01(m，4H)，4. 11 (t，J = 12. 2Ηζ，2Η)，6· 77 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 09 (d, J = 8. 8Hz, 2H) ,11. 30 (br s, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 20. 62,26. 25,26. 38,26. 78,31. 55， 34. 63，34. 71，36. 30，36. 70，39. 38，41. 91，51. 90，57. 55，63. 65，66. 63，108. 31，111. 31， 114. 19，127. 64，138. 69，156. 75。對 C31H47NO8S 的分析計算值C，62. 71 ；Η，7· 98 ；Ν，2· 36。測 定值:C,62. 69 ；H, 7. 80 ；N, 2. 15。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _(順式-氨基環己氧基)苯基]_1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷鹽酸鹽(0Z556)。將0Z493游離鹼(0. 40g，0. 88mmol)溶於 乙酸乙酯(20ml)後，加入IM HCl含醚溶液(0. 60g，0. 60mmol)。通過過濾收集沉澱，得到 三氧雜環戊烷 0Z556，為無色固體(0.28g，97%)。mp 138-139°0；^ NMR(500MHz, DMS0-d6)δ 1. 47-1. 97 (m, 30Η)，2. 46-2. 60 (m, 1Η)，3. 04-3. 17 (m, 1H)，4. 49-4. 56 (m, 1H)，6. 86 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 12 (d, J = 8. OHz, 2H), 7. 93 (brs, 3H) ； 13C 匪R(125. 7MHz，DMS0-d6) δ 24. 97, 26. 00,26. 41,27. 16,31. 50,34. 30,34. 45,35. 97,36. 28,40. 91,48. 46,69. 75，108. 34， 110. 74，116. 13，127. 79，138. 33，155. 33。對 C28H4tlClNO4 的分析計算值C，68. 62 ；Η，8· 23 ；N, 2. 86。測定值:C,68. 40 ；H, 8. 19 ；N, 2. 74。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _(順式-氨基環己氧基)苯基]_1 『， 2'，4'-三氧雜螺 [4. 5]癸烷馬來酸氫鹽(0Z557)。將0Z493游離鹼(0. 40g，0. 88mmol) 溶於乙酸乙酯(20ml)後加入馬來酸(0. 10g，0.86mmol)的乙酸乙酯(IOml)溶液。通過 過濾收集沉澱，得到三氧雜環戊烷0Z557，為無色固體(0.26g，53% )。mp 146-147 °C ； 1H NMR (500MHz, DMS0_d6) δ 1. 46-1. 98 (m，30Η)，2. 46-2. 60 (m, 1H)，3· 06-3. 17 (m, 1Η)， 4. 49-4. 55 (m, 1Η)，6. 02(s，2H)，6. 86 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7. 12 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7. 78 (br s，3H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 24. 97,26. 00,26. 41,27. 16,31. 50,34. 31,34. 45， 35. 98,36. 27,40. 91,48. 53,69. 69，108. 34，110. 74, 116. 11, 127. 77，136. 18，138. 34， 155. 33，167. 35。對 C32H43NO8 的分析計算值C，67. 47 ；H, 7. 61 ；N, 2. 46。測定值=C, 67. 25 ；
H,7. 53 ；N, 2. 56。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1 『， 2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z558)。在0°C下向0Z439游離鹼(0.60g，
I.28mmol) ^ EtOAc (20ml)中的溶液中滴加對-甲苯磺酸一水合物(0. 22g, 1. 15mmol)的 乙醚(IOml)溶液。過濾得到的固體，用乙醚(3X10ml)洗滌，在40°C下真空乾燥，得到 三氧雜環戊燒 0Z558，為無色固體(0.66g，81% )。mp 149_151°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 65-2. 05 (m, 22H)，2. 37 (s,3H)，2. 47-2. 52 (m, 1H)，3. 04-3. 12 (m, 2H)，3. 52-3. 58 (m, 2H)，3. 64-3. 7(m，2H)，3. 94-4. 00(m 2H)，4. 04-4. 12 (m 2H) ,4. 40 (t, J = 3. 7Hz，2H)，
6.74 (d, J = 8. 3Hz,2H)，7. 1 (d，J = 8. 3Hz,2H)，7. 18 (d, J = 7. 8Hz,2H)，7. 77 (d, J = 7. 8Hz, 2H)，11. 60 (brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 29,26. 38,26. 78,31. 52,34. 59， 34. 71,36. 31,36. 69,41. 91,52. 82,56. 67,62. 69,63. 73，108. 25，111. 34，114. 33，125. 76， 127. 79，128. 88，139. 71，140. 25，141. 93，155. 31。對 C35H47NO8S 的分析計算值:C，65. 50 ；H,
7.38 ；N, 2. 18。測定值:C, 65. 72 ；H, 7. 42 ；N, 2. 13。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1 『， 2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷馬來酸氫鹽(0Z559)。在0°C下向0Z439游離鹼(0.60g， 1. 28mmol)在 Et0Ac(20ml)中的溶液中滴加馬來酸(0. 15g，1. 28mmol)的 Et0Ac(20ml)溶 液。過濾得到的固體，用EtOAc洗滌(3X 10ml)，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷 0Z559，為無色固體(0. 60g,80% )。mp 155_157°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 69-2. 08 (m, 22H)，2. 48-2. 53 (m, 1H)，2. 90-3. 60 (br s,4H) ,3. 48 (t, J = 4. 2Hz,2H)，3. 96-4. 04 (m, 4H)， 4. 36 (t, J = 4. 2Hz，2H)，6. 29 (s，2H)，6. 8 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 14 (d, J = 8. 3Hz，2H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 39,26. 78,31. 51,34. 59,34. 72,36. 32,36. 70,41. 92,52. 45， 56. 30,62. 57,63. 89，108. 26，111. 36，114. 29，127. 91，135. 50，139. 88，155. 35，169. 38。對 C32H43NO9 的分析計算值C，65. 62 ；H, 7. 40 ；N, 2. 39。測定值C，65. 38 ；H, 7. 28 ；N, 2. 32。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1 『， 2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷鹽酸鹽(0Z560)。在0°C下向0Z439游離鹼(0. 80g, 1. 71mmol)在EtOAc (50ml)中的溶液中滴加IM含醚的HCl (1. 2ml，1. 19mmol)的乙醚(IOml)溶液。過 濾得到的固體，用EtOAc (3X IOml)洗滌，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z560， 為無色固體(0. 59g,69% )。mp 150_152°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1· 64-2. 05 (m，22Η)， 2. 48-2. 53 (m, 1H)，3. 11-3. 2 (m, 2H)，3. 44-3. 68 (m, 4H)，3. 92-4. 06 (m, 2H)，4. 20-4. 34 (m, 2H), 4. 52-4. 60 (m, 2H), 6. 83 (d, J = 8. 24Hz,2H) ,7. 13 (d, J = 8. 24Hz,2H),13. 31 (br s, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 26. 36,26. 75,31. 48,34. 56,34. 69,36. 28,36. 67,41. 90， 52. 56，56. 60，62. 60，63. 62，108. 23，111. 32，114. 36，127. 85，139. 83，155. 25。對 C 28H40C 1 NO5 的分析計算值C，66. 45 ；H, 7. 97 ；N, 2. 77。測定值=C, 66. 64 ；H, 7. 74 ；N, 2. 59。順式-金剛烷-2-螺-3' -8 『 -[4 『 -[2 『 -(4 『-嗎啉基)乙氧基]苯 基]-Γ，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷羥乙基磺酸鹽(0Z561)。在0°C下向羥乙磺酸 (80%,0. 22g, 1. 71mmol)在乙醚(IOml)中的溶液中滴加 0Z439 游離鹼(0. 80g, 1. 71mmol) 在Et0Ac(25ml)中的溶液。在混合物攪拌過夜後，過濾得到的固體，用EtOAc (3 X IOml) 洗滌，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z561，為無色固體(0. 15g，15% )。mp 112-115 °C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 65-2. 05 (m，22H)，2. 48-2. 53 (m，1H)，3. 06-3. 18 (m， 5H)，3. 52-3. 58 (m, 2H)，3. 62-3. 72 (m, 2H)，3. 98-4. 12 (m, 6H)，4. 44-4. 52 (m, 2H)，6. 84 (d, J =8. 3Ηζ，2Η)，7· 14(d, J = 8. 3Hz，2H)，11. 30(brs, 1H) ；13C NMR(125. 7MHz,CDCl3) δ 26. 41， 26. 81，31. 53，34. 61，34. 75，36. 34，36. 73，41. 96，52. 95，53. 09，56. 82，58. 31，62. 68， 63. 79，108. 27，111. 39，114. 37，127. 98，140. 02，155. 26。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[2' -(4'-嗎啉基)乙氧基]苯基]-1 『， 2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷富馬酸氫鹽(0Z562)。在0°C下向0Z439游離鹼(0.60g，
1.28mmol) ^ EtOAc (25ml)中的溶液中滴加富馬酸(0. 15g, 1. 28mmol)的 Et0H(2ml)的溶 液。在rt下攪拌0. 5h後，真空除去溶劑。將殘餘物與EtOAc (50ml) —起研磨。過濾得到的 固體，用EtOAc (3 X IOml)洗滌，在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z562，為無色固體 (0.65g，87%)。mp 148-150°0；^ 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ 1. 48-1. 6 (m，2H)，1. 64-1. 98 (m， 20H)，2. 48-2. 58(m，5H)，2. 71 (t，J = 5. lHz,2H) ,3. 59 (brs, 4H), 4. 05 (t, J = 5.1Hz， 2H)，6. 62 (brs, 2H) ,6. 83 (d, J = 7. 7Hz，2H)，7. 09 (d, J = 7. 7Hz，2H) ；13C NMR(125. 7MHz, DMS0-d6) δ 26. 01,26. 41,31. 45,34. 29,34. 42,35. 95,36. 31,41. 01,53. 69,57. 13,65. 28， 66. 21，108. 18，110. 64，114. 42，127. 50，134. 18，138. 07，156. 83，166. 21。對 C 32H43N09 的分 析計算值C，65. 62 ；Η，7· 40 ；Ν，2· 39。測定值C，65. 89 ；H, 7. 12 ；Ν，2· 36。順式-金剛烷-2-螺-3' -8 『 -[4 『 -[2 『 -(4 『-嗎啉基)乙氧基]苯 基]-Γ ,2' ,4'-三氧雜螺[4.5]癸烷磷酸二氫鹽(0Ζ563)。在0°C下向正磷酸(85%， 0. 125g，1. 28mmol)在乾燥的苯(25ml)中的溶液中滴加0Z439游離鹼(0. 60g, 1. 28mmol) 在乾燥的苯(25ml)中的溶液。將該混合物在0°C下攪拌過夜後，過濾得到的固體，用苯 (3X IOml)洗滌，並在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z563，為無色固體(0. 55g， 76% )。mp 142-144°C ；1H NMR(500MHz, DMS0_d6) δ 1. 50-1. 60 (m, 2H)，1. 64-1. 96 (m, 20H)，
2.51-2. 58 (m, 1H)，2. 62-2. 68 (br s，4H)，2· 86 (t, J = 5. 1Hz, 2H) ,3. 65 (t, J = 4. OHz, 4H)， 4. 11 (t, J = 5. 5Hz, 2H), 6. 84 (d, J = 8. 1Ηζ,2Η) ,6. 98 (brs, 3H), 7. 10 (d, J = 8. 4Hz,2H) ； 13C NMR(125. 7MHz, DMS0_d6) δ 26. 00,26. 41,31. 43,34. 28,34. 42,35. 95,36. 31,41. 04,53. 30， 56. 73,64. 73,65. 65，108. 13，110. 63，114. 44，127. 49，138. 21，156. 63。
順式-金剛烷-2-螺-3' -8 『 -[4 『 -[2 『 -(4 『-嗎啉基)乙氧基]苯 基]-1 『 ,2' ,4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷L-酒石酸氫鹽(0Z568)。將0Z439游離鹼(0. 93g，
1.98mmol)溶於乙酸乙酯(20ml)後，加入酒石酸(0. 30g, 2. Ommol)的乙醇(20ml)溶 液。除去溶劑後，使殘餘物從EtOH結晶，得到三氧雜環戊烷OZ 568，為無色固體(l.OOg， 81 % )。mpl45-146 "C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1· 46-1. 58 (m，2H)，1· 62-1. 96 (m，20H)，
2.46-2. 60 (m, 5H)，2. 68-2. 78 (m, 2H)，3. 54-3. 64 (m, 4H)，4. 02-4. 08 (m , 2H)，4. 28 (s,2H)，
6.85(d, J = 8. 0Hz, 2H) ,7. 11 (d，J = 8. 0Hz，2H) ；13C 匪R(125. 7MHz，CDCl3) δ 26. 00，26. 42， 31. 51，34. 30，34. 46，35. 97，36. 28，40. 89，53. 69，57. 12，65. 21，66. 18，72. 27，108. 34， 110. 73，114. 56，127. 64，138. 19，156. 88，173. 39。C32H45NO11 對的分析計算值C，62. 02 ；H,
7.32 ；N, 2. 26。測定值C，61. 88 ；H, 7. 34 ；N, 2. 17。順式-金剛烷-2-螺-3'-8' -[4' _[4' _[4'-羥基 -甲基乙 基)_1'-哌啶基]丁氧基]苯基]-1' ,2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽 (0Z571)。在rt下向順式-金剛烷-2-螺-3' -8' _[4' _(4'-溴丁氧基)苯基]， 2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸烷(0. 70g, 1. 43mmol)和碳酸鉀(2. Og)在乙腈(50ml)中的攪 拌混合物中加入2-(4-哌啶基)-2-丙醇(0. 41g，2. 86mmol)。將該反應混合物在60°C下攪 拌48h後，過濾出無機固體，並用Et0Ac(2X25ml)洗滌。將合併的濾液真空蒸發至幹。將 殘餘物溶於EtOAc (50ml)，用水(3X25ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。在0°C下向 上述粗產物的EtOAc溶液(20ml)中滴加對-甲苯磺酸一水合物(0. 22g，1. 14mmol)的乙醚 (IOml)溶液。過濾得到的固體，用乙醚(3X 10ml)洗滌，在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環 戊燒 0Z571，為無色固體(0.79g，76%)。mpl52_154°C ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. ll(s, 6H)，1. 62-2. 06 (m, 30H)，2. 30 (s, 3H)，2. 46-2. 54 (m, 1H)，2. 62-2. 70 (m, 2H)，2. 74-2. 86 (m, 1H)，2. 96-3. 04 (m, 2H)，3. 52-3. 60 (m, 2H)，3. 83 (t，J = 5. 9Hz,2H)，6. 75 (d, J = 8. 8Hz,2H)， 7. 09 (d, J = 8. 3Hz,2H)，7. 12 (d, J = 7. 8Hz,2H)，7. 74 (d, J = 7. 8Hz,2H) ,9. 81 (brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 20. 95,21. 20,24. 14,26. 33,26. 38,26. 65,26. 77,31. 56,34. 62， 34. 70,36. 30,36. 69,41. 89,44. 54，53. 19,57. 00,66. 69,71. 12，108. 32, 111. 29,114. 21， 125. 76，127. 56，128. 72，138. 48，139. 91，142. 49，156. 86。對 C41H59NO8S 的分析計算值C， 67. 83 ；H, 8. 19 ；N, 1. 93。測定值C，67. 60 ；H, 7. 96 ；N, 1. 77。順式-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -[I' -(2'-羥基-甲基丙基)_4'-哌 啶基氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷對-甲苯磺酸鹽(0Z572)。步驟 1.向4-羥基哌啶(1. 0g，IOmrnol)在Et0H(15ml)中的溶液中加入異丁烯氧化物(1.5ml， 16.7mmol)。將得到的混合物在r t下攪拌24h，並濃縮，得到4-羥基-1-(2-羥基-2-甲 基丙基)哌啶(1. 70g,99 % ) ο 1H NMR (500MHz, CDC13) δ 1. 15 (s, 6H), 1. 54-1. 64 (m, 2H), 1. 83-1. 92 (m, 2Η)，2· 31 (s，2Η)，2. 40-2. 48 (m, 2Η)，2. 81-2. 90 (m, 2Η)，3. 65-3. 76 (m, 1H)。步 驟2.在0°C下、在N2氣氛中向偶氮二甲酸二異丙酯(1.20g，5.9mmOl)中滴加0Z288 (1. 0g， 2.81mmol)，4-羥基-l-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶(1.0g,5. 8mmol)和三苯膦(1. 55g, 5.9mmol)在THF(50ml)中的混合物。將得到的混合物在rt下攪拌24h。除去溶劑後，通 過從Et0H/H20(l 1)結晶純化殘餘物，得到純的游離鹼，為無色固體(0.50g)。在將該 游離鹼溶於乙醚(IOml)後，加入對-甲苯磺酸一水合物(0. 19g)的乙醚(IOml)溶液。通 過過濾收集沉澱，得到三氧雜環戊烷0Z572，為無色固體(0. 58g，30% )。mp 152_153°C。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 45(s，6H)，1. 66-2. 16(m，24H)，2· 36(s，3H)，2· 46-2. 54 (m, 1H)， 2. 56-2. 67 (m, 2H)，3. 04-3. 10 (m, 2H)，3. 17-3. 28 (m, 2H)，3. 65-3. 73 (m, 2H)，4. 61-4. 65 (m, 1H) ,6. 80 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 13 (d，J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 19 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 78 (d, J = 8. 0Hz,2H) ,9. 75(brs, 1H) ； 13C NMR(125. 7MHz, CDCl3) δ 21. 34，26. 44，26. 80，26. 84，29. 26， 31. 57,34. 66,34. 77,36. 37,36. 76,42. 00,51. 05,65. 96,68. 08,68. 65，108. 30，111. 43， 115. 57，125. 91，128. 04，128. 85，139. 60，140. 26，141. 69，154. 45。對 C38H53NO8S 的分析計算 值:C, 66. 74 ；H, 7. 81 ；N, 2. 05。測定值C，66. 49 ；H, 7. 69 ；N, 1. 88。 順試-金剛烷-2-螺-3' -8' -[4' _[4'-[(反式_4'-羥基環己基)氨基] 丁氧基]苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4.5]癸烷甲磺酸鹽(02575)。在汁下向順式-金 剛烷-2-螺-3' -8' -[4' -(4'-溴丁氧基)苯基]-1'，2'，4'-三氧雜螺[4. 5]癸 烷(0. 60g，1. 22mmol)和碳酸鉀(2. Og)在乙腈(50ml)中的攪拌混合物中加入反式_4_氨 基環己醇(0. 21g，1. 84mmol)。將該反應混合物在60°C下攪拌48h後，過濾出無機固體，用 EtOAc (2 X 25ml)洗滌。將合併的濾液真空蒸發至幹。將殘餘物溶於E tOAc (50ml)，用水 (3 X 25ml)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。在0°C下向上述粗產物的EtOAc溶液(20ml) 中滴加甲磺酸(0. 12g，l. 22mmol)的乙醚(IOml)溶液。過濾得到的固體，用乙醚(3X IOml) 洗滌，在40°C下真空乾燥，得到三氧雜環戊烷0Z575，為無色固體(0.60g，79% )。mp 152-154 °C ；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 24-1. 36 (m，2H)，1. 60-2. 06 (m，30H)，2. 15-2. 17 (m， 2H)，2. 45-2. 50 (m, 1H)，2. 72 (s, 3H)，2. 78-2. 88 (m, 1H)，2. 92-3. 02 (m 3H)，3. 56-3. 64 (m, 1H), 3. 91 (t, J = 5. 9Ηζ，2Η)，6· 77 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 08 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η)，8· 44 (brs, 2H) ；13C NMR (125. 7MHz, CDCl3) δ 23. 07，26. 43，26. 75，26. 83，31. 60，32. 92，34. 67，34. 76， 36. 35,36. 76,39. 64,41. 94,44. 88,56. 05,66. 92,68. 56，108. 36，111. 32，114. 25，127. 63， 138. 55，156. 95。對 C33H51NO8S 的分析計算值=C, 63. 74 ；H, 8. 27 ；N, 2. 25。測定值=C, 63. 60 ； H, 8. 06 ；N, 2. 15。實施例5胚胎毒性數據在大鼠完整胚胎培養物(WEC)模型中測試幾種1，2，4_三氧雜環戊烷類化合物 (OZ) (Longo等人，2006)並且雖然未觀察到較新的OZ化合物的不良反應水平(NOAELs)明 顯高於0Z277但是發現所述化合物按照與雙氫青蒿素和青蒿素相同的方式影響發育。胚胎 紅細胞(RBCs)是導致胚胎組織貧血和隨後缺氧的初級靶標。胚胎RBCs的NOAEL就雙氫青 蒿素而言是0. 01 μ g/mL,就青蒿素而言是0. 1 μ g/mL,並且就0Z277而言是0. 2 μ g/mL,而就 較新的OZ化合物而言明顯較高(就0Z439而言是5 μ g/mL,就0Z493而言是1 μ g/mL)。Longo, Μ. ；Zanoncelli, S. ；Manera, D. ；Brughera, Μ. ；Colombo, P. ；Lansen J.； Mazue, G. ； Gomes, Μ. ；Taylor W.R.J· ；Olliaro, P. Effects of the Antimalarial Drug Dihydroartemisinin(DHA)on Rat Embryos In Vitro. Repro. Tox. 2006,21,83-93。應理解本發明的螺和二螺1，2，4-三氧雜環戊烷組合物可以包含上述式範圍內的 三氧雜環戊烷類化合物或這些化合物的前體藥物或類似物或D或L型外消旋混合物。本發 明還用以包括所述化合物的所有生物活性鹽形式。此外，可以對本文表示的組合物和範圍 進行小的劑量和配方變型且仍然屬於本發明的範圍和構思。儘管已經參照具體組成、有效性理論等描述了本發明，但是本領域技術人員顯而易見，本發明並不限於這種示例性實施方案或機理，且可以在不脫離如待批權利要求定 的本發明範圍或構思的情況下進行變型。期望所有這種顯而易見的變型和改變都包括在如 待批權利要求定義的本發明範圍內。除非上下文中有特別相反的指示，否則權利要求意指 以有效滿足所指定目標的任意順序覆蓋請求保護的要素和步驟。
權利要求
二螺1，2，4-三氧雜環戊烷，選自OZ429，OZ439，OZ453，OZ460，OZ461，OZ462，OZ464，OZ466，OZ482，OZ485，OZ493，OZ495，OZ498，OZ499，OZ505，OZ508，OZ513，OZ527，OZ534，OZ535，OZ537，OZ539，OZ543，OZ545，OZ547，OZ549，OZ555，OZ571，OZ572，OZ575，其藥學可接受的鹽及其前體藥物和類似物。
2.權利要求1的二螺1，2，4-三氧雜環戊烷，選自0Z439,0Z461, 0Z462, 0Z466, 0Z482, 0Z493, 0Z499, 0Z527, 0Z537, 0Z539, 0Z543, 0Z545, 0Z555, 0Z571 和 0Z572。
3.權利要求1的二螺1，2，4_三氧雜環戊烷，還包括藥學可接受的載體。
4.降低瘧疾發病率或治療瘧疾的方法，包括給予在藥學可接受的載體中的降低瘧疾 發病率或瘧疾治療有效量的二螺1，2，4_三氧雜環戊烷，所述三氧雜環戊烷選自0Z429， 0Z439, 0Z453, 0Z460, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z485, 0Z493, 0Z495, 0Z498, 0Z499, 0Z505, 0Z508, 0Z513, 0Z527, OZ 534，0Z535, OZ 537，0Z539, 0Z543, 0Z545, 0Z547, 0Z549，0Z555, 0Z571，0Z571，0Z575，其藥學可接受的鹽，其前體藥物和類似物以及它們的組合。
5.權利要求4的方法，其中將所述三氧雜環戊烷作為單劑量給藥。
6.權利要求5的方法，其中在接觸瘧疾之前或之後給予所述三氧雜環戊烷。
7.權利要求5的方法，其中給予約0.5-5. Omg/kg劑量範圍的三氧雜環戊烷。
8.權利要求4的方法，其中將所述三氧雜環戊烷以約0.l-1000mg/kg/天的劑量範圍給 予一次以上。
9.權利要求7的方法，其中給予約l-100mg/kg/天的劑量範圍的三氧雜環戊烷。
10.權利要求4的方法，其中所述鹽選自乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨 酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷 酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽 (異硫代硫酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果 膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫 氰酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。
11.權利要求7的方法，其中將所述三氧雜環戊烷與作為聯合療法組成部分的另一種 抗瘧藥一起給藥。
12.權利要求7的方法，其中口服給予所述三氧雜環戊烷。
13.用於預防和治療瘧疾的組合物的製備方法，包括混合預防瘧疾或治療瘧疾有效 量的二螺1，2，4_三氧雜環戊烷、其前體藥物及其光學異構體與藥學可接受的載體，所述三 氧雜環戊烷選自 0Z429, 0Z439, 0Z453, 0Z460, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z485, 0Z493, 0Z495, 0Z498, 0Z499, 0Z505, 0Z508, OZ 513，0Z527, 0Z534, 0Z535, 0Z537, 0Z539, OZ 543，0Z545, 0Z547, 0Z549, 0Z555, 0Z571, 0Z572, 0Z575，藥學可接受的鹽，其前體藥物和類 似物以及它們的組合。
14.降低血吸蟲病發病率或治療血吸蟲病的方法，包括給予在藥學可接受載體中的預防 或治療血吸蟲病有效量的二螺1，2，4_三氧雜環戊烷，所述三氧雜環戊烷選自0Z429，0Z439, 0Z453, 0Z460, 0Z461, 0Z462, 0Z464, 0Z466, 0Z482, 0Z485, 0Z493, 0Z495, 0Z498, 0Z499, 0Z505, 0Z508, 0Z513, 0Z527, OZ 534，OZ 535，0Z537, 0Z539, 0Z543, 0Z545, 0Z547, 0Z549, OZ 555，OZ 571，0Z572, 0Z575，其藥學可接受的鹽，其前體藥物和類似物以及它們的組合。
全文摘要
描述了使用螺或二螺1，2，4-三氧雜環戊烷治療瘧疾、血吸蟲病和癌症的手段和方法。優選的1，2，4-三氧雜環戊烷類包括在三氧雜環戊烷基團的一側的螺金剛烷基和在三氧雜環戊烷基團另一側的螺環己基。與青蒿素半合成衍生物相比，本發明的化合物結構簡單、易於合成、無毒，並且有效抗瘧疾寄生蟲。本發明的化合物令人意外地提供了瘧疾的單劑量治癒和對瘧疾的預防活性。這些化合物還對血吸蟲病和癌症具有活性。
文檔編號A61K31/5377GK101842377SQ200880114154
公開日2010年9月22日 申請日期2008年10月29日 優先權日2007年10月31日
發明者D·J·克裡克, H·馬蒂勒, J·L·韋納斯特羅姆, J·喬列特, K·斯裡拉加萬, L·周, S·A·查曼, S·威特林, W·N·查曼, X·王, Y·董 申請人:瘧疾藥物投資公司