一種美羅培南原料藥、其製備方法及包含其的藥物組合物的製作方法
2023-07-21 20:47:11
一種美羅培南原料藥、其製備方法及包含其的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種美羅培南原料藥，其特徵在於，以重量百分比計，所述原料藥中美羅培南的含量為98.5%～101.0%，以無水物計算；所述原料藥的有關物質中雜質A、雜質B均不大於0.25%；任何未知單個雜質不大於0.05%；除A和B外其它雜質總和不大於0.2%；丙酮殘留不大於400ppm，優選不大於100ppm。本發明還公開了一種注射用的美羅培南藥物組合物，該藥物組合物以本發明提供的美羅培南原料藥為活性成分，具有很好的穩定性。本發明提供的美羅培南原料藥純度高、雜質狀況清晰、溶媒殘留低、溶解性好、長期儲存穩定性好，能夠保證藥品有效、安全。本發明工藝簡單、成本極低、工藝緊湊、控制簡單，適用於工業大規模無菌的美羅培南原料藥及藥物製劑生產。
【專利說明】一種美羅培南原料藥、其製備方法及包含其的藥物組合物【技術領域】[0001]本發明屬於製藥領域，具體而言，本發明涉及一種美羅培南原料藥、其製備方法、 以及包含該美羅培南原料藥的藥物組合物【背景技術】[0002]美羅培南(Meropenem)，化學名為(_)_ (4R, 5S, 6S) _3_[ (3S, 5S) _5_ ( 二甲基胺醯基)-3_吡咯烷]硫-6_[(1R)-1-羥乙基]-4_甲基-7-氧-1-氮雜雙環 [3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一種碳青黴烯類抗生素，具有廣譜抗菌性並且可供注射，用於治療多種不同的感染，包括腦膜炎及肺炎，其在常態下是以三水合物的形式存在的，CAS登記號為【119478~56~7】，具體結構式如式(I)所示。[0003]
【權利要求】
1.一種美羅培南原料藥，其特徵在於，以重量百分比計，所述原料藥中美羅培南的含量為98.5%~101.0%，以無水物計算；所述原料藥的有關物質中雜質A、雜質B均不大於 0.25% ;任何未知單個雜質不大於0.05% ;除A和B外其它雜質總和不大於0.2% ;丙酮殘留不大於400ppm,優選不大於IOOppm ；其中所述雜質A為:
2.一種美羅培南原料藥的製備方法，所述製備方法包括:將美羅培南粗品經精製、過濾得到母液3及美羅培南原料藥，母液3經過納濾膜濃縮後，將所得濃縮液加入到後續粗品製備中氫化、過濾後已析出粗品的母液(母液2)或未析出粗品的母液(母液I)中，結晶得到美羅培南粗品。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，在5XIO5Pa~20X 105Pa、優選 15 X IO5 Pa~20 X IO5 Pa的壓力和5~35°C、優選10~25°C的溫度下進行母液3的納濾濃縮。
4.根據權利要求2或3所述的製備方法，其特徵在於，所述母液3與所得濃縮液的重量比為5:1~15:1，優選7:1~10:1 ;所得濃縮液中美羅培南的含量為5~20%，優選7~ 15%。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述結晶得到美羅培南粗品的體系中有機溶劑的總體積與水的體積比為3:1~6:1 ;有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃、異丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一種或多種。
6.根據權利要求2所述的方法，所述製備方法包括以下步驟:1)使美羅培南粗品溶解在溫度為50°C~80°C的水中，再將所得溶液的溫度降至 10°C~30°C得溶液I ;2)將經步驟I)得到的溶液I經活性炭脫色後過濾，以得到濾液II;以及3)將經步驟2)得到的濾液II的溫度降至0°C~20°C以結晶，過濾後得到母液3和濾餅，所述濾餅經洗晶、乾燥後得到美羅培南原料藥；以及4)將經步驟3)得到的母液3通過納濾濃縮後，加入到下一批粗品製備中氫化、過濾後已析出粗品的母液(母液2)或未析出粗品的母液(母液I)中，結晶得到美羅培南粗品。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，步驟I)中以重量百分比計，美羅培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少於92%，按無水物計算；雜質A、雜質B均不大於0.8% ;任何未知單個雜質不大於0.3% ;除A和B外其它雜質總和不大於3.0%;其中所述雜質A為:
8.根據權利要求6或7所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)包括，將溶液I在15°C~ 25°C下經採用美羅培南粗品重量I~20%的活性炭脫色I~30分鐘、優選I~10分鐘後過濾，以得到濾液II ;或者，步驟2)中，溶液通過活性炭過濾器在線過濾脫色。
9.根據權利要求6至8中任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟3)包括，將濾液 II的溫度降至0°C~5°C以結晶，並養晶2~20小時，優選5~10小時；過濾後得到母液3 和濾餅，所述濾餅用丙酮淋洗以洗晶，在20°C~40°C、優選25°C~30°C下真空乾燥3~10 小時、優選5~6小時，從而得到美羅培南原料藥；優選地，所述養晶為攪拌養晶，其中攪拌速度為100~200轉/分鐘，優選110~130 轉/分鐘。
10.根據權利要求6至9中任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟3)還包括，在結晶前向步驟2)得到的濾液II中添加晶種；其中添加晶種的溫度為0°C~20°C，優選0°C~5°C ;添加的晶種與美羅培南粗品的質量比為1%:1~10%: 1，優選1%:1~2%:1。
11.根據權利要求6至10中任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟3)中在結晶前，取濾液II的1%~10%(重量比)，向其中加入有機溶劑結晶形成晶種，將所得晶種加入到剩餘的濾液II中以進行結晶；其中所述有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃、異丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一種或多種，優選丙酮和/或四氫呋喃；所述部分濾液II與有機溶劑的重量(kg):體積(L)比為 1:2~1:6，晶種製備溫度為5°C~20°C，優選10°C~15°C。
12.根據權利要求6至11中任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟4)中，在5X IO5Pa ~20 X 105Pa、優選 15 X IO5 Pa ~20 X IO5 Pa 的壓力和 5 ~35°C、優選 10 ~25°C 的溫度下進行母液3的納濾濃縮，使得所述母液3與所得濃縮液的重量比為5:1~15: 1、優選7:1~10:1 ;所得濃縮液中美羅培南含量為5~20重量％，優選7~15重量％。
13.根據權利要求6至12中任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟4)中所述結晶得到美羅培南粗品的體系中的有機溶劑的總體積與水的體積比為3:1~6:1 ;有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃、異丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一種或多種；優選地，結晶溫度為5。。~15。。；進一步優選地，通過下述方法製備美羅培南粗品過程中的母液I和母液2:將保護美羅培南(或者保護美羅培南濃縮液)、THF、水、3，5，-二甲基吡啶、10%鈀碳一併加入到高壓反應釜中，除去空氣，通入氫氣，室溫反應畢，過濾洗滌回收鈀碳，得到母液I ;此母液中加入所述有機溶劑，控制溫度10-15°C攪拌，過濾，洗滌，產品乾燥，得美羅培南(化合物I)粗品及母液2。
14.根據權利要求2至13中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述方法製備得到的原料藥中美羅培南的含量為98.5%~101.0%，以無 水物計算；所述原料藥的有關物質中雜質A、雜質B均不大於0.25% ;任何未知單個雜質不大於0.05% ;除A和B外其它雜質總和不大於0.2% ;丙酮殘留不大於400ppm,優選不大於lOOppm。
15.一種美羅培南藥物組合物，其含有根據權利要求1所述的美羅培南原料藥和藥學上可接受的輔料；優選地，所述藥學上可接受的輔料為無菌碳酸鈉，其中美羅培南原料藥與無菌碳酸鈉的重量比為1000:195~1000:222 ；進一步優選地，所述藥物組合物為注射劑。
【文檔編號】C07D477/20GK103570718SQ201210269067
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月31日 優先權日:2012年7月31日
【發明者】任鵬, 管曙光, 譚漢梯, 唐南湘, 唐秋停, 向斌波 申請人:深圳市海濱製藥有限公司, 新鄉海濱藥業有限公司