陰道內給藥非類固醇抗炎藥物美洛昔康和吡羅昔康用於中斷女性排卵過程的用途

2023-08-04 09:20:56 2

陰道內給藥非類固醇抗炎藥物美洛昔康和吡羅昔康用於中斷女性排卵過程的用途
【專利摘要】本發明涉及非類固醇抗炎化合物美洛昔康和吡羅昔康作為陰道內局部製劑的用途，用於中斷女性排卵過程。
【專利說明】陰道內給藥非類固醇抗炎藥物美洛昔康和吡羅昔康用於中斷女性排卵過程的用途發明領域
[0001]本發明涉及生殖醫學領域，具體涉及生育調節領域。本專利提出非類固醇抗炎化合物的用途，具體為美洛昔康和吡羅昔康，由裝載藥物的聚乙烯基單體製成的環釋放並插入陰道以抑制排卵。

【背景技術】
[0002]通過口服美洛昔康抑制排卵已由本發明的發明人之一證實(Croxatto等，參見下文)並且釋放到陰道的性類固醇的避孕效果也得到了廣泛證實。這些結果讓我們對通過陰道給藥進入外周血流的美洛昔康的吸收進行實驗。
[0003]有證據支持使用非類固醇抗炎家族的Oxican如美洛昔康或吡羅昔康，通過陰道內釋放來調節女性的生育能力。
[0004]發明目的
[0005]本發明的目的是局部陰道內釋放吡羅昔康或美洛昔康製劑來抑制女性的排卵，並具有以下優點:
[0006]I)每月一次的裝置被插入到陰道內，而不是每日口服藥丸。
[0007]2)不需要性類固醇給藥，性類固醇給藥幹擾月經周期或具有其他副作用。
[0008]3)女性可在不使用醫療輔助的情況下插入和取出該裝置。
[0009]4)非類固醇抗炎藥和乙烯基聚合物成本低，因此可以為女性和低收入家庭提供廉價的裝置。
[0010]5)美洛昔康和其它非類固醇抗炎藥在大多數國家為非處方藥。
[0011]6)美洛昔康已經被FDA批准作為一種常用的消炎藥。
[0012]7)與口服美洛昔康和其它非類固醇抗炎藥相關的在胃和小腸中藥物的初始爆發應當避免。這些高水平的藥物增加非類固醇抗炎藥相關的上皮損傷和出血的風險。
[0013]現有技術
[0014]最近發表的一篇報導是關於通過口服美洛昔康增強左炔諾孕酮的阻止排卵的作用。在該研究中，單劑量左炔諾孕酮的給藥(1.5mg 口服)或左炔諾孕酮+美洛昔康(15mg)分別抑制卵泡破裂50%和70% (Masai等，2007年)。
[0015]左炔諾孕酮是一種合成孕激素，其通過結合黃體酮的受體對黃體酮顯示激動活性，其在當前應用於各種避孕方法(1.S.Fraser等,編著，Estrogens and Progestins inClinical Practice, 1998 年，..Churchill Livingstone,倫敦)。
[0016]美洛昔康屬於非類固醇抗炎藥Oxican家族，其通過抑制前列腺素的合成而發揮它們的作用。美洛昔康被FDA批准用於關節炎和其它疾病相關的慢性或偶有疼痛(G.Hardman 和 LE Limbird 編著，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第 9 版，1996 年)
[0017]美洛昔康在被稱為前列腺素的炎症介質的合成中抑制C0X-2限制酶，轉而在排卵過程中起重要作用，因為它們參與優勢卵泡的卵泡壁破裂(參考文獻見於Masai等，HumanReproduct1n Volume22,第 434-439 頁，2007 年，JESAM等Human Reproduct1n Volume25,第 368-373 頁，2010 年)。
[0018]Jesam等(2010年)發表報導稱在卵泡期的最後階段每天服用美洛昔康15mg或30mg 口服5天，分別抑制排卵月經周期50%和91%，而不對性激素或月經周期的持續時間的模式產生變化。這一發現是美洛昔康在排卵期在對照臨床試驗的特異性抑制效果的第一個證據。
[0019]本發明包括美洛昔康進入陰道給藥，以抑制女性的排卵。它不同於Massai等(2007年)和Jesam等(2010年)建議的口服給藥美洛昔康用於同樣的目的。
[0020]不存在為了抑制女性排卵而陰道內給予美洛昔康的專利申請。
[0021]但是，口服美洛昔康和其它昔康家族成員已被建議用於減輕關節炎症狀。美洛昔康通過陰道內裝置釋放也可有效用於這些疾病。
[0022]已經提出不同的聚合物組合物的陰道內環並用於激素替代療法和生育控制。不像口服製劑，陰道內環具有數周內釋放激素的優點。
[0023]至今所發明的陰道內環均是基於對性類固醇的釋放。
[0024]大多數激素避孕藥的配方採用與雌孕激素的組合。孕激素的分子與黃體酮具有相似特性，而雌激素與雌二醇共享一些性質。合適劑量的孕激素抑制排卵並拮抗或阻斷雌激素癌前原性作用。節育配方中的雌激素增強孕激素的抗排卵作用並調節一些女性的血液中孕激素慢性升高相關的陰道出血模式。
[0025]幾篇專利公開了設計用於陰道內釋放孕激素和/或雌激素的陰道環:
[0026]美國專利號4596576。提出了一種各含有不同的活性化合物的二隔室陰道內環。然而，為了防止分散並保持一段時間的各種活性化合物之間的恆定釋放率，所述隔室由玻璃、銀和金製成的不透水惰性帽隔開。
[0027]美國專利號4237885。提出了一種通過隔板彼此隔開的矽膠段組成遞送系統，分別裝載不同分子。該最簡單的裝置是懸浮在矽膠中的裝有單一活性成分的環。
[0028]EP876815。提出了一種陰道內投遞系統，其具有環形形狀並且在延長的時間內提供了一個固定比例的孕激素和雌激素。提出了一種陰道內投遞系統，其具有環形形狀並且在長時間內提供了一個固定比例的孕激素和雌激素。
[0029]EP836473。指的是一種環形裝置，其含有不帶有藥物的乙烯-醋酸乙烯酯聚合物中心的隔室，覆蓋著一層裝入類固醇激素的相同的材料層和也為相同材料的非藥外層；由裝有類固醇激素的乙烯-醋酸乙烯酯聚合物中心和相同材料的外層組成的第二隔室，還含有可選的分開隔室一和二的熱塑性材料的安慰劑隔室。在一個更為優選的裝置中，該發明涉及有兩個隔室的陰道內環，其中前者是結晶依託孕烯(etongestrel)而第二個為(亞)飽和依託孕烯(etonogestrel)和炔雌醇(ethinyl estrad1l)的混合物,兩個隔室均可選由聞密度聚乙烯安慰劑隔室互相分開。
[0030]W01995000199。描述了一種陰道內遞送系統，其由柔性支撐裝置和吸附到該支撐裝置的含有活性試劑的遞送介質組成。所述支撐裝置由基本上開環的中央部分組成，且所述遞送介質由至少一種套筒形聚合物體組成，其沿著中央體部分作為帶覆蓋該中央部分。
[0031]W02005089723。涉及一種藥物遞送系統，其由一個或多個隔室組成，其中在一個隔室裡孕激素化合物溶解於熱塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物中。如果所述遞送系統由一個隔室組成，那麼該隔室包括:(i)熱塑性聚乙烯至孕激素化合物乙烯乙酸乙酯共聚物的核心，例如25°C以小於飽和水平濃度溶解於聚乙烯的共聚物乙烯乙酸乙酯的孕激素化合物和雌激素化合物，以及(ii)用於覆蓋所述核心的兩種化合物的熱塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物的滲透膜。如果所述遞送系統由多於一個隔室組成，僅其中一個含有(iii)孕激素化合物，例如25°C以小於飽和水平濃度溶解於熱塑性聚乙烯乙烯乙酸乙酯共聚物的核心的孕激素化合物，以及一種雌激素化合物；以及用於覆蓋所述核心的兩種化合物的熱塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物的滲透膜。
[0032]EP862396。涉及一種陰道內環，含有具有至少一個中空通道的聚合物主要材料製成的體，所述中空通道具有朝向外側的開口並適於接收含有通過開口的藥物的核心，以及含有至少一種藥物的核心，所述藥物是陰道內通過散布在布置在所述通道中輔助聚合物材料上給藥的。所述核心在陰道內環使用之前要正確放置，主要是為了避免藥物對組織的爆發，其可能引發副作用，例如噁心或嘔吐。
[0033]陰道內環在插入幾個星期後發揮其作用，這比每天以特定的時間表服用類固醇藥丸更容易。當女性需要時，這些環容易插入和取出並可按照你的需要進行使用。陰道內環對性傳播疾病沒有保護或治療，但美國專利20100285097公開了一種具有避孕和殺微生物活性的裝置。
[0034]US20100285097。發明涉及控制屈螺酮和雌激素釋放的陰道內系統。任選地，它還可以包含一個或多個治療活性物質或提供和/或增強對抗細菌貨真菌產物的保護以改善健康特性，同時增強對抗STDs物質的保護。所述遞送系統包括有核心和覆膜的一個或多個隔室。所述核心和所述膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成，其中至少一個隔室含有屈螺酮並且至少一個，其可以是同一個也可以是不同的，含有雌激素或屈螺酮和雌激素的混合物。外側膜或至少一個核心含有活性治療物質或以改善健康。
[0035]迄今為止記載的釋放抑制排卵的性類固醇的陰道內環，包括已經到達市場兩種:Nuvaring(NV Organon, Oss,荷蘭)和 Progering(Laborator1s Silesia,聖地牙哥，智利)。Nuvaring釋放依託孕烯和炔雌醇,而Progering僅僅釋放黃體酮，因為它是專門為哺乳女性設計的(參見 en Brache and Faundes, Contracept1n82:418-427 ；2010 年)。
[0036]陰道內環中性激素的作用機制
[0037]所述機制包括由雌激素和孕激素抑制垂體促性腺激素，並且孕激素作用宮頸粘液的粘度的增高干擾精子向上部生殖道段的遷移(JGHardman和LE Limbird編著，Goodman&Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics,第 9 版，1996 年；McGraw-Hill, New York Fraser 等編著，Estrogens and Progestogens in ClinicalPractice, 1998 年，Churchill Livingstone,倫敦)。
[0038]由於性激素在生殖周期的調節中的基礎性作用，基於激素釋放的避孕方法必將影響月經的規律性和月經周期。給予雌激素與降低孕激素使用的乳腺癌的風險相關(L.Speroff 等,Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility,第4版，1989年；ffilliams&ffilkins,巴爾的摩，馬裡蘭)。
[0039]此外，性類固醇幹擾下丘腦-垂體-性腺的醫學檢查，因此在檢查前一個月必須取出陰道內環，使得在此期間女性沒有任何保護。
[0040]與目前市場上提供的陰道內環相比，這些因素突出了提供釋放化學品至陰道的無類固醇避孕的許多優勢。
[0041 ] 口服美洛昔康阻止排卵的作用
[0042]排卵前一周口服美洛昔康(15mg.)強化單劑量左炔諾孕酮的給藥(1.5mg.)的阻止排卵的作用。單劑量左炔諾孕酮和左炔諾孕酮+美洛昔康排卵期的處理分別抑制排卵周期的卵泡破裂50%和70% (Masai等，2007年)。
[0043]左炔諾孕酮為黃體酮的合成類似物，其激活並結合黃體酮受體(1.S.Fraser等， 編著，Estrogens and Progestins in Clinical Practice, 1998 年；ChurchillLivingstone,倫敦)。
[0044]美洛昔康是Oxican家族成員，一類具有抗炎、鎮痛和解熱性質的烯醇酸，其在美國被FDA批准用於治療關節炎和其它炎性病症而出售(G.Hardman和LE Limbird編著，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 9 版，1996 年)。
[0045]美洛昔康抑制C0X-2酶，所述酶催化被稱為前列腺素的炎症介質的合成中限制步驟。前列腺素在排卵過程中在卵排出之前作用於(responsible for)卵泡壁的破裂(參考文獻見於 Masai 等，Human Reproduct1n22 (2):第 434-439 頁，2007 年；Jesam 等，HumanReproduct1n25 (2):第 368-373 頁，2010 年)。
[0046]JESAM等(2010年)研究了在卵泡期的最後階段五天美洛昔康的每日口服劑量的給藥的效果，荷爾蒙的變化和月經周期長度的模式。15mg.和30mg.劑量的美洛昔康分別抑制案例的50%和91%的排卵。這是在臨床試驗中關於美洛昔康的抑制排卵的首次報導。
[0047]為了抑制排卵而陰道內給予美洛昔康的原理。
[0048]前面已經顯示了口服給予美洛昔康的阻止排卵的作用，以及例如性類固醇的活性化合物從陰道腔到女性血液避孕目的的吸收。
[0049]這一發現促使我們研究美洛昔康從裝有藥物的陰道內裝置進入外周循環的通路。
[0050]在裝有美洛昔康的裝置插入陰道內幾小時後在外周流中檢測到美洛昔康。
[0051]該證據使得提出從陰道內使用美洛昔康給藥抑制女性排卵成為可能。由於它們的藥理學性質和生化相似性，這種使用也可以擴展到Oxican家族的其它成員，例如吡羅昔康。
[0052]通過裝置在長時間釋放藥物美洛昔康或吡羅昔康的陰道內給藥也可以治療不同的炎症性問題
[0053]區別
[0054]本發明與迄今為止所描述的陰道內環不同在於活性物質不是性類固醇，而是美洛昔康和批羅昔康或屬於oxicam家族的非類固醇抗炎藥物。
[0055]本發明不幹擾排卵周期的激素譜、脂類或碳水化合物的代謝、或凝結作用。
[0056]特異性地抑制排卵。
實施例
[0057]A)裝置的製造
[0058]乙烯塑料的陰道內環:所述環由乙烯醋酸乙烯酯(英文縮寫EVA)、低密度聚乙烯(英文縮寫LDPE)、乙烯和1-十八碳烯或這些聚合物的組合製造，外徑最大為6cm，管為4-10mm。該環被插入到陰道內。
[0059]聚合物或共聚物裝載最多5%的美洛昔康。二者以固體形式混合併在大約120°C的溫度成模。
[0060]實施例1.以低密度聚乙烯(LDPE)製造的環
[0061]於120°C在10mL 二甲苯中攪拌製得2g LDPE溶液。將該溶液倒入300mL丙酮中，然後攪拌2分鐘，在真空下過濾。將得到的固體聚合物片在37°C下乾燥。所述片段由手工噴灑直到溶劑被完全蒸發。聚合物與美洛昔康混合併在120°C下I小時成模。
[0062]實施例2.低密度聚乙烯(LDPE)製成的裝有美洛昔康的環的製造
[0063]於140°C乾燥美洛昔康30分鐘。LDPE與美洛昔康室溫混合併在120°C大約15分鐘成模。該混合物手工壓縮並在120°C 40分鐘成模。美洛昔康的比例設置在LDPE中物質的 1% -5%。
[0064]實施例3 =EVA (乙烯醋酸乙烯酯)製得的裝有美洛昔康的環的製造
[0065]於130°C在二甲苯中攪拌溶解EVA。室溫冷卻5分鐘後倒入過量丙酮(1:50)的溶液。過濾後，EVA在37°C下乾燥。美洛昔康和EVA會完全混合(I % _5%的美洛昔康)並在120 0C 50分鐘成模。
[0066]實施例4.乙烯共聚物和1-十八碳烯裝有美洛昔康和吡羅昔康的環的製造
[0067]製得的乙烯共聚物和1-十八碳烯在無氧氣的環境(有氮氣的腔)中I大氣壓的乙烯氣和5mL的1-十八碳烯500rpm(60° )震蕩。
[0068]然後，於130°C在二甲苯中溶解乙烯和1-十八碳烯(1.54xl0-2moll_十八碳烯)。室溫冷卻20分鐘後，溶液倒入過量丙酮，並過濾沉澱並真空乾燥30分鐘。對於1%美洛昔康乙烯和1-十八碳烯共聚物環，美洛昔康在140°C下乾燥30分鐘並與共聚物徹底混合。混合物在施加進一步壓力之前在120°C 15分鐘成模並另外40分鐘成模。美洛昔康的比例可以增加聚1-十八碳烯的大約5%。
[0069]為了製造1%吡羅昔康的環，藥物首先在130°C乾燥45分鐘。室溫冷卻10分鐘後，吡羅昔康與共聚物通過機械攪拌混合50分鐘。得到的混合物在壓縮前在130°C 5分鐘成模並再次30分鐘成模。吡羅昔康的濃度可以增至大約5%。
[0070]實施例5.裝有美洛昔康的LDPE =EVA(50:50)共聚物的製造於130°C在二甲苯(1:50重量:體積)中製備LDPE和EVA (50:50)的溶液。室溫冷卻2-3分鐘後，將丙酮溶液(1:50)倒入以引起共聚物的沉澱。溶液真空過濾並且沉澱在37°C下乾燥2小時。
[0071]B)美洛昔康和吡羅昔康從聚合物裝置的釋放
[0072]實施例6.美洛昔康從裝有1%或3%的美洛昔康的LDPE環的釋放。結果證實從第二天起美洛昔康以恆定的速率從聚合物基質稀釋至含水溫育介質(磷酸鹽緩衝液，PH7.4，37 0C )。
[0073]美洛昔康的釋放(yg/24h):
[0074]

【權利要求】
1.非類固醇抗炎藥物即NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，作用於抑制女性排卵，其中所述藥物通過陰道內局部遞送給藥。
2.根據權利要求1的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述NSAID採用陰道內環給藥。
3.根據權利要求1和2的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述環由乙烯基聚合物製成。
4.根據權利要求3的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述環裝載有至多 5%的 NSAID。
5.根據權利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述陰道內裝置由低密度聚乙烯(LDPE)製成。
6.根據權利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述陰道內裝置由乙烯共聚物和1-十八碳烯製成。
7.根據權利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述陰道內裝置由乙烯-醋酸乙烯酯聚合物(EVA)製成。
8.根據權利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述陰道內裝置由比例為0.1-0.9:0.9-0.1、優選比例為0.5:0.5的EVA與LDPE製成。
9.根據權利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特徵在於，所述陰道內裝置釋放NSAID至少一個月。
【文檔編號】A61K9/00GK104168902SQ201180074341
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2011年8月26日 優先權日:2011年8月26日
【發明者】H·卡爾德納斯桑坎, H·克羅撒多埃佛尼, F·拉巴利亞蒂卡內薩, P·薩巴達拉米雷斯, P·加拜斯佩雷斯, D·阿特比爾德魯林斯基, L·韋拉斯蓋斯魯普裡多 申請人:智利聖地牙哥大學