7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其製備和其在治療學中的應用的製作方法

2023-07-15 14:51:31

專利名稱：：7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其製備和其在治療學中的應用的製作方法7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其製備和其在治療學中的應用本發明涉及7-炔基-l，8-萘啶酮衍生物、它們的製備和它們的在治療學中的應用。本發明的目的為對應於式(I)的化合物其中R'和R(1)彼此獨立地表示.或氫原子，.或C1-C7烷基、-。0-((31-。7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個選自卣素原子和輕基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個選自以下的基團取代的苯基卣素原子、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、羥基、-囟代烷氧基、-卣代烷基、-CN或-NRR，，其中R和R，如下所定義，.任選地在任一位置(包括在所述雜芳基的氮原子上)用一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基滷素原子、Cl-C4烷基和NRR，基團，其中R和R，如在下面所定義，(2)或Rl和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環烷基，.或4-8個鏈節的飽和雜環基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環基團可以與苯基稠合；R;代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下基團取代卣素原子和羥基、烷氧基、-NRR，、-囟代烷基和-302-(0:1《4)烷基，其中R和R，如在下文中定義，.或-(0^2)11-雜環基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N、O和S原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或-(012)11-雜芳基，其中n=0、1、2或3,其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子。R4表示氫原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，R和R，彼此獨立地代表氫原子、Cl-C4烷基。式(I)化合物可以包含一個或多個不對稱碳原子。它們因此可以以對映異構物、非對映異構物存在。這些對映異構物、非對映異構物以及它們的混合物(在此包括它們的外消旋混合物)組成本發明的一部分。式(I)化合物可以以鹼或用酸或鹼(特別地可藥用酸或石鹹)成鹽的形式存在。這種加成鹽構成本發明的一部分。這些鹽有利地使用可藥用酸或鹼進行製備，但是其它酸或鹼(例如用於純化或分離式(I)化合物的酸或鹼)的鹽也構成本發明的一部分。根據本發明的化合物還可以以水合物或溶劑化物的形式，即與一個或多個水分子或與溶劑結合或締合的形式存在。這種水合物和溶劑化物也形成為本發明的一部分。在本發明的上下文中，除非在本文中另作說明，否則-烷基包含1-7個碳原子(有利地1-4個碳原子)的飽和脂族基團，並且其為直鏈的，或當該烷基鏈包含至少3個碳原子時可以為直鏈、支鏈或部分環化的。作為實例，可以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、亞甲基-環丙基、亞甲基-環己基、戊基、2,2-二曱基丙基、己基、庚基等等；-環烷基包含3-8個碳原子的環狀烷基，其中所有碳原子都包括在環中。可以提到環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；-烷氧基-O-烷基，其中烷基為如上面所定義；-滷素原子理解為氟、氯、溴或碘。-卣代烷基其一個或多個氫原子已經用滷素原子取代的烷基；舉14例來說，可以提到-CF3;-面代烷氧基其一個或多個氫原子已經用卣素原子取代的烷氧基;舉例來說，可以提到-OCF3;-芳基單環芳基，如苯基；-雜芳基包含5或6個鏈節的並且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的芳基。例如可以提到吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡。秦基和p塞唑基；和-雜環基包含4-8個鏈節並且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的環狀烷基。例如可以提到哌啶基、吡咯烷基、氧雜環丁烷基、四氬吹喃基、四氫吡喃基和四氫p塞吩基。在本發明目的式(I)化合物中，可以提到如下定義的小類化合物Rl和R2P)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-CO-(Cl-C7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地用一個或多個選自囟素原子和羥基和烷氧基的基團取代，■.或任選地用一個或多個選自以下的基團取代的苯基卣素原子、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧基、羥基、-OCF3、-CF3、-CN、-NRR，基團，其中R和R'如在下面所定義，.或任選地在任一位置(包括在所述雜芳基的氮原子上)用一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基卣素原子、C1-C4烷基和NRR'基團，其中R和R，如在下面所定義，(4)或&和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環烷基，.或4-8個鏈節的飽和雜環基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環基團可以與苯基稠合；R;—代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、-NRR'、CF3和-SOr(Cl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義，.或-(CH2)n-雜環基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N、O和S原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH2)n-雜芳基，其中r^0、1、2或3和其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R^代表氫原子,Cl-C4烷基或Cl-C4烷氧基；R和R，彼此獨立地代表氫原子或Cl-C4烷基。在本發明目的式(I)化合物中，可以提到如下所定義的小類化合物Rl和R2(1)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-(:0-(。1-07)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個Cl-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基，(2)或R^和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環烷基，.或4-8個鏈節的飽和雜環基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環基團可以與苯基稠合；和/或R;代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、卣代烷基和SOr(Cl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義，.或-(CH2)n-雜環基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH。n-雜芳基，其中n=0或1並且其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子；和/或R^代表d-Ct烷基或d-Q烷氧基；和/或R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基。在本發明目的式(I)化合物中，可以提到如下定義的另一小類化合物R，和R(1)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-。0-((31^7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基(2)或Ri和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環烷基，.包含氧雜原子的4-8個鏈節的飽和雜環基團，和所述雜環基團可以與苯基稠合；和/或.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、卣代烷基和S0HC1-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義；.或者-(CH2)n-雜環基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1並且其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子；和/或R^代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基；和/或R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基。17在本發明目的式(I)化合物中，可以提到如下定義的第三小類化合物(1)彼此獨立地代表.或氫原子，.或C1-C7烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基(2)或和R2與攜帶它們的碳原子一起形成C4-C8環烷基；和/或R;代表.或直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、卣代烷基和-S02-(Cl-C4)烷基；.或-(CH2)n-雜環基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N、O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1並且其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子；和/或R生代表C1-C4烷基；和/或R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基。在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R！和R.(l)彼此獨立地代表.或氫原子，.或Cl-C7烷基、-(:0-(01《7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或雜芳基(2)或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或C4-C8環烷基，.或4-8個鏈節的飽和雜環基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環基團可以與苯基稠合；更特別地，在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R，和/或I^代表吡咬基、噻吩基、噻唑基或吡溱基或咪唑基。更特別地，在本發明的目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R!和R2與攜帶它們的碳原子一起形成雜環基團，該雜環基團選自四氫呋喃基或四氬吡喃基，其中所述雜環基團可以與苯基稠合。在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R"戈表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、卣代烷基和SOr(Cl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中定義，.或者-(CH2)n-雜環基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH。n-雜芳基，其中11=0或1,其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子。更特別地，在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R;代表其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，其選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基和亞甲基-環丙基。更特別地，在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R;代表-(CHA-雜環基團,其中n-0、1、2或3,並且其中該雜環基團選自四氬吡喃基、四氫呋喃基和吡咯烷基。更特別地，在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R;代表-(CH丄-雜芳基，其中n=l和其中雜芳基代表吡啶基。在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R4代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基。在本發明目的式(I)化合物中，可以提到一小類化合物，對於它們，R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基。在本發明目的化合物中，特別地可以提到以下化合物■2-氨基-1-乙基-7-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-:^-曱基-4-氧代-1,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(1-羥基環戊基)乙炔基]-:^-甲基-4-氧代-1,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-曱基戊-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-環戊基-3-羥基丙小炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-環丙基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■2-氨基-l-乙基-7-[(l-羥基環丁基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-l,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(3，4-二羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-4-甲氧基-3-(曱氧基曱基)丁-1-炔-1-基]-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(±)-2-氨基-1-(環丙基甲基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁小炔小基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘。定-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(土)-2-氨基小乙基-7-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(4-曱氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺20■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-環戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-^甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丁基-^曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■2-氨基-7-(3-羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-(四氫吡喃-4-基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔小基)-N—曱基-4-氧代-l，4-二氬-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-環己基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(l,3-噻唑-2-基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1-丙基-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(四氫呋喃-2-基甲基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡嗪-2-基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-7-(3-環丙基-3-羥基-4-甲氧基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(2-噻吩基)丁-1-炔-1-基]>^-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(2-曱氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-環戊基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(4-乙氧基-3-羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-1-(反式-4-羥基環己基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱醯胺■(±)畫2-氨基畫7誦(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N畫曱基-1-[3-(曱基磺醯基)丙基]-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-1-(環丙基甲基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-1-(環丙基曱基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+>2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-!^曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-(3-甲氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1，4-二氬-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-l-環戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲醯胺22■(+)-2-氨基-l-環戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁小炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-l-環己基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-1-環己基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)->^-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氳-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氬-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基甲基)戊-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-1-炔-1-基]-^甲基-4-氧代_1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲醯胺。根據本發明，式(I)化合物可以根據在方案1中表示的方法進行製備。圖1formulaseeoriginaldocumentpage24根據圖1,可商業獲得或根據本領域的技術人員已知的方法進行製備的式(II)的2,6-二面代煙酸(其中x基團表示滷素原子，優選地氯或溴)在20。C-150。C的溫度下，在質子溶劑(如醇或水)中，在2位用式R3-NH2的胺進行單基取代(其中R3如前面關於本發明目的式(I)化合物所定義)，該取代任選地在密封試管中進行。獲得式(III)的2-氨基煙酸衍生物，在鹼(如三乙胺或吡啶)存在下和在惰性溶劑(如二氯曱烷)中，在環境溫度下使這種衍生物在氰尿醯氟的作用下被轉化為式(IV)醯基氟，如由G.Olah等在ewX1973),487中所描述的，或用本領域的技術人員已知的其它方法(如由Mukaiyama和Tanaka在CVzem.(1976)，303，或由Ishikawa和Sasaki在C/zem.(1976)，1407中描述的那些)進行。隨後使高活性但穩定的式(IV)醯基氟在強鹼(如氫化鈉)存在下，在極性非質子溶劑(如二曱基曱醯胺)中，與式(V)的N-取代的氰基乙醯胺反應。如果使用氫化鈉的兩種等價物，在環境溫度下過夜後，獲得式(VI)(3-cao-氰基乙醯胺，其隨後通過在極性溶劑(如正丁醇、二甲基亞碸或二甲基甲醯胺)中被加熱至90-125。C的溫度(方法A)或通過在環境溫度下在非質子溶劑(優選地四氫呋喃)中用強石鹹(如叔丁醇鉀)處理(方法B)進行環化獲得式(VII)氨基-吡啶並[2,3-b]吡咬烷酮。當在衍生物(IV)與衍生物(V)的縮合步驟中使用氫化鈉的兩種等價物，然後在環境溫度下攪拌10-16小時後引入NaH的第三種等價物時，形成的脫質子化合物(VI)在相同溫度下在原位進行環化以直接獲得式(VII)氨基-p比啶並[2,3-b]吡啶酮，具有優良的收率(方法C)。在鹼(如三乙胺)存在下，在小於或等於0。C的溫度下，式(V)的N-烷基氰基乙醯胺通過使氰基乙酸與氯曱酸烷基酯(如氯曱酸異丁酯或氯曱酸乙酯)反應進行製備，然後形成的中間體混合酐與過量的式R4-NH2胺反應(其中R4如前面關於為本發明目的式(I)化合物所定義)。為了獲得為本發明目的式(I)的吡啶並[2，3-b]吡啶烷酮，使式(VII)卣化中間體根據本領域的技術人員已知的方法與式(VIII)的炔丙醇R!R2CH(OH)CCH的合適衍生物偶合，其中R,,R2如對於式(I)化合物所定義。例如，在PdCl2(PPh3)2、碘化亞銅、三乙胺和二曱基甲醯胺存在下，在80°c-i20°c的溫度下，使中間體(vn)與合適的式(vm)炔進行Sonogashira偶合反應。該反應可以在密封試管中和在微波輻射下進行。必要時，在在流程1中表示的反應步驟期間，羧基或某些位於R1、R2和R3基團上的活性官能團可以用本領域的技術人員已知的保護基進行臨時保護，所述保護基如描述在"ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis",Green等,第2版(JohnWiley&SonsInc.,NewYork)。在圖1中，起始化合物和所述反應劑，當它們的製備方法沒有被描述時，可商業獲得或描述在文獻中或可以根據描述在其中的方法或本領域的技術人員已知的方法進行製備。根據本發明另一方面，本發明目的還為在圖1中定義的式(vn)化合物。這些化合物用作在合成式(i)化合物中的中間體。以下實施例舉例說明了符合本發明的一些化合物的製備。這些實施例不是限制性的並且僅僅用於舉例說明本發明。例示的化合物的編號對應於在下表中給出的編號，該表舉例說明了根據本發明的一些化合物的化學結構和物理性質。使用以下縮寫和經-瞼式Cul多典^ft亞銅CH2C12二氯曱烷CLHP高效液相色"i普法CL/SM液相色"i普/質i脊DMF二曱基曱醯胺DMSO二甲基亞碸Et3N三乙胺h小時HC1鹽酸MHz兆赫MeOH甲醇MgS04硫酸鎂NaCl氯化鈉NH4C1氯化銨NH4OH氫氧化銨NaHC03碳酸氬鈉Na2S04硫酸鈉Ppm百萬分之一THF四氬p夫喃實施例1:2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物No.2)1.12-(氨基乙基)-6-氯煙酸在環境溫度攪拌18.0g(84.4毫摩爾)2,6-二氯煙酸在180ml在水中的70%乙胺溶液中的溶液72小時。然後在減壓下蒸發過量胺然後加入10%乙酸水溶液直到產物沉澱。使米色固體脫水，用冷水沖洗並且在烘箱中乾燥。獲得10.5g期望產物。熔點158-160°C。收率=62%。1.2:2-(氨基乙基)-6-氯煙醯氟將2ml(24.8毫摩爾)吡啶和4.2ml(49.8毫摩爾)2,4,6-三氟-三嗪加入到5.0g(24.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酸在125ml二氯曱烷中的懸浮液中。在環境溫度下，攪拌該反應混合物3小時然後過濾。固體用50ml二氯曱烷沖洗並且用60ml冰凍水洗滌兩次。有機相在Na2S04上乾燥，並且在減壓下蒸發溶劑。獲得5.01g橙色油形式的產物。收率=99%。-1.3:N-甲基氰基乙醯胺26將12.28ml(128.44毫摩爾)氯曱酸乙酯滴加到10.0g(116.38毫摩爾)99%氰基乙酸和16.3ml(116.9毫摩爾)三乙胺在100ml無水THF中的冷卻至-30。C的溶液中，然後在-30。C攪拌1小時30分鐘。隨後滴加300ml用氣態曱胺飽和的曱醇，然後在環境溫度下攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑並且產物通過在矽膠上過濾，使用二氯甲烷醇(95:5)混合物洗脫進行純化。獲得10.0g米色固體形式的產物。熔點=99°〇。收率=87%。方法A(下面1.4和1.5部分).1.4:3-[6-氯代-2-(乙基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羥基-N.曱基-2-丙烯醯胺將3.98g(100毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉按小份地加入到9.80g(100毫摩爾)N-曱基氰基-乙醯胺在100ml無水二甲基曱醯胺中的冷卻至0-5。C的溶液中。在放出氫氣結束後，在環境溫度攪拌該混合物IO分鐘，然後再將其冷卻至0-5。C。然後加入10.09g(49.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙醯氟在60ml二甲基甲醯胺中的溶液並且在環境溫度下攪拌該介質過夜。加入2.85m1(49.8毫摩爾)乙酸並在減壓下蒸發揮發性物質。將殘留物溶解於水中並且該產物用二氯甲烷:曱醇(95:5)混合物萃取兩次然後用乙酸乙酯THF(2:1)混合物萃取一次。合併的有機相使用MgS04進行乾燥，然後在減壓下蒸發溶劑。獲得19.0g產物，該產物原樣用於下面步驟中。1.5:2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲醯胺在110°C加熱19.0g在步驟7.4結束時獲得的粗產物(49.8毫摩爾)在600ml正丁醇中的溶液48小時。在減壓下蒸發溶劑並在甲醇中研磨獲得的固體。固體隨後被脫水並且在烘箱中乾燥。獲得7.9g淺黃固體形式的期望產物。熔點283-286。C。收率=57%。方法C(下面1.6部分代替1.4和1.5部分).1.6:2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲醯胺將0.394g(9.95毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉^妄小份加入到0.483g(4.93毫摩爾)N-曱基氰基乙醯胺在7ml無水二曱基甲醯胺中的冷卻至0-5。C的溶液中。在該溫度下繼續攪拌IO分鐘，然後加入l.Og(4.93煙醯氟在5ml二曱基曱醯胺中的溶液。在環境溫度攪拌該介質過夜，然後按小份地再加入0.197g(4.93毫摩爾)60%氬化鈉。在該溫度下繼續攪拌10分鐘然後加入0.56m1(9.78毫摩爾)乙酸。隨後加入60ml水並且使固體除水，用水沖洗然後在烘箱中乾燥。獲得1.30g期望產物。熔點283-284°C。MH+=281。收率=94%。lHNMR(DMS0國d6,400MHz):S11.75(s,<1H,非常寬)；11.00(q,1H，寬)；8.45(d，1H);8.10(s,1H寬)；7.40(d,1H);4.40(q,2H);2.80(d,3H);1.25(t,3H).1.7:2-氨基-l-乙基-7-(3-曱基-3-三甲基矽烷氧基-丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氬-1，8-萘啶-3-甲醯胺在2升三頸燒瓶中，將40.7g2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代隱l,4-二氫-[l,8]萘啶-3-曱醯胺(0.145摩爾)和56.2ml[(l,l-二曱基-2-丙炔基)氧]三曱基矽烷(0.290mol)依次引入到365ml二曱基曱醯胺和365ml三乙胺混合物中。用氬氣鼓泡該反應混合物15分鐘然後依次加入0.983gCul(5.16毫摩爾)和5.1g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(7.2毫摩爾)。在90。C加熱該反應混合物15小時然後在降低真空(vider6duit)下濃縮。將殘留物溶解在500ml乙酸乙酯/NaHC03(VA^l/l)水溶液混合物並在硅藻土栓上過濾，用乙酸乙酯進行沖洗。水相用二氯曱烷(3x50ml)萃取，然後將有機相合併，經硫酸鈉進行乾燥，過濾並且在真空下濃縮。反應粗產物通過色語分離法在二氧化矽柱上(用二氯曱烷乙基乙酸酯80:20至50:50的梯度，然後二氯曱烷:甲醇95:5至90:10的梯度洗脫)進行純化，得到36.2g期望產物(收率=62.3%)以及T4g在下一步中描述的脫甲矽基化產物(收率=15.5%)。1.8:2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺將15g2-氨基-l-乙基-7-(3-曱基-3-三曱基矽烷氧基-丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺(37.4亳摩爾)溶於815ml四氫呋喃中。將溶液冷卻至0。C然後加入13.0g四丁基氟化銨三水合物(41.2毫摩爾)。在環境溫度下攪拌該反應混合物15分鐘。蒸發至幹並且將殘留物溶解在乙酸乙酯/四氫呋喃/水混合物中。水相用二氯曱烷萃取，然後合併有機相，經硫酸鈉進行乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得15g粗產物，其在高溫條件下被溶解在1升曱醇中，然後加入6.75g活性炭並且28在70°C攪拌該混合物5小時。在硅藻土上過濾並在真空下蒸發後，獲得11.9g白色固體形式的期望產物。H255。C。MH+=329。收率=82.9%。1H畫R(DMSO-d6,400MHz，S(ppm)):511.75(s,<1H,非常寬)；ll.OO(q，1H,寬)；8.40(d,1H);8.00(s,1H，寬)；7.40(d,1H);5.62(s,1H，寬)；4.4(q，2H);2.75(d,3H);1.45(s,6H);1,20(t,3H).■實施例2:(士)-2-氨基-l-乙基-7-[(3-羥基四氫呋喃-3-基)乙炔基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物No.7)2.1:(±)-3-乙炔基四氪-3-呋喃酚((±)-3-6thynylt6trahydro-3-furanol)將3-氧代四氫呋喃(4.97毫摩爾；如在Tetrahedron1991,47,6975-6982中描述地進行製備)在20ml四氫呋喃中的溶液加入到20ml可商業獲得的0.5M乙炔基溴化鎂在四氫呋喃(IO毫摩爾，Aldrich)中的預先冷卻至0。C的溶液中。然後在環境溫度下攪拌4小時並且加入NH4C1飽和水溶液。用乙酸乙酯進行萃取，然後合併有機相，用NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。通過色譜分離法在二氧化矽柱上純化後，獲得319mg(2.79毫摩爾)黃色油形式的(±)-3-乙炔基四氫-3-呋喃酚，收率為57%。2.2:(±)-2-氨基-1-乙基-7-[(3-羥基四氫呋喃-3-基)乙炔基]-^曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺將0.3g(2.24毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫[1,8]萘啶-3-甲醯胺在17ml二甲基曱醯胺/三乙胺(V/V;2/1)混合物中的懸浮液放置於10ml微波管中。這種懸浮液用氬氣鼓泡IO分鐘然後依次加入0.319g(2.79毫摩爾)(±)-3-乙炔基四氫-3-呋喃盼，0.043gCul(0.23毫摩爾)和0.079g雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)(0.11毫摩爾)。將密封試管放置於微波中(CEM設備，Discover型)並且在壓力下在90。C加熱該混合物60分鐘(P^00W)然後冷卻並且蒸發至幹。用乙酸乙酯進行溶解，有機相依次用NaHC03飽和水溶液然後NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化矽色譜分離法(用二氯曱烷:曱醇98:2至95:5的梯度洗脫)進行純化。獲得0.412g淺黃固體形式的期望產物。熔點=253。〇。MH+=357。收率=52%。1HNMR(DMS0畫d6,400MHz,5(ppm)):511.75(s,<1H,非常寬)；ll.OO(q,1H，寬)；8.45(d，1H);8.00(s,1H,寬)；7.4(d,1H);5.6(d,1H);4.55-4.30(m,3H);3.95-3.80(m，4H);2.8(d，3H);2.20(m,1H);1.9-1.35(m，8H);1.25(t,3H).■實施例3:(±)-2-氨基-1-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(化合物No.8)3丄製備(±)-1-甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇將1400毫升(0.7摩爾)可商業獲得的0.5M乙炔基氯化鎂(乙炔基溴化鎂)在四氫呋喃中的溶液傾倒在氬氣下的三頸燒瓶中。用冰浴將溶液冷卻至2。C並且慢慢地加入30g(0.327mol)曱氧基丙酮在600ml四氫呋喃中的溶液(放熱的)。在2。C攪拌1小時然後傾倒在水/NH4Cl飽和水溶液混合物上。用乙醚萃取，然後合併有才幾相，經石危酸鈉千燥，過濾並在受限真空下濃縮。獲得38g棕色油形式的期望產物(定量的粗產物收率)，其不進行後面的純化用於下一步中。3.2:(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁小炔-l-基)-N-甲基_4_氧代_1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺將3g(10.69毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫[1,8]萘啶-3-曱醯胺在20mlDMF/Et3N混合物(V/V;1/1)的懸浮液放置於80ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡10分鐘然後依次加入1.83g(士)-1-甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇(16.03毫摩爾)，0.081gCuI(0.43毫摩爾)和0.375g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(0.53毫摩爾)。將密封試管放置於微波爐(CEM設備，Discover型)中並且在90°p在壓力下加熱該混合物60分鐘(P爿OOW)然後冷卻並且蒸發至幹。將殘留物溶解在乙酸乙酯/THF混合物中然後用0.1NHC1水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉進行乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化矽色譜分離法進行純化(固體沉積物；用環己烷乙基乙酸酯30:70至20:80的梯度洗脫)。獲得2.49g淺黃固體形式的期望產物。產物可以在乙醇中進行重結晶，以便得到白色晶體。熔點-211。C。MH+=358。收率=65%。1HNMR(DMS0-d6,400MHz,5(ppm)):Sl1.75(s,<1H,非常寬);ll.OO(q,1H,寬)；8.45(d,1H);8.00(s，1H,寬)；7.4(d,1H);5.8(s，1H);4.4(q,2H);3.5-3.3(m+s,5H);2.8(d,3H);1.45(s,3H);1.2(t,3H).■實施例4:(士)-2-氨基-7-(3-環戊基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物No.10)4.1:(±)-1-環戊基丙-2-炔-1-醇將0.87ml環環戊烷曱醛(8.15毫摩爾；Aldrich)在10ml四氬呋喃中的溶液加入到18ml可商業獲得的預先冷卻至0。C的在四氫呋喃(10毫摩爾，Aldrich)中的0.5M乙炔基溴化鎂溶液中。然後在環境溫度下攪拌2小時並且加入NH4C1飽和水溶液。用乙酸乙酯進行萃取，然後合併有機相，用NaCl飽和水溶液洗滌，經石危酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得0.931g淺棕色油形式的(±)-1-環戊基丙-2-炔-1-醇，收率為92%。4.2:(土)-2-氨基-7-(3-環戊基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺將lg(3.56毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫[1,8]萘啶-3-甲醯胺在25ml二曱基曱醯胺/三乙胺(V/V;2.5/1)混合物中的懸浮液放置於10ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡10分鐘然後依次加入0.931g(7.5毫摩爾)(±)-1-環戊基丙-2-炔-1-醇、0.068gCul(0.36毫摩爾)和0.125g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(0.18毫摩爾)。將密封試管放置於微波爐(CEM設備，Discover型)中並且在壓力下在80。C加熱該混合物17分鐘(P二50W)。蒸發至幹，然後將殘留物溶解在乙酸乙酯中。有機相依次用NaHC03飽和水溶液然後NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化矽色譜分離法(用二氯曱烷:曱醇98:2至95:5的梯度洗脫)進行純化。獲得0.73g淺黃固體形式的期望產物。熔點=253。(3。MH+=369。收率=56%。1H麗R(DMSO-d6，400MHz，5(ppm)):511.75(s，1-曱基-4-氧代-l-(吡啶-2-基曱基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物No.47)5.1:6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙酸將4g2,6-二氯煙酸(20.83亳摩爾，Aldrich)和10.74ml2-(氨基甲基)吡啶(104.17毫摩爾)放置於包含40ml叔丁醇的80ml密封試管中。在100。C加熱過夜並且蒸發至幹。將殘留物溶解在水中並且通過倒入10%乙酸水溶液進行酸化。通過過濾分離沉澱，並且在降低的真空下的烘箱中乾燥後，獲得4.35g黃色粉末形式的期望產物。(收率=79%)。5.2:6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙醯氟將2.27ml三乙胺(16.31毫摩爾)和1.65ml2,4,6-三氟三。秦(19.57毫摩爾)依次加入至4.3g6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙酸(16.31毫摩爾)在90ml二氯曱烷中的懸浮液中。在環境溫度下攪拌該混合物1小時然後加入二氯甲烷/水凍水混合物。有才幾相用水冷的NaHC03水溶液洗滌3次然後經Na2S04乾燥，過濾並且在真空下濃縮。獲得3.97g橙色固體形式的期望產物。收率=92°/。。5.3:2-氨基-7-氯代-^曱基-4-氧代-1-(吡啶-2-基曱基)-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-曱醯胺按小份地將1.12g(28.06毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉加入到冷卻至0-5。C的1.31g(13.36毫摩爾)N-曱基氰基-乙醯胺(根據1.3進行製備)在20ml無水二甲基甲醯胺中的溶液中。在該溫度下繼續攪拌十分鐘然後加入3.55§(4.93毫摩爾)6-氯代-2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]煙醯氟在20ml二曱基甲醯胺中的溶液。在環境溫度下攪拌該介質過夜然後按小份地(parfracitons)加入0.561g(14.03毫摩爾)60%氫化鈉。在該溫度下繼續攪拌l小時，然後將該反應混合物傾倒在水上並且用10%乙酸水溶液酸*至pH5-6。通過過濾分離沉澱，並且在烘箱中乾燥後，獲得3.98g米色固體形式的期望產物。MH+=344。收率=87%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz，5(ppm)):59.20(s,<1H,非常寬)；8.85(s，1H);8.30(m,1H);8.10-7.85(m,2H,寬)；7.80(d,1H);7.75(s,1H,寬)；6.90(d，1H);4.90(s,2H);2.95(s，3H).5.4:(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(吡啶-2-基曱基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺鹽酸鹽將lg2-氨基-7-氯代-!^甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(2.91毫摩爾)在20ml二甲基甲醯胺和5.7ml三乙胺的混合物中的懸浮液放置於80ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡然後依次加入0.498g(士)-1-甲氧基-2-曱基-3-丁炔-2-醇(4.36毫摩爾)，0.055gCul(0.29毫摩爾)和0.102g雙(三苯基膦)二氯化4巴(n)(0.15毫摩爾)。將該密封試管放置於微波爐(CEM設備，Discover型)並且在壓力下在80。C加熱該混合物45分鐘(P^00W)然後冷卻並且蒸發至幹。將殘留物溶解於乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取(3次)，然後合併有機相，經硫酸鈉進行乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化矽色譜分離法進行純化(固體沉積物；用CH2Cl2/MeOH/NH4OH水溶液的98/2/0.2至95/5/0.5梯度洗脫)。在乙醚中研磨後，獲得0.425g黃色固體形式的期望產物。熔點-169。C。MH+=422。收率=35%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz,S(ppm)):511.65(s,<1H，非常寬);.ll.OO(q，1H,寬)；8.50-8.35(m,2H);8.00(s,1H,寬)；7.75(ddd,1H);7.45-7.20(m,3H);5.80(s,2H,寬)；5.70(s,1H);3.45-3.25(m+s,5H);2.80(d,3H);1.40(s,3H).■實施例6:(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡嗪-2-基丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱醯胺(化合物No.48)6.1:(±)-2-吡。秦-2-基丁-3-炔-2-醇0.5M乙炔基氯化鎂在四氫呋喃(31.90毫摩爾Aldrich)中的溶液用50ml四氫呋喃進行稀釋然後冷卻至0°C。然後分多次加入3g1-吡嗪-2-基乙酮(24.56毫摩爾，Lancaster)並在0。C攪拌該混合物4小時。用水浴再次冷卻該混合物並且'隄'隄地加入NH4C1水溶液。用乙酸乙酯萃取兩次，然後合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在受限真空下濃縮。獲得的油質殘留物通過二氧化矽色譜分離法(用環己烷乙基乙酸酯，70:30至50:50梯度洗脫)進行純化，獲得2.9g黃色油形式的期望產物(收率=80%)。6.2:(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡嗪-2-基丁-l-炔-l-基)-N-曱基畫4-氧代陽l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺將lg(3.56毫摩爾)2-氨基-7-氯代-l-乙基-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫[1，8]萘啶-3-曱醯胺在25mlDMF/Et3N(V/V;2.5/1)混合物中的懸浮液放置於10ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡IO分鐘然後依次加入0.792g(±)-2-吡。秦-2-基丁-3-炔-2-醇(5.34毫摩爾)，0.068gCul(0.36毫摩爾)和0.125g雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)(0.18毫摩爾)。將該密封試管放置於微波爐(CEM設備，Discover型)並且在壓力下在80。C加熱該混合物2x45分鐘(P二50W)。在返回到環境溫度後，蒸發至幹然後殘留物用乙酸乙酯進行溶解。有機相依次用NaHC03飽和水溶液然後NaCl飽和水溶液洗滌，經闢u酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化矽色譜分離法(用二氯曱烷:曱醇，100:0至98:2的梯度洗脫)進行純化。獲得0.2g褐色固體形式的不純的期望產物。通過色譜分離法在二氧化矽柱上(用環己烷乙基乙酸酯，20:80至0:100梯度洗脫)進行進一步的純化，最後獲得0.068g黃色固體形式的期望產物。熔點-271。C。MH+=393。收率=4.9%。lHNMR(DMS0-d6,400MHz,S(ppm)):511.75(s，將10.9mg碳酸鉀(0.08毫摩爾)加入到1.67g(±)-2-環丙基-l-曱氧基-4-(三曱基曱矽烷基)丁-3-炔-2-醇(7.86毫摩爾)在曱醇中的溶液中，並在環境溫度下攪拌該混合物過夜。蒸發出甲醇，並且用乙酸乙酯/水混合物進行溶解。用乙酸乙酯萃取3次，然後合併有機相，經y琉酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得0.434g油形式的(士)-2-環丙基-l-甲氧基丁-3-炔-2-醇，其不經隨後的純化進行使用(粗產物收率=40%)。7.2:(±)-2-氨基-7-(3-環丙基-3-羥基-4-甲氧基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺將0.47g(1.68毫摩爾)2-氨基-7-氯代-1-乙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫[1,8]萘啶-3-甲醯胺在8.4ml二曱基甲醯胺和3ml三乙胺混合物中的懸浮液放置於10ml微波管中。在這種懸浮液中用氬氣鼓泡IO分鐘然後依次加入0.433g(±)-2-環丙基-1-甲氧基丁-3-炔-2-醇(3.09毫摩爾)，0.032gCul(0.17毫摩爾)和0.059g雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(0.08毫摩爾)。35將密封試管放置於微波爐(CEM設備，Discover型)中，並在壓力下在80。C加熱該混合物30分鐘(P-50W)然後冷卻並且蒸發至幹。殘留物用乙酸乙酯進行再溶解，有機相依次用NaHC03飽和水溶液然後NaCl飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。獲得的殘留物通過二氧化矽色譜分離法進行純化，其中用二氯甲烷:甲醇100:0至97:3的梯度進行洗脫。在乙醚中研磨並過濾後，獲得0.316g淺黃色固體形式的期望產物。熔點=208°(3。MH+=385。收率=49°/。。1H畫R(DMSO-d6,400MHz,5(ppm)):Sl1.75(s,<1H,非常寬)；ll.OO(q，1H,寬)；8.45(d，1H);8.00(s,1H，寬)；7.40(d,1H);5.60(s，1H);4.4(q，2H);3.50(s,2H);3.40(s,3H);2.75(d,3H);1.20(t,3H);0.6-0.3(m，4H).■實施例8:(士)-2-氨基-1-環戊基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-l,4-二氪-l，8-萘啶-3-甲醯胺(化合物No.53)8.1:(±)-2-甲基丁-3-炔-1,2-二醇可商業獲得的0.5M乙炔基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液用200ml四氫呋喃進行稀釋然後冷卻至0°C。然後加入羥丙酮在200ml四氫呋喃中的溶液並且在環境溫度下攪拌3小時。冷卻該反應混合物然後加入NH4C1水溶液。用乙酸乙酯萃取3次，然後合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空(大約200毫巴)下濃縮。最後，獲得20g棕色油形式的期望產物，其不經隨後的純化進行使用(定量的粗產物收率)。8.2:2-(氨基環戊基)-6-氯煙酸將15g2，6陽二氯煙酸(70.31毫摩爾，Aldrich)和34.7ml環戊胺(351.56毫摩爾)放置於包含40ml叔丁醇的密封試管中。在100。C加熱該混合物過夜並且蒸發至幹。將殘留物溶解於水中，並通過傾倒10%乙酸水溶液中進行酸化，然後用氯仿萃取。合併有機相，經硫酸鈉進行乾燥，過濾並在真空下濃縮。固體殘餘物在乙醚/戊烷混合物中進行研磨，得到5g灰白色固體形式的期望產物(收率=29.5%)。8.3:2-(氨基環戊基)-6-氯醯氟將0.34ml(4.15毫摩爾)吡啶和0.53m1(6.23毫摩爾)2,4,6-三氟-三嗪加入到1.Og(4.15毫摩爾)2-(氨基環戊基)-6-氯煙酸在12ml二氯曱烷中的懸浮液中。在環境溫度下攪拌該混合物2小時然後用二氯曱烷稀釋。有機相用水冷卻的NaHC03水溶液洗滌兩次然後經Na2S04進行乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。獲得lg棕色油形式的產物，其直接用於下一步中。定量的粗產物收率。方法A(在下文中8.4部分)。8.4:3-[6-氯代-2-(環戊基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羥基-N-曱基-2-丙烯醯胺+2-氨基-7-氯代-1-環戊基-^[-甲基-4-氧代-1，4-二氬-1,8-萘啶-3-曱醯胺將0.349g(8.72毫摩爾)氫化鈉(在礦物油中，60%)按小量地加入到0.427g(4.36毫摩爾)N-曱基氰基-乙醯胺(在1.3中描迷的進行製備)在10ml無水DMF中的冷卻至0-5。C的溶液中。不再有氫氣放出後，在環境溫度下攪拌該混合物10分鐘，然後再冷卻至0-5。C。然後加入l.Og(4.15毫摩爾)2-(氨基環戊基)-6-氯煙醯氟在10mlDMF中的溶液並在常溫下攪拌該介質1小時。加入0.174mg(4.35毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉，在環境溫度下攪拌該混合物過夜。將反應混合物傾倒在水/0.1NHC1水溶液混合物上並且通過過濾分離沉澱。在用水沖洗和在烘箱中乾燥後，獲得1.2g淺綠色固體，其由3-[6-氯代-2-(環戊基氨基)-3-吡啶基]-2-氰基-3-羥基-N-甲基-2-丙烯醯胺和2-氨基-7-氯代-1-環戊基-N-甲基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-甲醯胺的2/1混合物構成。方法B(在下文中8.5部分)。8.5:2-氨基-7-氯代-l-環戊基-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺將可商業獲得的1.0M叔丁醇鍾在四氫呋喃(7.48毫摩爾；Aldrich)中的溶液加入到1.2g在8.4中描述混合物(3.74亳摩爾)在40ml無水四氫呋喃中的溶液中。在環境溫度下攪拌該混合物15分鐘然後加入0.1NHC1水溶液，並用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。有才幾相經石危酸鈉進行乾燥，過濾並在真空下濃縮。在乙醚中研磨和在烘箱中千燥後，獲得0.53g黃色固體形式的期望產物(收率=44%)。熔點=256-258°〇。MH+=321。8.6:(士)-2-氨基-l-環戊基-7-(3,4-二羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺在500ml三頸燒瓶中，將15g2-氨基-7-氯代-l-環戊基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫[1,8〗-萘啶-3-甲醯胺(53.44毫摩爾)和ll.llg(士)國2國甲基丁-3畫炔-1,2-二醇(83.39毫摩爾)依次引入到267ml二曱基甲醯胺和104ml三乙胺中。在該反應混合物中用氬氣鼓泡15分鐘，然後依次加入1.02gCul(5.34毫摩爾)和1.87g雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)(2.67亳摩爾)。在100。C加熱該反應混合物30分鐘然後在降低的真空下濃縮。將殘留物溶解在氯仿/水混合物中並且濾出不可溶物質。獲得20g固體，其通過二氧化矽色譜分離法進行純化(在四氫呋喃甲醇混合物中溶解然後用二氯甲烷/甲醇99:1至80:20梯度洗脫後的固體沉積物)，得到7.5g米色固體形式的期望產物。熔點二210.5。C。MH+=385。收率=42%。1H畫R(DMS0-d6，楊MHz,S(ppm)):S11.6(s,95%)。在旋光純的化合物情況下，旋光性的值在20。C測量(其中在括號內，該化合物的濃度c和使39用的溶劑)。為了獲得旋光純的對映異構物，使相應的外消旋混合物經受使用手性靜止相的製備色譜分離(ChimlpakAD-H柱，250x21mm,5mm)，其使用以下作為流動相.或002/2-丙醇(70%/30%),流速為60ml/分鐘在100bar壓力下.或具有0.3%TFA的異己烷/乙醇(70/30)混合物，流速為120ml/分鐘。在洗脫和蒸發後，分離每種對映異構物，每種的化學純度和對映異構純度通過本領域的技術人員已知的分析法進行測定。tableseeoriginaldocumentpage41tableseeoriginaldocumentpage42tableseeoriginaldocumentpage43tableseeoriginaldocumentpage44tableseeoriginaldocumentpage45tableseeoriginaldocumentpage46tableseeoriginaldocumentpage47tableseeoriginaldocumentpage48tableseeoriginaldocumentpage49每孔100^1OPD底物，1OPD片劑和1脲片劑(在20ml水中)(在避光下臨時製備)進行顯示。在環境溫度下和在避光下溫育7分鐘後，該反應通過加入每孔100|nl1.25M(2.5N)H2S04進行停止並且在492nm讀取吸光度。總活性通過對在VEGFR-3存在下(刺激的)和沒有VEGFR-3(非刺激的)時進行溫育的樣品獲得的光密度的差值進行評價。根據本發明的化合物顯示低於IOiliM的IC50值，大部分低於1|liM。舉例來說，表1的某些化合物的IC50值顯示在下面表2中。表2tableseeoriginaldocumentpage50因此明顯的是，根據本發明的化合物具有對VEGFR-3酶的抑制活性；它們因此能用於製備藥物，特別地VEGFR-3的抑制藥物。因此，根據它的另一方面，本發明的目的是藥物，其包含式(I)化合物，或後者與可藥用酸或石鹹的加成鹽，或水合物或溶劑化物，以及對映異構物或非對映異構物(在這裡包含式(I)化合物的混合物)。本發明的另一方面包含至少一種根據本發明的化合物和至少一種化療劑的組合。特別地，本發明的化合物可以單獨地或作為與至少一種化療劑的混合物進行使用，所述化療劑可以選自烷化劑，插入劑，*4元菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調節劑，消炎劑，激酶抑制劑，抗血管生成劑，4元血管劑(antivasculaires),雌性激素和雄性激素，和上述劑或書f生物的前體藥物。還可以將根據本發明的化合物與輻射治療相結合。本發明的化合物與上述的化療劑和/或輻射的組合是本發明的另一目的。上述的化療劑和/或輻射可以同時地、分開地或順序地給藥。治療將由開業醫生根據待治療的患者進行調節。這些藥物可以用於治療使用，特別地用於治療和/或預防_癌症和其轉移，如惡性膠質瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、卡波濟氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳l泉癌、結腸直腸癌、肺癌、包括非小細月包癌(cancersnon&petitescellules)在內，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和月匈部器官癌(cancersdel,appareilrespiratoireetthoracique),或其它的表達VEGFR-3的腫瘤或涉及血管發生或淋巴管生成過程的腫瘤。-與VEGFR-3有關的非腫瘤增殖疾病和病理學血管發生，如關節病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病症候群(syndromesmicroangiopathiquesthrombotiques)、肝硬化、動月永粥樣石更化、器官移植排斥、涉及血管發生或淋巴管生成過程的眼病，如糖尿病性視網膜病或黃斑變性。-還或用於治療和預防由於微生物感染和自身免疫疾病產生的炎症(慢性的或非慢性的)，如類風溼性多關節炎。-還或用於治療罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。根據本發明的另一個方面，本發明涉及藥物組合物，其包含根據本發明的化合物作為活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種根據本發明的化合物，或可藥用鹽，所述化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用H武形劑。根據藥物形式和期望給藥方法，所述賦形劑從本領域的技術人員已知的賦形劑中進行選擇。在用於口服、舌下、皮下、肌內、靜脈內、體表、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸給藥的本發明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或它的任選的鹽、溶劑化物或水合物可以以單位給藥形式以與傳統的藥物賦形劑的混合物形式向動物和人類而給藥以治療或預防上述障礙或疾病。適當的單位給藥形式包括通過口服途徑，如片劑、軟或硬膠嚢、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內、眼內或鼻內給藥形式，通過吸入、體表、經皮、皮下、肌內或靜脈內的給藥形式，直腸給藥形式和植入物。對於體表施用，根據本發明的化合物可以以乳膏、凝膠、軟膏或洗液進4iM吏用。舉例來說，片劑形式的根據本發明的化合物的單位給藥形式可以包含以下組分根據本發明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交聯羧甲基纖維素鈉6.0mg玉米澱粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg根據本發明另一方面，其還涉及治療如上所指出的病狀的方法，其包括向患者給藥有效劑量的根據本發明的化合物，或它的可藥用鹽或它的水合物或它的溶劑化物中的一種。權利要求1.式(I)的化合物其中R1和R2(1)彼此獨立地表示.或者氫原子，.或者C1-C7烷基、-CO-(C1-C7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基和環烷基任選地被一個或多個選自滷素原子和羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個選自以下的基團取代的苯基滷素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、滷代烷氧基、滷代烷基、-CN或-NRR』，其中R和R』如下所定義，.或者任選地在任一位置，包括在所述雜芳基的氮原子上，用一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基滷素原子、C1-C4烷基和NRR』基團，其中R和R』如在下面所定義，(2)或R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環烷基，.或者4-8個鏈節的飽和雜環基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，且所述雜環基團可以與苯基稠合；R3代表.或者直鏈或支鏈的C1-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下基團取代滷素原子和羥基、烷氧基、-NRR』、滷代烷基和-SO2-(C1-C4)烷基，其中R和R』如在下文中定義，.或者-(CH2)n-雜環基團，其中n＝0、1、2或3，且其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N、O和S原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中n＝0、1、2或3，其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；R4表示氫原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，R和R』彼此獨立地代表氫原子、C1-C4烷基，為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。2.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於R'和R7(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者Cl-C7烷基、-C0-(C1-C7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個選自Cl-C4烷氧基的基團取代的苯基，.或者雜芳基，(2)或R！和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環烷基，.或者4-8個鏈節的飽和雜環基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環基團可以與苯基稠合；R;代表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、-NRR，、滷代烷基和-SOHCl-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義，.或者-(CH2)n-雜環基團，其中nK)、1、2或3和其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH。n-雜芳基，其中nK)或1和其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子；R4代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基；R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基，為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。3.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於Ri和R，(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者Cl-C7烷基、-。0-((31-。7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或者雜芳基(2)或Rl和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環烷基，.包含氧雜原子的4-8個鏈節的飽和雜環基團，和所述雜環基團可以與苯基稠合；R;代表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，、滷代烷基和S02-(C1-C4)烷基，其中R和R，如在下文中所定義；.或者-(CH2)n-雜環基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1並且其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子；R4代表C1-C4烷基或Cl-C4烷氧基；R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基，為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。4.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於R，和(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者C1-C7烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或者雜芳基(2)或&和R2與攜帶它們的碳原子一起形成C4-C8環烷基；R"戈表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、囟代烷基和-S02-(Cl-C4)烷基；.或者-(CH2V雜環基團，其中11=0、1、2或3和其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N、O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或者-(CH2)n-雜芳基，其中11=0或1並且其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子；Ra代表Cl-C4烷基；R和R'每個代表直鏈或支鏈Cl-C4烷基，為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。5.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於Rl和R2(1)彼此獨立地代表.或者氫原子，.或者Cl-C7烷基、-0>((:1-。7)烷基或C3-C8環烷基，其中所述烷基任選地用一個或多個選自羥基和烷氧基的基團取代，.或者任選地用一個或多個C1-C4烷氧基取代的苯基，.或者雜芳基(2)或R！和R2與攜帶它們的碳原子一起形成.或者C4-C8環烷基，.或者4-8個鏈節的飽和雜環基團，其包含選自N、O和S原子的雜原子，和所述雜環基團可以與苯基稠合，為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。6.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於Ri代表.或者直鏈或支鏈的Cl-C7烷基或其至少3個碳原子進行環化的C3-C7烷基，所述烷基任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NRR，和卣代烷基，其中R和R，如在下文中定義，.或者-(CH2)n-雜環基團，其中11=0、1、2或3,其中該雜環基團包含4-8個鏈節並且包含至少一個選自N和O原子的雜原子，其中所述雜環基團任選地用橋氧基取代，.或-(CH2)n-雜芳基，其中n-0或l，其中該雜芳基包含5或6個鏈節並且包含一個或多個氮雜原子；為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。7.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於區￡代表Cl-C4烷基或Cl-C4烷氧基；為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。8.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於R和R'每個代表直鏈或支鏈的Cl-C4烷基，為鹼或者與酸的加成鹽形式，以及它的對映異構物、非對映異構物，以及它們的混合物。9.根據權利要求1的式(I)化合物，特徵在於其選自■2-氨基-1-乙基-7-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-:^-甲基-4-氧代-1,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲醯胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-[(l-羥基環戊基)乙炔基]-N-甲基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l，4-二氬-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-曱基戊-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代畫1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔小基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-環戊基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-環丙基-3-羥基丙-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■2-氨基-l-乙基-7-[(l-羥基環丁基)乙炔基]-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(±)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-^曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)丁-1-炔-1-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱醯胺■(±)-2-氨基-1-(環丙基曱基)-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(±)-2-氨基-1-乙基-7-[3-羥基-3-(3-甲氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-曱氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(土)-2-氨基-l-環戊基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丙基-N-甲基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-異丁基-N-甲基_4-氧代-1，4-二氳-1,8-萘啶-3-甲醯胺■2-氨基-7-(3-羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-l-(3-曱氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2-氨基-1-(四氫吡喃-4-基)-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔小基)-N-曱基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(±)-2一J^基-l一環己基-7-(3-#5基-4-甲拿、基-3-甲基丁-l-火夾-l-基)畫N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-H3-羥基-3-(l,3-噻唑-2-基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l，8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基曙4-氧代-1,4-二氬-1,8畫萘啶畫3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1-丙基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代小(四氫呋喃-2-基甲基)-1,4-二氬-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(土)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-吡。秦-2-基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(3-環丙基-3-羥基-4-曱氧基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱醯胺隨(士)國2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基畫3-(2陽噻吩基)丁-l-炔-l-基]畫N隱曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘咬-3-曱醯胺■(士)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(2-曱氧基苯基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基_4-氧代-1,4-二氬-1,8-萘咬-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-l-環戊基-7-(3，4-二羥基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(士)-2-氨基-7-(4-乙氧基-3-羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-曱8基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(±)-2-氨基-1-(反式-4-羥基環己基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(±)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-1-[3-(曱基磺醯基)丙基]-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲醯胺，國(-)-2-氨基-1-(環丙基曱基)-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-1-(環丙基曱基)-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基->1-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-7-(3,4-二羥基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-l-乙基-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-3-苯基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-(3-曱氧基丙基)-N-甲基-4-氧代-l，4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-1-環戊基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-:^曱基_4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-1-環戊基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-^曱基_4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-^甲基_4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-異丙基-^甲基_4-氧代-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-1-環己基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-^甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-1-環己基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-1-炔-1-基)-:^-甲基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺園(-)-2-氨基-l-乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N曙甲基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基小乙基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-曱基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氬-l,8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-l-丙基-l,4-二氫-l,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-7-(3-羥基-4-曱氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-甲基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-7-(3-羥基-4-甲氧基-3-甲基丁-l-炔-l-基)-N-曱基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫-1，8-萘啶-3-曱醯胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(甲氧基曱基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-曱醯胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(曱氧基甲基)戊-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1，4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(+)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-曱基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺■(-)-2-氨基-l-乙基-7-[3-羥基-3-(3-噻吩基)丁-l-炔-l-基]-N-甲基-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺。10.式(VII)化合物OO(VII)其中X為卣素原子和113和R4如在前面權利要求任一項中所定義。11.根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物的製備方法，特徵在手使式(VII)化合物其中X為卣素原子和113和R4如在前面權利要求任一項中所定義,與(VIII)的化合物反應其中&和R2如在前面權利要求任一項中所定義。12.藥物，特徵在於其包含根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物或者這種化合物與可藥用酸的加成鹽，或式(I)化合物的對映異構物、非對映異構物或它們的混合物。13.藥物組合物，特徵在於其包含根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物或者可藥用鹽，或這種化合物的對映異構物或者非對映異構物、它們的混合物，以及至少一種可藥用的U武形劑。14.根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物與至少一種化療劑的組合，所述化療劑選自烷化劑，插入劑，抗菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調節劑，消炎劑，激酶抑制劑，抗血管生成劑，抗血管劑，雌性激素和雄性激素。15.根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療所有其中涉及VEGFR-3的疾病。16.根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防癌症和其轉移。17.根據權利要求16的式(I)化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防惡性膠質瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、卡波濟氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌，包括非小細胞癌在內，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部器官癌，或其它的表達VEGFR-3的腫瘤或涉及血管發生或淋巴管生成過程的肺瘤。18.根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防與VEGFR-3有關的非腫瘤增殖疾病和病理學血管發生。19.根據權利要求18的式(I)化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防選自以下的疾病關節病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病症候群、肝硬化、動脈粥樣硬化、器官移植排斥、涉及血管發生或淋巴管生成過程的眼疾病。20.根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物用於製備藥物的用途，.的Z者非慢性的炎^',如類風溼性多關^^炎。U'、''''21.根據權利要求1-9任一項的式(I)化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。全文摘要本發明涉及對應於式(I)的7-炔基-1，8-萘啶酮衍生物其中R1、R2、R3和R4如在說明書中所定義。其製備方法和其在治療中的用途。文檔編號C07D471/00GK101679427SQ200880020027公開日2010年3月24日申請日期2008年6月11日優先權日2007年6月13日發明者A·阿拉姆,F·博諾,G·麥克科特,I·布蘭克,O·杜克洛斯,S·比斯卡拉特申請人:賽諾菲-安萬特