阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉的製備方法

2023-07-22 13:37:56 1

專利名稱：阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域，具體地，涉及阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉的製備方法，以及通過該方法製得的阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉產品。
背景技術：
阿洛西林鈉是一種半合成青黴素，其化學名為(2S，5R，6R)-3，3- 二甲基-6-[(R) -2-(2-氧代-1-咪唑烷甲醯氨基-2-苯乙醯氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。化學式由下述式I所示
權利要求
1.一種製備阿洛西林酸的方法，包括步驟(a)在反應容器中投入丙酮、水、氨苄西林三水酸，攪拌均勻；(b)冷卻反應容器中的料液，溫度降至15°C以下時滴加三乙胺，攪拌使溶液完全澄清；(c)控制料液溫度6、°C，緩慢勻速加入1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮，投料結束後攪拌1 小時，補入6 9°C水；(d)保持溫度6、°C之間，攪拌反應2 3小時；(e)濃縮反應液；(d)向濃縮的反應液中加入鹽酸，進行阿洛西林酸的結晶； (e)將晶體過濾，用10°C以下的水淋洗晶體，再次進行過濾；(f)將晶體取出，用丙酮將晶體打成漿狀再進行過濾，再用丙酮淋洗晶體，過濾；(g)乾燥所述晶體，獲得阿洛西林酸成品。
2.根據權利要求1的製備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(a)中丙酮、水和氨苄西林三水酸的重量比為50 55 240 :30ο
3.根據權利要求1的製備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(a)在約25°C下進行。
4.根據權利要求1的製備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(c)中加入的1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮與步驟(a)中加入的氨苄西林三水酸的重量比為10. 92 :30。
5.根據權利要求1的製備阿洛西林酸的方法，其中，步驟(g)所述的乾燥為真空乾燥。
6.一種製備阿洛西林鈉的方法，除了包括權利要求1所述的步驟(a)到(g)之外，其還包括步驟(h)將製得的阿洛西林酸加入到注射用水中，液料冷卻至(T5°C； (i )滴加 2M NaOH 調 pH 至 7. (Γ7. 5 ；(j)加入針用活性炭，攪拌20分鐘後壓濾，經板框過濾器脫炭； (k)脫炭後的濾液經0.45 μ m和0.22 μ m過濾器，除菌過濾； (1)凍幹濾液，製得阿洛西林鈉粉劑。
7.根據權利要求6的製備阿洛西林鈉的方法，其中，步驟(h)中阿洛西林酸與注射用水的重量比是1 3. 0 3.5。
8.根據權利要求6的製備阿洛西林鈉的方法，其中，步驟(j)中針用活性炭的加入量是阿洛西林酸重量的2. (Γ4. 0%。
9.根據權利要求6的製備阿洛西林鈉的方法，其中，步驟(1)中濾液的凍幹包括以下步驟(i)將除菌過濾後的濾液裝至凍幹盤中，每盤裝液厚度約10mm ；(ii)板層溫度降至-30°C以下時將凍幹盤放入凍幹箱中；(iii)繼續降溫，產品溫度達到-40°C後開啟真空系統，箱內真空度達到約50Pa以下時開始升華乾燥；(iv)在保持50Pa以下真空度的條件下緩慢升溫；(ν)擱板溫度升至最高設定溫度50°C以下，製品溫度高於40°C時，保溫4飛小時，整個凍幹時間為25 28小時。
10.根據權利要求6的製備阿洛西林鈉的方法，所述阿洛西林鈉是注射用阿洛西林鈉。
全文摘要
本發明提供了一種阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉的製備方法，以及通過該方法製得的阿洛西林鈉及注射用阿洛西林鈉產品。該方法在一種新的溶液系統中在優化的溫度條件下使氨苄西林三水酸與1-氯甲醯基-2-咪唑烷酮發生反應，從而以更高的反應效率和產率生產高品質的阿洛西林酸，並且能夠使製得的阿洛西林酸直接成鹽、除菌凍幹獲得注射用阿洛西林鈉產品。
文檔編號C07D499/16GK102161665SQ201110114418
公開日2011年8月24日 申請日期2011年5月5日 優先權日2011年5月5日
發明者陸夕明, 陸文娟, 陳學文, 顧豐 申請人:蘇州二葉製藥有限公司