一種培南類抗生素中間體的製備方法

2023-08-04 19:13:41

專利名稱：一種培南類抗生素中間體的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學合成領域，具體而言，涉及一種培南類抗生素中間體(3R, 4R) -4-乙醯氧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基矽氧代-乙基]_1_甲氧苯基_2_氮雜環丁酮的製備方法。
背景技術：
培南類抗生素是迄今已知抗菌藥物中抗菌譜最廣、抗菌作用最強的一類抗生素。這類抗生素能選擇性地與細菌膜上的青黴素結合蛋白(PBP)結合，使之不能交聯，而造成細胞壁的缺損，致使細菌細胞破裂而死亡。培南類抗生素對人體細胞的毒性很低，在其有效抗菌濃度內對人體細胞無影響。具有超廣譜、半衰期長、高效能的抗菌活性和藥代動力學特性。在培南類抗生素的製備中，關鍵母核4-AA佔有非常重要的地位，其研發難度較大，工藝較複雜，其中(3R，4R) -4-乙醯氧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基矽氧代-乙基]_1_甲氧苯基-2-氮雜環丁酮(結構式如式I所示)是用來製備4-AA的一個重要中間體。有關這一中間體的合成報導，大多採用由(3R，4R) -4-羧基-3- [ (R)-1-叔丁基二甲基矽氧代_乙基]-1-甲氧苯基-2-氮雜環丁酮(結構式如式II所示)經氧化脫羧，進而乙醯氧化製得。
權利要求
1.一種培南類抗生素中間體式I化合物的製備方法，其包括以下步驟:
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述氧化劑選自高錳酸鉀、溴酸鈉或過硫酸銨時，其摩爾用量是式II化合物的1.05 3倍；所述氧化劑為雙氧水時，其摩爾用量是式II化合物的6.0 9.0倍；所述催化劑的質量是式II化合物質量的0.05 0.25倍；所述助催化劑的摩爾用量是式II化合物的0.5 3.5倍。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述氧化劑選自高錳酸鉀、溴酸鈉或過硫酸銨時，其摩爾用量是式II化合物的1.5 2.5倍；所述催化劑的質量是式II化合物的0.1 0.2倍；所述助催化劑的摩爾用量是式II化合物的1.2 2.8倍。
4.根據權利要求1或3所述的製備方法，其特徵在於，所述氧化劑選自高錳酸鉀或雙氧水；所述催化劑選自醋酸銅或二氧化錳；所述助催化劑為醋酸鈉。
5.根據權利要求1或4所述的製備方法，其特徵在於，所述反應的溫度為40 65°C，所述反應的時間為0.5 3小時。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述反應的溫度為45 55°C，所述反應的時間為I 2小時。
7.根據權利要求1或6所述的製備方法，其特徵在於，所述反應的溶劑為醋酸和選自四氯化碳、二氯甲烷、醋酸酐中的一種或多種的混合物。
8.根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於，所述反應的溶劑為醋酸和醋酸酐的混合物。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述醋酸和醋酸酐的體積比為1.5 10.0:1。
10.根據權利要求1或9所述的製備方法，其特徵在於，進一步包括淬滅反應，所使用的淬滅試劑選自亞硫酸鈉、多聚甲醛或硫脲。
全文摘要
本發明提供一種培南類抗生素中間體(3R,4R)-4-乙醯氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基矽氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮雜環丁酮的製備方法，其包括在催化劑和助催化劑存在下，由(3R,4R)-4-羧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基矽氧代-乙基]-1-甲氧苯基-2-氮雜環丁酮與氧化劑反應製得；所述氧化劑選自高錳酸鉀、溴酸鈉、雙氧水或過硫酸銨；所述催化劑選自醋酸銅、醋酸錳、硝酸鈰銨或二氧化錳；所述助催化劑選自醋酸鈉或醋酸鉀。本發明的製備方法採用常規試劑，不使用有毒金屬或貴金屬參與反應，活性高、選擇性好，產物的收率和純度高；反應時間短、反應條件溫和，適合工業化生產。
文檔編號C07F7/18GK103242361SQ201310195149
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月23日 優先權日2013年5月23日
發明者潘慶華, 錢廣, 唐鶴, 金則兵, 李洪明, 李維金 申請人:浙江海翔川南藥業有限公司, 浙江海翔藥業股份有限公司